Сублінгвальні таблетки нітрогліцерину, які сформовані пресуванням і спосіб їх одержання

Винахід відноситься до області медицини, стосується антиангінального лікарського засобу, конкретно сублінгвальних таблеток нітрогліцерину і способу їх одержання. Хвороби серцево-судинної системи є в даний час найбільш розповсюдженими серед неінфекційних захворювань. Незважаючи на впровадження нових лікарських препаратів, нітрогліцерин (НГ) до теперішнього часу є найефективнішим і надійним судинорозширювальним засобом для купіровання приступів стенокардії. Для швидкого розширення судин нітрогліцерин ефективно застосовувати у виді сублінгвальних (швидкодіючих) таблеток. Сублінгвальні таблетки НГ повинні мати високу швидкість вивільнення активної речовини, малий час розпадання, при цьому мати достатню твердість для того, щоб не ламатися на всіх етапах виробництва і розповсюдження. В даний час відомі наступні сублінгвальні форми нітрогліцерину і способи їх одержання. Наприклад, відомі сублінгвальні таблетки НГ (1), які одержують вручну, тритураційним способом. Така таблетка нітрогліцерину містить нітрогліцерин, глюкозу, сахарозу, картопляний крохмаль при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): нітрогліцерин 1,49-1,84, глюкоза 30,41-37,17, сахароза 29,43-36,59, крохмаль 28,07-34,31. Спосіб одержання даних таблеток нітрогліцерину полягає в змішанні розчину нітрогліцерину в етанолі з глюкозою, сахарозою і крохмалем, зволоженні спиртом до одержання пластичної маси, втиранні вручну в систему численних циліндричних отворів у пластмасовій пластині тритураційної машини, видавлюванні за допомогою пуансонів циліндричних гранул, що утворяться, на лотки і передачі їх на сушіння. Недоліками тритураційного способу і таблеток нітрогліцерину, отриманих даним способом є, по-перше, різна по силі фармакологічна дія окремих таблеток і, як наслідок, ускладнення у виді головного болю, запаморочення, зниження артеріального тиску. Недолік даної лікарської форми нітрогліцерину обумовлений насамперед недосконалістю тритураційного способу одержання таблеток НГ. Таблетки, отримані вручну, відрізняються від пресованих на промислових роторних таблетпресах меншою твердістю, міцністю і як наслідок, значними відхиленнями по масі і змістові діючої речовини. Тому тритураційні таблетки НГ виключаються з медичного застосування. До того ж таблетки нітрогліцерину даного складу не є стабільними в процесі збереження внаслідок міграції активної речовини від таблетки до таблетки і з таблетки в навколишнє середовище. Відомі також під'язичні (сублінгвальні) таблетки нітрогліцерину, що описані в патенті US 3, 873, 727. Згідно даного винаходу, спрямованого на стабілізацію нітрогліцерину в лікарській формі, сформовані таблетки містять: (а) 1 частина по вазі нітрогліцерину, (б) 0,5-0,9 частин по вазі нелетучого водорозчинного розчинника (одного з групи: поліетиленгліколь із середньою молекулярною масою 300-7500, тетраметиленгліколь, пентамитиленгліколь); (в) 20-200 частин по вазі твердого водорозчинного фармацевтичного наповнювача (лактоза, глюкоза, сахароза, манітол, сорбітол). Дані таблетки виробляються в такій послідовності: (а) готування сухої суміші з 1 частини по вазі нітрогліцерину і 20-200 частин по вазі твердого водорозчинного фармацевтичного наповнювача, (б) зволоження цієї суміші розчинником (сумішшю, що містить 0,1-4 частин по вазі нелетучого розчинника, і достатньої кількості летучого розчинника) для рівномірного зволоження сухої суміші сумішшю розчинника; (в) формування зволоженої суміші в таблетки; (г) сушіння таблеток, при якій відбувається випар летучого компонента, а нелетучі - залишаються в суміші. Незважаючи на підвищення стабільності даних таблеток за рахунок використання винаходу спосіб їхнього одержання є складним і вимагає додаткового устаткування і додаткових енерговитрат на сушіння. Застосування органічних розчинників вимагає також захисту персоналу від шкідливих для здоров'я випарів і дотримання додаткових протипожежних і вибухобезпечних мір, а також додаткового устаткування в зв'язку з їхній пожаро- і вибухонебезпечністю. Згідно винаходу, описаного в російському патенті №2195932, інертний фармацевтичний наповнювач воложать розчином нітрогліцерину в полярному органічному розчиннику, потім розчином сполучного, сушать, піддати сухою грануляцією і таблетують на роторному таблетпресі. У якості інертного фармацевтичного наповнювача використовується лактоза, сахароза, фруктоза, крохмаль або їхні суміші, у якості сполучних використовується полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і/або їхньої суміші з крохмалем, у якості полярного органічного розчинника - етанол, етилацетат і інші розчинники, дозволені для застосування в медичній промисловості. Компоненти для готування таблеток використовують у наступному співвідношенні, мас.%: нітрогліцерин 0,5-1,2, інертний фармацевтичний наповнювач 92,8-98,8, сполучник 0,5-5,0, стеаринова кислота і/ або стеарати кальцію або магнію 0,2-1,0. Однак даний винахід стосується способу поліпшення стабільності препарату при збереженні у відкритому упакуванні і не розкриває його композицію і склад таблетки. Винахід згідно з патентом US4.091.091 спрямовано на запобігання міграції активної речовини, нітрогліцерину, з таблетки в таблетку при їхньому контакті один з одним. При цьому пропонується наступний склад таблетки: 0,5-5,0мас.% нітрогліцерину, 0,5-2мас.% полівінілпіролідона, 93-99мас.% субстанції або комплексу субстанцій із групи, що містить лактозу, b-лактозу, цукор, фруктозу, мальтозу, сахарозу, манітол і сорбітол. Дану стабільну таблетку нітрогліцерину можна одержати способом, описаному в зазначеному патенті: а) змішання нітрогліцерину з мікронізированою b-лактозою для утворення порошку, який містить активний агент до 10%, в) додавання і змішання субстанції з групи вуглеводів для утворення порошку нітрогліцерину зі зразковою концентрацією, яку бажано буде мати суха таблетка, с) дисперсію в кіл-ті полівінілпіролідона (0,5-2% від ваги сухої таблетки), у 2:1 спиртово-водному р-ні в співвідношенні 1:10, d) додавання і змішування дисперсії (с) з порошком, е) формування таблеток нітрогліцерину. Процес, описаний вище, відомий за назвою формування. У ньому використовується здавлювання. Однак таблетки отримані шляхом здавлювання виходять недостатньо твердими, є тендітними й уступають по даному показнику таблеткам отриманим пресуванням. Таким чином усі перераховані вище аналоги не дозволяють одержати сублінгвальні таблетки нітрогліцерину найпростішим і дешевим способом, таким як прямим пресуванням. Задачею дійсного винаходу є одержання сублінгвальних таблеток нітрогліцерину, що демонструють високі технічні показники, швидке розпадання і як наслідок швидкий наступ фармакологічної дії активної речовини, а також твердість, достатню для виготовлення пресуванням і запобігання поломки. Дана задача досягається за допомогою оптимальної композиції нітрогліцерину і цільових добавок у таблетці. Для того, щоб вирішити поставлені задачі таблетка нітрогліцерину повинна володіти одночасно наступними якостями: високою швидкістю розчинення для забезпечення швидкої фармакологічної дії активної речовини і високою формуємостю для забезпечення таблеткам характеристик міцності, необхідних при прямому пресуванні. Для того, щоб вирішити зазначену вище задачу, автором винаходу були вивчені сахариди, що звичайно використовуються як добавки, наповнювачі. Було замірено час розчинення і твердість таблеток нітрогліцерину, одержуваних пресуванням при використанні різних відомих сахаридов. У ході досліджень не вдалося знайти добавок, що відповідали б одночасно двом вище згаданим характеристикам. Після цього були проведені дослідження з метою визначення оптимальної комбінації нітрогліцерину і добавок, що могла б відповідати поліпшеної формуємості при збереженні високої швидкості розчинення. Відповідно до винаходу сублінгвальна таблетка нітрогліцерину, сформована пресуванням, містить нітрогліцерин у наступному співвідношенні компонентів, мас.%: Нітрогліцерин 0,2-2,00 Лактоза 50,0-80,0 Крохмаль картопляний 13,0-48,40 Полівінілпіролідон низькомолекулярний 0,50-3,00 Магнію стеарат 0,3-1,00 Дана таблетка нітрогліцерину може містити також коригент смаку, наприклад, аспартам у кількості від 0,6мас.% до 1,00мас.% а також барвник. Причому зміст нітрогліцерину розведеного зазначено в перерахуванні на 100% нітрогліцерин. Лактоза застосовується в таблетці в якості формообразуючої речовини і служить для досягнення бажаної твердості таблеток нітрогліцерину. Полівінілпіролідон у кількості від 0,5мас.% до 3,00мас.% застосовується як сполучна речовина і служить у складі, що заявляється, для поліпшення формуємості таблеток. Вміст крохмалю картопляного від 13,0мас.% до 48,4мас.% використовується як розпушувач і забезпечує швидке розпадання таблетки і наступ швидкої фармакологічної дії нітрогліцерину. Використання магнію стеарату при вмісті від 0,3мас.% до 1,00мас.% запобігає налипання таблеткової маси на пуансони і стінки отвору матриці і забезпечує виштовхування таблетки з неї, зменшує брак таблеток по відколах і розшаруванням. Підвищення кількості речовини, що змазує, з числа похідних стеаринової кислоти вже не приводить до значного поліпшення технологічних характеристик маси для таблетування, а крім того, не дозволяється по ГФХІ. Отже, автором винаходу було виявлено, що додавання до нітрогліцерину цільових добавок у якісному і кількісному складі, що заявляється, є оптимальним рішенням поставленої задачі і забезпечує одночасно швидку фармакологічну дію нітрогліцерину, а також забезпечує задані характеристики міцності таблетки. У процесі проведених іспитів сублінгвальні таблетки "Нітрогліцерин" показали як високі характеристики міцності (стирання менш 3%), так і малий час розпадання, що забезпечує високу швидкість надходження нітрогліцерину в кров. При застосуванні таблетки, що заявляється, нітрогліцерин швидко всмоктується і починає робити гемодинамічний і антиангінальний ефект через 1-3хв., тобто купіровання нападу стенокардії спостерігається через 1-3 хв. після прийому, що обумовлено особливостями виробництва і складу сублінгвальної форми препарату. Максимальна концентрація активної речовини в плазмі досягається через 5-6хв. Максимальний ефект сублінгвальних таблеток нітрогліцерину настає на 2-8-й хв. Приведені дані підтверджуються результатами іспитів, що наведені в наступних таблицях. Результати визначення розпадання для серії з б таблеток наведені в табл.1: Таблиця 1 №/№ п/п t розпад., сек. 1 12 2 16 3 15 4 17 5 10 6 16 Результати по міцності таблеток "Нітрогліцерин" 0.5мг на стирання наведені в табл.2 №/№ п/п Истираємость, % 1 0,45 2 0,53 3 0,55 4 0,47 Таблиця 2 5 0,48 Задачею дійсного винаходу є також спрощення технологічного процесу одержання сублінгвальних таблеток нітрогліцерину. Склад таблетки нітрогліцерину, що заявляється, дозволяє також спростити технологічний процес одержання сублінгвальних таблеток нітрогліцерину, а саме одержати їх способом прямого пресування. Сублінгвальні таблетки нітрогліцерину, що заявляються, одержують шляхом змішування нітрогліцерину розведеного, лактози, крохмалю картопляного, полівінілпіролідона низькомолекулярного і магнію стеарату при співвідношенні 1,00:(2,50¸32,8):(0,65¸16,44):(0,1¸0,24):(0,05¸0,16) до одержання гомогенної маси і наступного таблетування. Причому попередньо одержують суху суміш нітрогліцерину з лактозою за допомогою змішування в співвідношенні 1:8-10 для забезпечення безпеки при застосуванні. У таблеткову суміш можливо додати коригент смаку, наприклад, аспартам у кількості від 0,6мас.% до 1,00мас. У зазначену суміш можливо також додати барвник. Наводимо наступні приклади, що підтверджують можливість здійснення винаходу, що заявляється. Приклад 1. У змішувач завантажують попередньо просіяні компоненти: 0,432кг нітрогліцерину розведеного, (суміш нітрогліцерину і лактози), 14,177кг лактози, 0,13кг аспартама, 0,1кг полівінілпіролідона низькомолекулярного, 7,1кг крохмалю картопляного і 0,066кг магнію стеарату. Перемішують суміш при завантаженні кожного нового компонента до одержання гомогенної маси протягом 15±5хв. Отриману таблеткову суміш завантажують порціями в бункер таблетпресу і таблетують. Сублінгвальна таблетка нітрогліцерину, що заявляється містить наступні компоненти: Нітрогліцерин 0,0001г Лактоза 0,0327г Крохмаль картопляний 0,0165г Полівінілпіролідон низькомолекулярний 0,00025г Магнію стеарат 0,00015г Аспартам 0,0003г Приклад 2. Завантажують у змішувач попередньо просіяні компоненти: 4,32кг нітрогліцерину розведеного (суміш нітрогліцерину і лактози), 17,34кг лактози, 0,21кг аспартама, 0,61кг полівінілпіролідона низькомолекулярного, 2,79кг крохмалю картопляного і 0,22кг магнію стеарату, 0,14кг барвника. Перемішують суміш при завантаженні кожного нового компонента до одержання гомогенної маси протягом 15±5хв. Отриману таблеткову суміш завантажують порціонно в бункер таблетпресу і таблетують. Сублінгвальна таблетка нітрогліцерину, що заявляється, містить наступні компоненти: 0,001г Нітрогліцерин Лактоза 0,04г Крохмаль картопляний 0,0065г Полівінілпіролідон низькомолекулярний 0,0015г Магнію стеарат 0,0005г Аспартам 0,0003г Барвник 0,0002 Приклад 3. Завантажують у змішувач попередньо просіяні компоненти: 4,32кг нітрогліцерину розведеного (суміш нітрогліцерину і лактози) 10,84кг лактози, 0,212кг аспартама, 0,45кг полівінілпіролідона низькомолекулярного, 9,47кг крохмалю картопляного і 0,22кг магнію стеарату. Перемішують суміш при завантаженні кожного нового компонента до одержання гомогенної маси протягом 15±5хв. Отриману таблеткову суміш завантажують порціонно в бункер таблетпресу і таблетують. Сублінгвальна таблетка нітрогліцерину, що заявляєтьсямістить наступні компоненти: Нітрогліцерин 0,001г Лактоза 0,025г Крохмаль картопляний 0,022г Полівінілпіролідон низькомолекулярний 0,000875г Магнію стеарат 0,0005г Аспартам 0,0005г Приклад 4 Завантажують у змішувач попередньо просіяні компоненти: 2,16кг нітрогліцерину розведеного (суміш нітрогліцерину і лактози) 10,36кг лактози, 0,064кг аспартама, 0,36кг полівінілпіролідона низькомолекулярного, 10,41кг крохмалю картопляного і 0,143кг магнію стеарату. Перемішують суміш при завантаженні кожного нового компонента до одержання гомогенної маси протягом 15±5хв. Отриману таблеткову суміш завантажують порціонно в бункер таблетпресу, установлюють зусилля пресування і таблетують. Сублінгвальна таблетка нітрогліцерину, що заявляється містить наступні компоненти: Нітрогліцерин 0,0005г Лактоза 0,0239г Крохмаль картопляний 0,0242г Полівінілпіролідон низькомолекулярний 0,000875г Магнію стеарат 0,000325г Аспартам 0,00015г