Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1′-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі. UA 87696 U (54) СПОЛУКА 1-(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ-2'-ХЛОРЕТИЛ)-6-МЕТИЛУРАЦИЛ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 87696 U UA 87696 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до галузі хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1",1’-дифтор2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6-метилурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука 1-(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули 6-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі для створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука біс-аддукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 6-метилурацилу з метою отримання 1(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлена задача виконати хімічну будову молекули сполуки 1(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі для забезпечення отримання сполуки 1-(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1 40 CF3CHBrCl CClBr CF2 DMFA, C6H6 O -HF, t HN O N H O Cl N O Br C HN O CH3 H C F ... HO HN +O C N C F CH3 CH3 Cl 1-(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил 1 Br аддукт А UA 87696 U 5 В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 11.03 м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (аддукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2 O Cl HN O Br *C N H C F F CH3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1-(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки біс-аддукту 1,1’-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу Методика синтезу 1-(1",1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-6-метилурацил. Приготування розчину № 1. 0.40 г гідроксиду калію (0,0071 моль), 0.040 г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C біля 15 хв. до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.57 г (0.84 мл, 0.0079 моль) фторотану в 20 мл сухого бензену. Приготування розчину № 2. 1.0 г (0,0079 моль) 6-метилурацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 60-80 °C 5 год. (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл суміші діетиловий етер - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водоструминного насоса. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0.76 г (32 %). Т. пл. 280-283 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Broker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у вигляді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см , групи СН3 при 2820-3000 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25 м.д., а також наявність протону метил-радикала при 1.74 м.д., протону в положенні С(5)Н гетероциклічного ядра при 7.26 м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.620 м.д. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 11.03 м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції. 2 UA 87696 U 5 Сигнал протону групи СF2СНВrСІ, який теоретично повинен проявлятися у вигляді квартету 3 2 дублетів при 5.801-5.885 м.д. (J Н, F 5,4 Гц, J H, Cl (Вr)0,8 Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % Брутто-формула С 15 N 27,5; 10 Н 1,90; 9,3 Обчислено, у %, С C7H6O2BrClF2N2 27,7; ІЧ-спектр(КВr) см Спектр ПМР 1 , γ С-Наl, С=О, (ДМСО-D6 ТМС), Н N Alk ∂, м.д.(J, Гц) 1,74 (3Н, с, СН3), 550-690 (С- Hal), 7.26 (Н, с.,С(5)Н), 1,99; 9,23 1710, 1750 (С=О), 10.620 (Н, с, 2 2820-3000 (СН3) N(3)H) Джерела інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н. Исикава]. - М.: Мир, 1990. - С. 183-300. 2. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л.М. Ягупольский. - Киев: Наукова думка, 1988. -С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Сполука 1′-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: O Cl HN O Br *C N H C F F CH3 . Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3