Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-6-метилурацил

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)6-метилурацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6метилурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-6-метилурацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули 6-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інши х галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1, 1'-(2"-бром- 2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 6-метилурацилу з метою отримання 1-(1',1'дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-6-метилурацилу з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(Г, Г-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-6метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. CF3CHBrCl CC lBr] [CF2 DMFA, C6H6 O CH3 HN O -HF, t N H Cl Br O C N C F O H HN HN O ... HO CH 3 F +O N C CH3 C Cl Br 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-6-метилурацил адукт А В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 11.03м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. Cl Br O *C H N C F HN O CH3 F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром 2'-хлоретил)-6-метилурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром- 2"- хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-6-метилурацил. Приготування розчину № 1. 0.40г гідроксиду калію (0,0071моль), 0.040г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.57г (0.84мл, 0.0079моль) фторотану в 20мл сухо го бензолу. Приготування розчину №2. 1.0г (0,0079моль) 6-метилурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5 годин (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір-гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0.76г (32%). Т. пл. 280-283°С Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690см -1 ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1 , гр упи СН 3- при 2820-3000см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25м.д. (Фіг.), а також наявність протону метилрадикала при 1.74м.д., протону в положенні С(5)Н гетероциклічного ядра при 7.26м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.620м.д. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 11.03м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи –СF2СНВrСІ, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885м.д.(J3 H,F 5,4Гц, J2 H,Cl,(Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% С Н N Вr Брутто-формула Обчислено, у%, С Н N Вr 27,5; 1,90; 9,3;26,25 C7H6O2BrClF2N2 27,7; 1,99; 9,23; 26,32 ІЧ-спектр (КВr), см -1 g С-Наl, С=О, Alk. 550-690 (С- Hal), 1710, 1750(С=О), 2820-3000 (СН3-) Спектр ПМР (ДМСО-D6 , ТМС), ¶ , м.д.(J Гц) 1,74(3Н,с, СН3-), 7.26 (Н, с.,С(5)Н), 10.620 (H,c.,2N (3)H) Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром2'-хлоретил)-6-метилурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 6метилурацилу. Література: 1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н.Исикава. - М.: Мир, 1990.- ГЛ.5.-С.183-265. 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С 6893.