Пігулка індапаміду сповільненого вивільнення, одержана прямим пресуванням

1. Пігулка сповільненого вивільнення, одержана прямим пресуванням, яка включає: (а) індапамід або його гідрат, або сольват, або сіль, (б) суміш щонайменше одного олігосахариду і порошкової целюлози як ексципієнт для прямого пресування, і (в) похідну целюлози як компонент, створюючий гідрофільну матрицю. 2. Пігулка за п. 1, яка відрізняється тим, що олігосахарид вибраний з лактози і сахарози. 3. Пігулка за п. 2, яка відрізняється тим, що лактоза є α-лактозою, переважно моногідрат αлактози. 4. Пігулка за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що суміш (б) включає: від 70 до 80 мас. % олігосахариду і від 20 до 30 мас. % порошкової целюлози. 5. Пігулка за п. 4, яка відрізняється тим, що суміш (б) включає: C2 2 UA 1 3 ві і дозволяють уникнути коливань, властивих звичайним препаратам з негайним вивільненням, що вводяться більше одного раза за добу. Уповільнене вивільнення може бути досягнуто, зокрема, при використанні специфічних матеріалів для утворення гідрофільної або ліпофільної матриці усередині препарату або шляхом покриття препарату оболонкою особливого типу. Можна використовувати два основних способи виготовлення таблеток з гідрофільною матрицею. Перший спосіб являє собою процес прямого пресування і включає безпосереднє змішування сухих компонентів бажаного препарату з наступною стадією пресування для виготовлення таблеток. Для застосування цього способу необхідні ексципієнти, що володіють гарною пресуємістю, а порошкова суміш повинна володіти дуже високою гомогенністю. Другий спосіб являє собою вологу грануляцію. У цьому випадку порошок, одержуваний після вихідного змішування компонентів, гранулюють з використанням відповідної кількості гранулюючої рідини. Після сушіння і додавання, при необхідності, інших ексципієнтів, одержують гранулят, що володіє нормальними властивостями пресуємості. Препарати з уповільненим вивільненням індапаміду відомі. У ЕР-В-519 820 описані матричні таблетки з уповільненим вивільненням індапаміду, у яких уповільнене вивільнення контролюється шляхом використання визначеної кількості метилгідроксипропілцелюлози і полівідона. Спосіб виготовлення таблетки включає стадію вологої грануляції, при якій індапамід, полівідон і лактозу комбінують з водноспиртовою гранулюючою рідиною, одержуючи гранули, що потім сушать і змішують з метилгідроксипропілцелюлозою. У завершення процесу додають змащуючу речовину і суміш пресують з одержанням таблеток. Схожий спосіб виготовлення таблеток індапаміду описаний G. Damien et al. в оглядовій статті в Clin. Pharmacokinetic 1999, 37 Suppl. 1, стор. 13-19, що відрізняється від способу, описаного в ЕР-В519 820, тим, що при цьому способі як гранулюючу рідину використовують воду. Однак у результаті здійснення цих способів, відомих з попереднього рівня техніки, одержують таблетки, кількісний склад яких у високому ступені непостійний, що для фармацевтичних препаратів, які служать для введення діючих інгредієнтів в організм людини, є дуже небажаним. Крім згаданої вище низької сталості кількісного складу таких таблеток, вони мають недолік, що полягає в значних розходженнях профілю розчинності свіжоприготовлених таблеток і тих, що зберігалися протягом деякого часу. Очевидно, що стабільність профілю розчинності навіть після збереження являє собою вкрай важливий фактор, що впливає на якість фармацевтичної композиції. Таким чином, задача даного винаходу полягає в тому, щоб створити фармацевтичну композицію, що не тільки здатна забезпечити уповільнене вивільнення індапаміду, але також дозволяє уникнути вищезгаданих проблем, властивих композиціям, відомим з попереднього рівня техніки, що поляга 89628 4 ють у небажано високих варіаціях сталості кількісного складу і профілю розчинності. Ця задача зненацька вирішена за допомогою фармацевтичної композиції з уповільненим вивільненням за пп. 1-12. Винахід також відноситься до способу виготовлення композиції за п. 13. Докладний опис винаходу Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням за винаходом включає: (а) індапамід або його гідрат, або сольват, або сіль, (б) олігосахарид або полісахарид, або їхню суміш у якості ексципієнта для прямого пресування і (в) похідну целюлози як компонент, що утворює гідрофільну матрицю. Несподівано було показано, що шляхом використання специфічного ексципієнта для прямого пресування (б) у комбінації зі специфічним компонентом, що утворює гідрофільну матрицю, (в) можна одержати композицію, яку можна піддавати обробці з використанням способів прямого пресування, одержуючи лікарські форми, такі як таблетки, без необхідності проведення стадій вологої грануляції. Хоча стадія вологої грануляції не використовується, сталість дозування композиції, що виходить, є чудовою. Цей фактор є несподіваним, оскільки G. Damien et al. стверджує у вищезгаданій статті, що висока сталість дозування навряд чи може бути досягнута при прямому пресуванні. Крім того, як також показано і більш докладно описано в прикладах, фармацевтична композиція індапаміду за винаходом демонструє лише дуже незначні розходження профілю розчинності при порівнянні свіжоприготовлених композицій з композиціями, що зберігалися протягом деякого часу в умовах вологого повітря. Таким чином, фармацевтична композиція відповідно до винаходу, безсумнівно, поєднує вигідну особливість, що звичайно відносять до результатів застосування способу вологої грануляції, а саме високу гомогенність, з перевагами способу прямого пресування, а саме, з можливістю уникнути використання гранулюючих рідин, що може бути основною причиною нестабільності лікарських форм, і, крім того, вимагає додаткової стадії сушіння для видалення гранулюючої рідини, щоб одержати кінцеву лікарську форму. Індапамід, використовуваний у фармацевтичній композиції за винаходом, також може бути представлений у формі гідрату. Вміст води в гідраті залежить від вологості повітря й у нормі може складати до 3% у напівгідраті. Придатним гідратом є напівгідрат індапаміду. Фармацевтична композиція за винаходом може бути представлена в різних формах, переважно у формах, які можна застосовувати перорально. Особливо кращою формою композиції є таблетка. Будь-яка форма, призначена для перорального введення, звичайно включає індапамід, або гідрат індапаміду, або його сольват, або сіль у кількості від 1,5 до 5мг, у перерахуванні на кількість індапаміду. Крім того, було показано, що кращими є фармацевтичні композиції, що включають індапамід 5 або його гідрат у вигляді часток, що мають визначений розмір. Причина цього полягає в тому, що розмір часток може впливати на сталість кількісного складу, а також на профіль вивільнення композицій. Переважно, частки індапаміду або його гідрату, володіють таким гранулометричним складом, обумовленим за допомогою лазерного дифракційного аналізу, що 90% часток мають розмір менше 80мкм, переважно менше 70мкм, і 50% часток мають розмір менше 40мкм, переважно менше 30мкм. Специфічний ексципієнт (б) для прямого пресування композиції за винаходом в основному додає композиції гарну плинність і пресуємість, і, таким чином, дає можливість легкого і задовільного прямого пресування композиції. Цей ексципієнт для прямого пресування являє собою щонайменше один олігосахарид або щонайменше один полісахарид. Однак кращим ексципієнтом для прямого пресування (б), є суміш щонайменше одного олігосахариду і щонайменше одного полісахариду. Придатні олігосахариди являють собою сполуки, що мають від 2 до 6, переважно від 2 до 3 моносахаридних залишків. Придатні полісахариди являють собою сполуки, що включають більше 6 моносахаридних залишків. Олігосахарид переважно обраний із групи, що включає лактозу і сахарозу. Особливо кращим прикладом лактози є -лактоза, переважно моногідрат -лактози. Полісахарид переважно обраний із сполук, що мають від 200 до 10000, зокрема від 500 до 10000 моносахаридних залишків. Ці моносахаридні залишки переважно являють собою глюкозні залишки. В особливо кращому втіленні полісахарид обраний із целюлози, і, переважно, порошкоподібної целюлози, іноді також називаної целюлозним порошком. Також можуть бути використані інші форми целюлози, але ці форми звичайно не є кращими, наприклад мікрокристалічна целюлоза має відносно високу гігроскопічність, що може негативно впливати на стабільність кінцевої композиції. Переважно, суміш, яку використовують як ексципієнт для прямого пресування (б) включає відносно маси суміші від 70 до 80мас. % олігосахариду і від 20 до 30мас. % полісахариду. Більш переважно, суміш (б) включає від 73 до 77мас. % олігосахариду і від 23 до 27мас. % полісахариду. Найбільш переважно, суміш (б) включає приблизно 75мас. % олігосахариду і приблизно 25мас. % полісахариду. Компонент, що утворює гідрофільну матрицю, (в) включається в композицію за винаходом, являє собою похідну целюлози, що головним чином служить для досягнення бажаного профілю розчинності індапаміду, таким чином, забезпечуючи уповільнене вивільнення активного інгредієнта. Зазначена похідна целюлози може бути однією речовиною або сумішшю похідних целюлози. Переважно, щоб ця похідна целюлози була обрана з групи, що складається з гідроксипропілцелюлози, гідроксиетилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози і метилцелюлози. Краща похідна 89628 6 целюлози являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. Наявна в продажі гідроксипропілметилцелюлоза має різний ступінь в'язкості. Було показано, що особливо кращою є гідроксипропілметилцелюлоза, що має в'язкість від 1000 до 100000 сантипуаз. Найбільш краща похідна целюлози являє собою гідроксипропілметилцелюлозу, що має в'язкість від 1000 до 15000 сантипуаз. Краща композиція за винаходом включає. (а) від 0,5 до 5,0мас. % індапаміду або його гідрату, або сольвату, або солі, у перерахуванні на кількість індапаміду, (б) від 40 до 80мас. % ексципієнта для прямого пресування і (в) від 10 до 50мас. % компонента, що утворює гідрофільну матрицю. Переважно, кількість індапаміду в композиції за винаходом складає від 0,5 до 1,5мас. %, більш переважно від 0,5 до 1,0мас. %. Зокрема, композиція включає приблизно 0,75мас. % індапаміду або його гідрату, або сольвату, або солі, у перерахуванні на кількість індапаміду. Крім компонентів (а), (б) і (в), композиція за винаходом, переважно представлена у формі таблеток, також може включати інші ексципієнти і добавки, загальноприйняті в даній області техніки, наприклад, зв'язуючі речовини, змащуючі речовини, ковзаючі речовини та їхні комбінації. Кількість єднальної речовини складає від 1 до 10мас. %, переважно від 2 до 8мас. %, змащуючої речовини від 0,2 до 3мас. %, переважно від 0,2 до 1,0мас. % і ковзаючої речовини від 0,1 до 0,5мас. %, переважно від 0,1 до 0,3мас. %. У винаході також запропонований спосіб виготовлення композиції за винаходом, що включає: (І) сухе змішування індапаміду або його гідрату, або сольвату солі (а), ексципієнта для прямого пресування (б), компонента, що утворює гідрофільну матрицю, (в) і можливих додаткових компонентів. (ІІ) (необов'язково) пресування суміші, що виходить у результаті у бажану форму. У кращому втіленні на стадії (І) компоненти (а), (б), (в) і, можливо, зв'язуючу речовину і ковзаючу речовину змішують всуху, до цієї суміші додають змащуючу речовину і гомогенізують її. У завершення гомогенізовану суміш пресують з одержанням бажаної форми, переважно таблеток. Будь-яка придатна тверда лікарська форма композиції за винаходом може бути покрита звичайними речовинами оболонки, такими як полімери. Така оболонка може забезпечувати ефект, що сприяє контрольованому вивільненню або модифікує його, або служити для маскування смаку або запаху, або додатково поліпшувати стабільність лікарської форми. Зненацька було показано, що комбінація індапаміду або його гідрату зі специфічним ексципієнтом для прямого пресування (б) і специфічним компонентом, що утворює гідрофільну матрицю, (в) дозволяє одержати композиції, що не мають недоліків, пов'язаних з неприйнятно високими варіаціями сталості кількісного складу і стабільності профілю розчинності. Також особливо вигідним є 7 89628 те, що композиції за винаходом можна піддавати в сухому стані прямому пресуванню з одержанням бажаної форми, наприклад таблеток, без необхідності проходження стадії вологої грануляції, досягаючи при цьому високого ступеня гомогенності. При цьому таблетки за винаходом не мають істотних варіацій вмісту індапаміду, і профіль розчинності композицій, що зберігали в умовах вологого повітря, не показує істотних відмінностей від свіжоприготовлених композицій. Нарешті, у ході виконання описуваного способу контроль продемонстрував, що відносне стандартне відхилення варіації маси таблеток за винаходом, як правило, знаходиться в діапазоні лише від 0,8 до 1,5% при роботі на таблетуючій машині з різними швидкостями пресування. Отже, композиції за винаходом показують істотні переваги в порівнянні з препаратами індапаміду з уповільненим вивільненням, відомими з попереднього рівня техніки. Винахід далі більш докладний проілюстровано прикладами. Приклади Приклади 1-4 Спосіб виготовлення таблеток Таблетки готували з використанням способу прямого пресування (приклади 3 і 4) і, для порів Приклад Інгредієнт Індапамід Лактоза Повідон Вода* Етанол (96%)* Гідроксипропіл метилцелюлоза Суміш 75мас.% моногідрату -лактози і 25мас.% целюлозного порошку Діоксид кремнію, колоїдний безводний Стеарат магнію 8 няння, з використанням способу вологої грануляції (приклади 1 і 2, для порівняння). У прикладах 1 і 2 (спосіб вологої грануляції) просівали індапамід, полівідон (зв'язуюча речовина) і лактозу. Просіяні речовини змішували всуху і потім звичайним способом гранулювали з водою в прикладі 1 або розчином вода/етанол (50/50мас.%) у прикладі 2. Отримані вологі грануляти сушили доти, поки вміст води в грануляті не ставав менше 2мас.%. Висушені грануляти просівали і змішували з гідроксипропілметилцелюлозою, стеаратом магнію (змащуюча речовина) і колоїдним безводної діоксидом кремнію (ковзаюча речовина). Суміш, що виходить у результаті, потім пресували з використанням роторної таблетуючої машини, одержуючи таблетки. У прикладах 3 і 4 (спосіб прямого пресування) індапамід і всі ексципієнти і додаткові компоненти просівали. Просіяні матеріали за винятком стеарата магнію (змащуюча речовина) змішували всуху. Потім до суміші, що виходить у результаті, додавали змащуючу речовину і суміш гомогенізували. Остаточну суміш пресували з використанням роторної таблетуючої машини, одержуючи таблетки. Склад таблеток Склад таблеток у прикладах 1-4 був наступним: 1 (порівняння) воло- 2 (порівняння) волога грануляція га грануляція мг/ таблетка мг/таблетка 1,5 1,5 124,50 124,50 8,6 8,6 16,0 8,0 8,0 64,0 4 пряме пресування мг/ таблетка 1,5 64,0 64,0 124,5 64,0 3 пряме пресування мг/ таблетка 1,5 8,6 133,1 0,4 0,4 0,4 0,4 1,0 1,0 1,0 1,0 * випаровується в процесі Сталість кількісного складу таблеток Аналізували вміст індапаміду в таблетках, виготовлених у прикладі 3 і в порівняльних прикладах 1 і 2. Цей аналіз здійснювали способом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Використовували рідинну хроматографічну систему з подвійним насосом і детектором з довжиною хвилі, що змінюється, установленим на довжину хвилі 254нм. Рухлива фаза складалася в основному із суміші метанолу й ацетонітрилу. Для поділу використовували колонку із нержавіючої сталі Symmetry С18, наповнену частками, що ма ють розмір 3,5мкм. Вводили 10мкл стандартного розчину і розчину зразка, що має робочу концентрацію приблизно 0,06мг/мл індапаміду в суміші рівних об'ємів метанолу й ацетонітрилу. Для аналізів вибрали 130 таблеток. З цих 30-ти 10 таблеток поміщали у відповідну мірну колбу й обробляли в такий же спосіб. Для кожної таблетки розрарозраховували процентний вміст індапаміду щодо зазначеної кількості. Результати цього аналізу приведені в наступній таблиці 9 Приклад 1 (волога грануляція) (%) 100,3 97,4 99,2 94,7 109,3 109,0 108,4 97,0 97,0 98,7 Середнє 101,4 ВСВ* 5,2 89628 10 Приклад 2 (волога грануляція) (%) 95,3 98,9 104,8 98,4 96,3 99,0 92,9 96,6 99,2 95,2 97,6 3,3 Приклад 3 (сухе пресування) (%) 96,7 97,1 98,9 99,4 97,0 97,8 98,7 97,9 98,7 96,7 97,9 1,1 *ВСВ - відносне стандартне відхилення Як можна бачити з вищенаведених даних, відносне стандартне відхилення кількісного складу таблеток у прикладі 3 складало лише 1,1. Відносне стандартне відхилення у використаних для порівняння прикладах 1 і 2 було істотно більше, а саме 5,2 і 3,3, відповідно. Це показує, що вміст індапаміду в таблетках за винаходом, на відміну від звичайних таблеток, не підданий високим варіаціям. Іспити розчинності таблеток Таблетки, виготовлені в прикладі 3 і в прикладі 1 (використаному для порівняння) піддавали іспитам на розчинність, використовуючи свіжоприготоПрепарат / Час (год) 1 2 4 6 8 10 12 24 влені таблетки і таблетки, що зберігалися протягом одного місяця при 40°С в умовах відносної вологості повітря (ВВ) 74%. Ці жорсткі умови були обрані для того, щоб імітувати збереження протягом тривалого періоду часу, як це звичайно відбувається на практиці. Іспит на розчинність проводили в 500мл фосфатного буфера (фармакопея США (USP)), рН якого складав 6,8, з використанням лопатевої мішалки II USP при 50об/хв і 37°С. У приведеній нижче таблиці представлений кумулятивний відсоток вивільнення індапаміду у визначені моменти часу. Приклад 1 Приклад 1 після 1 місяця збереження свіжий зразок при 40°С, 75% ВВ 4 3 8 6 15 12 22 19 30 26 36 32 43 38 79 68 Вищенаведені дані показують, що для таблеток у прикладі 3 за винаходом розходження між свіжим зразком і зразком, що зберігали протягом одного місяця, істотно менше, ніж для таблеток у прикладі 1, використаному для порівняння. У прикладі 3 свіжий зразок вивільняв 79%, а зразок, що зберігався, - 73% індапаміду протягом 24 годин. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Приклад 3 Приклад 3 після 1 місяця збереження свіжий зразок при 40°С, 75% ВВ 8 7 13 11 21 19 28 26 35 32 41 39 47 44 79 73 На противагу цьому, у прикладі 1 свіжовиготовлений зразок також вивільняв 79%, а зразок, що зберігався, - тільки 68% індапаміду. Таким чином, можна зробити висновок, що таблетки за винаходом мають більшу стабільність у порівнянні зі звичайними таблетками з уповільненим вивільненням. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601