Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3н-2-n-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид, що має інотропну активність

Реферат: Сполука 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид загальної формули: N . HCl NH CH2 C O що має інотропну активність. OCH3 , UA 87695 U (54) СПОЛУКА 4,5,6,7-ТЕТРАГІДРО-3Н-2-N-(ПАРА-МЕТОКСИФЕНАЦИЛАМІНО)-АЗЕПІНУ ГІДРОХЛОРИД, ЩО МАЄ ІНОТРОПНУ АКТИВНІСТЬ UA 87695 U UA 87695 U 5 10 15 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 4,5,6,7-тетрагідро-3Н2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул пapa-метоксифенациламіну та азепіну. Структурні аналоги, біологічно активні сполуки - похідні класу тетрагідроазепіну, що мають позитивну інотропну дію, не відомі (літературний опис відсутній). В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид-строфантин, який має позитивний інотропний ефект [1-4]. Найбільш ефективний препаратом з позитивною інотропною дією є строфантин. Він являє собою суміш серцевих глікозидів, виділених з насіння строфанту. Оскільки сировина для одержання даного лікарського препарату рослинного походження, збільшення потреби у серцево-судинних засобах ставить проблему пошуку синтетичних сполук зі схожими фармакологічними ефектами. В основу корисної моделі поставлено дослідження інотропної активності сполуки 4,5,6,7тетрагідро-3Н-2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду з потенційними фізіологічними властивостями. Поставлена задача вирішується синтезом 4,5,6,7-тетрадігро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду: N . HCl NH 20 25 30 35 40 45 50 CH2 C OCH3 O . Запропонована сполука являє собою безкольорову кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Має високу позитивну інотропну активність. Дану сполуку в літературі не описано. Оскільки в літературі не відомі рішення зі схожими ознаками, автори вважають, що запропоноване технічне рішення відповідає критерію «новизна та суттєві відмінності». Речовина з потенційними фізіологічними властивостями 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пapaметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду була отримана шляхом конденсації 2-метокси4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну з гідрохлоридом α-аміно-4-метоксиацетофеноном. Методика синтезу 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду. Суміш 6,05 грам (0,03 моль) гідрохлориду α-аміно-4-метоксиацитофеноном та 6,0 мл 2метокси-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну ретельно перемішують, та витримують 5 днів при температурі 20 °С. Після цього реакційну суміш розтирають з ефіром, відфільтровують. Очищують кристалізацією із суміші розчинників ацетон-метанод /1:1/. Вихід 5,60 г (63 %), т.пл=166-168 °С. Винайдено, %: N=9,15 Сl=11,9 C15H21×N2CLO2 Пораховано, %: N=9,44 Сl=12 Спектр ПМР /CF3 СООН, ТМС/:1,94 /м, 64/СН2/3 /, 2,98/т, 24, СН2/: 3,73/ т, 2Н, СН2 - N/, 4,02/С, 3Н, ОСН3/, 5,08/d, 2H, NCH2C=0/, 7,15 і 8,14 /d-d, 4Н, С6Н4-пара/; 8,33 (розшир. с, ТН, NH). Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. 1 UA 87695 U 5 10 15 20 Ознаки способу Фармакологічні дослідження по виявленню інотропної активності 4,5,6,7-тетрагідро-3,Н-2-N(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду (сполука) виконані на папілярному м'язі міокарда білих щурів, що скорочується у ізометричному режимі під дією електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс та напругою на 10 % вище порогового подавали повз електроди, що розташовані паралельно м'язу, від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії 3 використовували поживний розчин Кребса. Об'єм робочої камери складав 1 см . Температуру пер фузійного розчину вимірювали за допомогою термометра та підтримували термостатом ІТЖ - 0 - 03 біля 28-29 °С, рН розчину складав 7,4 (іономір ЭВ - 74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягували до довжини, при якій реєструвалась максимальна сила скорочень. Силу скорочень визначали за допомогою механотрона 6МХІС та реєстрували за допомогою поліграфа П4Ч - 02. При аналізі скорочувальної функції папілярних м'язів визначали: максимальну напругу, що розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення та час напіврозслаблення. -4 -5 Сполуку, що випробовувалась, розчиняли у розчині Кребса в концентраціях 1×10 М, 1×10 -6 -7 М, 1×10 М та 1×10 М. Кожну концентрацію сполуки, що випробовувалась перфузували протягом 10 хвилин повз термостатовану камеру, в якій знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати використовували дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект. Отримані дані наведені в таблицях. Як свідчать дані в таблиці 1, ймовірне підвищення інотропної активності заявленої сполуки, як і у строфантину, спостерігається в концентрації -7 1×10 М (36 %). Максимальний приріст сили скорочення під впливом сполуки, що -4 випробовувалась спостерігається в концентрації 1×10 M і дорівнює 77 %, що наближається до такого у дофаміну - 79 % і вище ніж у строфантину - 72 %. 25 Таблиця 1 Вплив сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну напругу, що розвивається ізольованими папілярними м'язами білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль 30 Ефект дофамін 108±6 *122±7 *166±8 *179±8 100±4 строфантин *128±6 *139±7 *153±5 *172±6 100±6 сполука *136±5 *135±2 *145±8 *177±12 100±3,8 Примітка: середні величини розраховані на підставі 7-10 дослідів у кожній серії, р ≤ 0,05 Сполука, що використовувалась як і еталонні препарати, підвищує максимальну швидкість скорочення та розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (таблиця 2, 3). Однак -4 збільшення швидкості розслаблення відзначається лише в концентрації 1×10 М при дії сполуки. Таблиця 2 Вплив сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 110±7 *122±7 *184±10 *196±9 100±4 строфантин *143±8 *156±9 *179±9 *213±11 100±8 2 сполука 104±2 *127±8 *125±3 *150±16 100±1,2 UA 87695 U Таблиця 3 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на максимальну швидкість розслаблення ізольованого папілярного м'язу білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль 5 Ефект дофамін 120±7 *129±7 *245±8 *245±9 100±8 строфантин 150±13 *176±11 *182±14 *216±14 100±16 сполука 91±4 104±5 104±5 *190±10 100±1,2 Різноспрямовані зміни спостерігаються під впливом еталонних препаратів та досліджуваної сполуки на час досягнення максимальної сили скорочення, тоді як час напіврозслаблення папілярних м'язів (у випадку сполуки) нижче, ніж у дофаміну та строфантину (таблиця 4, 5). Таблиця 4 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль Ефект дофамін 98±8 95±5 89±8 *77±7 100±9 строфантин *92±2 *92±2 *94±3 *93±3 100±3 сполука *109±3,4 *109±3 *90±1,3 *121±5 100±1,6 Токсичність сполуки при внутрішньочеревному введенням мишам становить ЛД 50 = 163 мг/кг. 10 Таблиця 5 Вплив сполуки та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) -7 1×10 -6 1×10 -5 1×10 -4 1×10 контроль 15 20 Ефект дофамін 99±7 90±7 82±8 *74±9 100±9 строфантин *88±3 *87±3 *87±3 *85±5 100±5 сполука *77±3,6 *77±3,8 *71±5,8 *70±5 100±7,7 Таким чином, на підставі аналізу отриманих експериментальних даних випливає, що сполука, яка заявляється, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид має позитивну інотропну активність та може найти застосування в медицині, як кардіотичний засіб, а також послужити підставою для спрямованого синтезу нових сполук з позитивною інотропною дією. Задачею корисної моделі є дослідження інотропної активності нової речовини з потенційними фізіологічними властивостями 4,5,6,7-тетрапдро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну гідрохлориду, яка отримана шляхом конденсації 2-метокси4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіну з гідрохлоридом α-аміно-4-метоксиацетофеноном. Література 1. Бабак О.Я., Біловол О.М., Чекман І.С. Клінічна фармакологія. - К.: Медицина, 2008. - 768с. 3 UA 87695 U 5 2. Амосова К.М., Ткаченко Л.О. Діагностика та лікування гострої серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства // Серце і судини. 2006. - № 2. - С. 24-33. 3. Дядик О.І., Багрій А.Е., Галяєва Я.Ю. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії серцевих глікозидів // Ліки. - 2003. - № 3-4. - С. 32-37. 4. Schoner w. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hosmones // Eur. y. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 2440-2448. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Сполука 4,5,6,7-тетрапдро-3Н-2-N-(пapa-метоксифенациламіно)-азепіну гідрохлорид загальної формули: N . HCl NH CH2 C O OCH3 , що має інотропну активність. 15 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4