Спосіб одержання нітрату бутоконазолу

1. Спосіб одержання нітрату 1-[4-(4хлорфеніл)-2-(2,6-дихлорфенілтіо)-нбутил]імідазолу формули (І), при якому здійснюють такі стадії: a) взаємодію 1-хлор-4-хлорфеніл-2-бутанолу з імідазолом з утворенням 1-[4-(4-хлорфеніл)-2гідрокси-н-бутил]імідазолу формули (IV) 3 Одним з об'єктів цього винаходу є нітрат бутоконазолу з частками заданого розміру та спосіб його одержання. Іншим об'єктом цього винаходу є фармацевтична композиція, яка містить нітрат бутоконазолу високого ступеня чистоти з частками заданого розміру у суміші з добавками, відомими з рівня техніки. Нітрат бутоконазолу (хімічна назва: нітрат 1-[4(4-хлорфеніл)-2-(2,6-дихлорофенілтіо)-нбутил]імідазолу) являє собою сполуку формули (І) він відноситься до арилетилімідазолових сполук, має фунгіцидну активність і може бути використаний для лікування піхвових інфекцій, викликаних головним чином грибком Candida albicans. Азоли мають протигрибковий вплив шляхом модифікації синтезу ергостеролу у грибкових клітинах; зокрема, імідазоли інгібують фермент 14aдиметилази і таким чином призводять до підвищення рівня 14a-метилстеролів, які, в свою чергу, викликають зміну проникності клітинної мембрани, що призводить до деструкції грибкових клітин [Tetrahedron: Asymmetry Vol 4, No. 7, pp. 15211526, 1993]. Першим способом одержання нітрату бутоконазолу є багатостадійний синтез, описаний у патенті США 4078071. Для одержання ключового інтермедіата (проміжної речовини) формули (IV) (1[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-н-бутил]-імідазол) використовують дві схеми: 87674 4 фоксиду, і епоксид, що утворюється у цій реакції, виділяють після складної обробки. Одержаний таким чином епоксид перетворюють на похідну імідазолу у перебігу досить тривалої реакції у присутності диметилформаміду, після чого інтермедіат формули (IV) (1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-нбутил]імідазол) виділяють і очищують на додатковій стадії способу. Зі сполук, що мають кінцевий подвійний зв'язок (VII), на стадії епоксидування надкислотою (речовина підвищеної вибухонебезпечності) одержують епоксид, який потім перетворюють на (1-[4-(4хлорфеніл)-2-гідрокси-н-бутил]-імідазол) (IV) способом, описаним вище. Згідно з іншою схемою як вихідний матеріал використовують ядовиту ароматичну a-галоїдкетосполуку, яка вступає у реакцію з імідазолом з утворенням відповідного кетоімідазолу, який, у свою чергу, відновлюють металогідридним комплексом (потенційно небезпечним реагентом) з утворенням ключового інтермедіата (IV). Реакційну суміш обробляють відомим способом. Послідовність синтезу, описана у [J. Med. Chem., 1978, Vol. 21, No. 8, pp. 840-843], виглядає таким чином: 1-хлор-4-хлорфеніл-2-бутанол (II) обробляють імідазолом (III) Згідно з першою з них спочатку одержують епоксидну сполуку з ароматичного альдегіду або з олефінової сполуки, яка має подвійний зв'язок на кінці; потім епоксидна сполука взаємодіє з імідазолом з одержанням ключового інтермедіата. Ароматичний альдегід (VIII) обробляють дорогими та небезпечними реагентами (йодидом триметилсульфоксонію та гідридом натрію) у присутності осушеного диметисуль у присутності гідриду натрію у диметилформаміді, який використовують як розчинник. Ця реакція заміщення відбувається впродовж тривалого часу і призводить до утворення (1-[4-(4хлорфеніл)-2-гідрокси-н-бутил]імідазолу) (IV) з низьким виходом (51,7%). На наступній стадії синтезу нітрату бутоконазолу (1-[4-(4-хлорфеніл)-2гідрокси-н-бутил]імідазол) (IV) обробляють хлористим тіонілом (який одночасно є реагентом і розчинником) при температурі 65-70°С з утворенням 1-[4-(4-хлорфеніл)-2-хлор-н-бутил]імідазолу формули (V). 5 Потім реакційну суміш випарюють до сухого залишку. Для видалення надлишку хлористого тіонілу, сильної корозійно-активної речовини, потрібне спеціальне обладнання; це також відноситься до обробки відходів, тобто цей спосіб відрізняється високим ступенем екологічного ризику. Залишок розчиняють у дихлорметані, розчин підлужують шляхом додавання водного розчину карбонату калію. Фази розділяють, органічний шар промивають водою, висушують над сульфатом магнію і випарюють, щоб одержати 1-[4-(4хлорфеніл)-2-хлор-н-бутил]-імідазол (V) у вигляді смоли. Згадана смола, розчинена в ацетоні, взаємодіє з 2,6-дихлортіофенолом у присутності карбонату калію впродовж тривалого часу. По завершенні реакції неорганічні солі видаляють при фільтруванні, розчинник випарюють, і залишок розподіляють між водою та ефіром. Нітрат бутоконазолу осаджують азотною кислотою з ефірного шару. Кінцевий продукт кристалізується у вигляді пластинок білого кольору із суміші ацетону та етилацетату (вихід: 84%). Метою винаходу є розробка способу, в якому є можливим одержання активної речовини високого ступеня чистоти і з високим виходом, і, крім того, в якому не потрібне використання розчинників, які є вогненебезпечними або вибухонебезпечними (ефір), канцерогенними (диметилформамід) або корозійними (хлористий тіоніл) рідинами, та реагентів (наприклад, гідрид натрію), які є вогненебезпечними або вибухонебезпечними речовинами. Несподівано було виявлено, що у перебігу взаємодії вихідного матеріалу I-хлор-4-хлорфеніл2-бутанолу (II) з імідазолом (III) у суміші толуолу та водного розчину гідроксиду натрію у присутності каталізатору міжфазового перенесення, ключовий інтермедіат (1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-нбутил]імідазол) (IV) утворюється з високим виходом (95%) впродовж меншого часу. Далі була вивчена можливість застосування альтернативних розчинників для заміни хлористого тіонілу, який виконує функцію розчинника на стадії перетворення (1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідроксин-бутил]імідазолу) (IV) на (1-[4-(4-хлорфеніл)-2хлор-н-бутил]імідазол) (V). При використанні інертних розчинників, таких як дихлорметан, толуол, хлорбензол і диметилформамід, у результаті реакції хлорування одержували в'язку реакційну суміш, обробити яку не було можливо. Однак, несподівано було виявлено, що при розчиненні (1-[4(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-н-бутил]імідазолу) (IV) у 1,2-дихлоретані у процесі взаємодії з приблизно еквімолярною кількістю хлористого тіонілу у присутності каталітичної кількості диметилформаміду при температурі 30-35°С утворюється кристалічна суспензія, яка легко перемішується впродовж усього часу реакції, в результаті чого процес хлорування добігає кінця з кількісним виходом 1-[4-(4хлорфеніл)-2-хлор-н-бутил]імідазолу (V). Оскільки 87674 6 сполука є досить чистою, її не ізолюють, але відокремлюють шляхом екстракції і піддають взаємодії безпосередньо з 2,6-дихлортіофенолом у метилізобутилкетоні з утворенням 1-[4-(4-хлорфеніл)-2(2,6-дихолорфенілтіо)-н-бутил]імідазолу (VI) (бутоконазолу). Бутоконазол виділяють з розчину метилізобутилкетону у формі нітратної солі високого ступеня чистоти (індивідуальні домішки, максимум 0,10%) за рахунок додавання концентрованої азотної кислоти. Активна речовина - нітрат бутоконазолу звичайно входить до складу мазі і у такому вигляді надходить у продаж. Для одержання сполуки відповідної якості принаймні 95% часток активної речовини повинні мати діаметр менше 75мкм і принаймні 99% з них повинні бути менше 250мкм. Метою винаходу є розробка способу, який забезпечує одержання продукту з вищезгаданими частками заданого розміру. Несподівано було встановлено, що частки у бажаному діапазоні розмірів можуть бути одержані без способу подрібнення (стадії, що потребує використання спеціального обладнання), таким способом, при якому нітрат бутоконазолу розчиняють у суміші метанолу та метилізобутилкетону, потім цей гарячий розчин додають при перемішуванні до метилізобутилкетону, попередньо охолодженому до температури 5°С або нижче. При таких умовах одержують кінцевий продукт з частками бажаного розміру. Таким чином, одним з об'єктів цього винаходу є нітрат бутоконазолу високого ступеня чистоти формули (І) (хімічна назва: нітрат 1-[4-(4хлорфеніл)-2-(2,6-дихлорфенілтіо)-нбутил]імідазолу) із вмістом хімічних домішок максимум 0,1мас.% . Іншим об'єктом цього винаходу є спосіб одержання згаданого вище продукту, при цьому згаданий спосіб має у своєму складі стадії: a) взаємодії І-хлор-4-хлорфеніл-2-бутанолу з імідазолом формули (III) з утворенням сполуки формули (IV); b) взаємодії сполуки формули (IV), одержаної на стадії а), з хлористим тіонілом з утворенням сполуки формули (V); і c) взаємодії сполуки формули (V), одержаної на стадії b), з 2,6-дихлортіофенолом, який відрізняється тим, що: стадію а) проводять у суміші розчинника, який не змішується з водою, і водного розчину гідроксиду або карбонату лужного металу у присутності каталізатора міжфазового перенесення; стадію b) здійснюють у розчині 1,2дихлоретану у присутності диметилформаміду, в якій також використовують 1-1,2моль хлористого 7 87674 8 тіонілу у розрахунку на кількість сполуки формули Одержання нітрату 1-[4-(4-хлорФеніл-2-(2,6(IV); і дихлорфенілтіо-н-бутил]імідазолу (І) стадію с) проводять без виділення продукту Суспендують у 125мл 1,2-дихлоретану 25г (VI); і (0,1моль) 1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-2-ндо бутоконазолу (VI), що перебуває у розчині, бутил]імідазолу (IV), до цієї суспензії додають диодержаному на стадії с), додають азотну кислоту, і метилформамід (1мл) і хлористий тіоніл (13,6г; продукт виділяють у вигляді нітратної солі. 0,11моль) при температурі 30-32°С, і реакційну У кращому варіанті здійснення винаходу як суміш витримують при температурі 35-38°С впророзчинник, що не змішується з водою, використодовж 1,5 годин при перемішуванні. По завершенні вують ароматичний вуглеводень, як гідроксид або реакції хлорування гомогенний розчин охолоджукарбонат лужного металу використовують гідроють до температури 15-18°С, надлишок хлористоксид натрію або карбонат натрію, і на стадії с) виго тіонілу розкладають водою (10мл), потім знову користовують 1,1моль хлористого тіонілу. до розчину додають воду (80мл). Після перемішуВ іншому варіанті здійснення винаходу аромавання при температурі 20-22°С впродовж 0,5 годитичним вуглеводнем є толуол. ни фази відокремлюють, і органічний шар екстраДодатковим об'єктом винаходу є нітрат бутогують водою (30мл). До водного розчину додають коназолу високого ступеня чистоти, який містить метилізобутилкетон (250мл), і значення рН суміші максимум 0,1мас.% хімічних домішок, в якому прирегулюють у діапазоні 8,5-9, додаючи 15г наймні 95% часток речовини мають діаметр мен(0,14моль) карбонату натрію, розчиненого у воді ше 75мкм і принаймні 99% часток мають діаметр (70мл). Суміш перемішують при температурі 22менше 250мкм. 25°C впродовж 0,5 години, фази відокремлюють, з Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одерорганічного шару відганяють фракцію (50мл) для жання згаданого вище продукту, виходячи з нітравидалення води, і до розчину, що залишився, доту бутоконазолу високого ступеня чистоти, таким дають 26,8г (0,15моль) 2,6-дихлортіофенолу і 40г чином, що вихідний матеріал розчиняють у суміші (0,29моль) сухого карбонату калію. Суспензію пеметанолу і метилізобутилкетону у співвідношенні ремішують при температурі 105-108°С в атмосфе1-1,25:1 (за об'ємом), охолодженій до температури рі азоту впродовж 3-4 годин. По завершенні реакції від 5°С до -15°С, потім виділяють одержаний пронеорганічні солі видаляють фільтрацією при темдукт. У кращому варіанті здійснення способу температурі 22-25°С, фільтрат промивають і освітлюпература охолодження складає від -5°С до -10°С, ють, додаючи активоване вугілля, і підкислюють а об'ємне співвідношення метапрозорий розчин до рН 3-3,5 шляхом додавання нол/метилізобутилкетон дорівнює 1,25:1. приблизно 8-9мл 65%-ної азотної кислоти. Розчин До обсягу винаходу також входить фармацевперемішують при тій самій температурі впродовж тична композиція, яка містить згаданий вище про1 години, потім температуру знижують до 8-12°С. дукт, одержувана у перебігу згаданого вище споОдержані кристали фільтрують і промивають, щоб собу у вигляді суміші з добавками, відомими з одержати 48г вологого нітрату 1-[4-(4-хлорфеніл)рівня техніки. 2-(2,6-дихлорфенілтіо)-н-бутил]імідазолу, що відКрім того, винахід ілюструють подальші приповідає 42,6г (90%) сухого продукту. клади, які не обмежують приклади здійснення виПриклад 3. находу. Одержання нітрату 1-[4-(4-хлорфеніл)-2-(2,6Прикладі. дихлорфенілтіо)-н-бутилімідазолу з частками заОдержання (1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-нданого розміру бутил]імідазолу) (IV) Розчиняють 48г вологого нітрату 1-[4-(4До розчину, який містить 56,7г (0,26моль) Іхлорфеніл)-2-(2,6-дихлорфенілтіо)-нхлор-4-хлорфеніл-2-бутанолу [J. of Medicinal бутилімідазолу, одержаного як описано у прикладі Chemistry, 1978. Vol. 21. No. 8. p. 842] у 200мл то2, у суміші метанолу (120мл) і метилізобутилкетолуолу, додають 36,2г (0,9моль) гідроксиду натрію, ну (96мл) при температурі 65-70°С, і цей розчин розчиненого у 100мл води, 6,4г (0,028моль) хловводять тонким струменем у 96мл метилізобутилриду бензилтриетиламонію і 35,2г (0,51моль) імікетону, охолодженого до -5°С. Одержану кристалідазолу (III). Реакційну суміш нагрівають до темпечну суспензію витримують при температурі 0-10°С ратури 93-95°С впродовж однієї години, потім при перемішуванні впродовж 1 години, потім фільтемпературу знижують до 60°С, фази розділяють, і трують, промивають метилізобутилкетоном (2 рази до органічного шару додають воду (100мл). Потім по 15мл) при температурі 0-5°С і висушують при суміш перемішують спочатку при температурі 2250°С у вакуумі до постійної ваги. 25°С впродовж 1 години, потім при температурі 0Суха вага: 40,5г (95%) 5°С впродовж двох годин. Кристали відокремлюЗагальна кількість домішок: 0,05% (визначено ють фільтрацією, промивають водою (2 рази по методом високоефективної рідинної хроматографії 35мл) з температурою 0-5°С, одержуючи 74г воло(ВЕРХ)) гого (1-[4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-нРозміри часток: