Форма пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину

1. Форма пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину у формі міні-таблеток, якими заповнена тверда желатинова капсула; причому зазначені міні-таблетки мають ядро і зовнішню оболонку, що складає 2-15 % загальної ваги міні-таблеток, ядро зазначених міні-таблеток включає гідрохлорид венлафаксину, мікрокристалічну целюлозу і полівінілпіролідон, а зазначена оболонка включає полімер, нерозчинний у воді, і полімер, розчинний у воді. 2. Форма пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину за п. 1, що містить 40-80 % гідрохлориду венлафаксину від ваги кожної мінітаблетки, 25-45 % мікрокристалічної целюлози від ваги кожної міні-таблетки, 0,5-10 % полівінілпіролідону від ваги кожної міні-таблетки, причому зазначені міні-таблетки покриті оболонкою, яка складає 2-15 % загальної ваги міні-таблеток, де оболонка включає 50-95 % полімеру, нерозчинного у воді, і 3-50 % полімеру, 3. Форма пролонгованого вивільнення гідрохлорирозчинного у воді. ду венлафаксину за п. 2, що містить приблизно 4868 % гідрохлориду венлафаксину від ваги кожної міні-таблетки, приблизно 26-38 % мікрокристалічної целюлози від ваги кожної міні-таблетки і приблизно 2-9 % полівінілпіролідону від ваги кожної міні-таблетки; причому зазначені міні-таблетки покриті оболонкою, яка складає 5-14 % загальної 2 (19) 1 3 (v) заповнюють капсули покритими таблетками, які отримані на етапі (iv). 82597 4 міні Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції пролонгованої форми вивільнення, що включає тверду желатинову капсулу, яка містить терапевтично ефективну кількість міні-таблеток, де кожна міні-таблетка включає гідрохлорид венлафаксину, мікрокристалічну целюлозу, зв'язуючий компонент та необов'язково градиційні наповнювачі. Застосування гідрофобних полімерів для отримання фармацевтичної композиції пролонгованого або регульованого вивільнення відомі у даній галузі. Для продовження вивільнення тверду дозовану форму міні-таблеток, що включають лікарський засіб, покрили гідрофобним полімером і пористим формуючим агентом. Як тільки тверда дозована форма контактує з навколишнім середовищем, утворюються пори і лікарський засіб дифундує крізь ці пори. Регулювання швидкості вивільнення корисно у терапії, завдяки утворенню постійних рівнів концентрації у плазмі крові активного інгредієнту і зменшення частоти введення, таким чином сприяє дотримання пацієнтом режиму дозування. Даний винахід забезпечує капсули з фармацевтичною композицію пролонгованого вивільнення, яка містить міні-таблетки гідрохлориду венлафаксину, придатні для одноразового щоденного введення людині. Винахід стосується фармацевтичної форми пролонгованого вивільнення для одноразового щоденного введення, зокрема до фармацевтичної форми гідрохлориду венлафаксину пролонгованого вивільнення. Декілька систем доставки лікарського засобу з пролонгованим вивільненням, адаптованих для доставки гідрохлориду венлафаксину, відомі у рівні техніки. [Патент США №4535186] описує клас гідроксициклоалканфенетиламінів, які застосовуються як антидепресанти і представляють сполуку, нині відому як гідрохлорид венлафаксину, як один з прийнятних різновидів. Хімічна назва венлафаксину - (R/S)-1-[2(диметиламін)-1-(4-метоксифеніл)етил]циклогексанол. В наш час гідрохлорид венлафаксину вводиться дорослим як традиційні таблетки швидкого вивільнення або як капсули мультичастинок з вивільненням протягом 24 годин. Гідрохлорид венлафаксину схвалений для продажу в різних країнах, включаючи Сполучені Штати Америки, під зареєстрованою патентованою назвою EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ay erst). Він доступний як таблетка швидкого вивільнення і як капсула пролонгованого вивільнення під зареєстрованою патентованою назвою EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) і EFFEXOR XR.RTM. (Wyeth Ayerst), відповідно. Гідрохлорид венлафаксину добре розчинний у воді. Відомо, що дуже складно розробити фармацевтичну форму з дуже повільною швидкістю розчинності легко розчинного лікарського засобу. [Патент США №6274171] і споріднений йому [європейський патент 0797991] розкривають капсуловані форми пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину. Описана одноразова щоденна капсулована дозована форма пролонгованого вивільнення, вона забезпечує вирівнювання вмісту лікарського засобу в плазмі і зменшує несприятливі побічні ефекти. Капсулована дозована форма припускає включення сферичних частинок гідрохлориду венлафаксину, мікрокристалічної целюлози і гідроксипропілметилцелюлози (НРМС). Ці сферичні частинки покриті сумішшю етилцелюлози і НРМС. Завдяки відповідній кількісті оболонки може бути отриманий бажаний профіль кров'яної плазми. [Патент США №6274171] і [європейський патент 0797991] також заявляють, що формування дозованої форми пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину було складним, частково, внаслідок високої розчинності у воді солі гідрохлориду. Фактично, ці патенти стверджують, що "багато спроб отримати таблетки з пролонгованим вивільненням за допомогою гідрогельної технології виявились безплідними, тому що пресовані таблетки були або фізично нестійкі (недостатня здатність до пресування або проблеми з покриттям) або розчинялися дуже швидко в дослідженні розчинності". На відміну від капсулованих форм пролонгованого вивільнення, описаних в цих патентах, гідрогелева таблетка пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину відповідає типовому представленню профілю розчинності, де 40% - 50% вивільняються протягом 2 годин, 60% - 70% вивільняються протягом 4 годин і 85% - 100% вивільняються протягом 8 годин. [WO 99/22724] також розкриває капсуловані дозовані форми пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину. Ці склади відрізняються від заявлених у [патенті США №6274171 і європейському патенту 0797991], тим що сферична частинка в основному не містить НРМС. Хоча було отримано капсули пролонгованого вивільнення венлафаксину, було б доцільно розробити менш складну дозовану форму, яка проте забезпечить пролонговане вивільнення венлафаксину. [WO 94/27589 і WO 01/37815] описують осмотичні дозовані форми, що містять гідрохлорид венлафаксину. [Патент США 20030190354] розкриває композицію пролонгованого вивільнення, що включає як активну сполуку гідрохлориду венлафаксину в дозованій формі матричної таблетки, в якій гідрохлорид венлафаксину змішаний з комбінацією гідрофільних і гідрофобних компонентів, що формують матрицю. Матричні компоненти являють собою прийнятну комбінацію високих і низьких рівнів в'язкості гідроксилпропілметилцелюлюзи, етилцелюлози, гліцерил бегенату і метилцелюло 5 82597 зи. Для виготовлення таблеток використовували два способи грануляції: першим був стандартний спосіб з одним етапом грануляції, при якому всі наповнювачі змішували разом з активною сполукою, потім гранулювали вологим способом з Kollidon SR, сушили, подрібнювали і пресували в таблетки овальної форми з борозною. Другий спосіб грануляції проходив у два етапи, перший - це волога грануляція активного матеріалу, який змішали з гідрофобними компонентами, вибраними з Ethocel або Compritol. Пізніше, подрібнений гранулят змішали з гідрофільними компонентами, метилцелюлозами та зі змащувальними компонентами, syloid 244 і стеаратом магнію. [WO 03/55475] пропонує форму з конторольованим вивільненням венлафаксину. Фармацевтична форма даного винаходу включає, наприклад, ядро, що містить активний лікарський засіб, яке може мати переваги в аморфній формі, полівінілпіролідон, комбінацію двох гідрофільних полімерів, що мають різну в'язкість і необов'язково інші інгредієнти, що традиційно використовуються для твердих дозованих форм. Ядро покрите полімерною оболонкою, що включає комбінацію двох полімерів, що мають різну водопроникність. Необов'язково можуть бути додані пластифікатор та інші компоненти, що традиційно використовуються для покриття плівкою. Комбінація носіїв, тобто розчинного у воді полімеру полівінілпіролідону і малов'язкого гідрофільного полімеру, має подвійний ефект і перевагу, яка стабілізує аморфну форму активного інгредієнту і одночасно змінює вивільнення аморфного активного інгредієнту у такий спосіб, що вона є тривалою, повторюваною і незалежною від аморфної або поліморфної форми активного інгредієнту, величини її частинок і питомої площі поверхні. [WO 03/53402 і споріднений їй патент США №2004133982] розкривають дозовані форми безперервного вивільнення нульового порядку. Тверда дозована форма, що включає матричне ядро, яке містить внутрішньогранульовану етилцелюлозу і розчинний у воді активний агент, гранульований і пресований разом з екстрагранульованою етилцелюлозою, і плівкове покриття, що включає гідрофобний полімер, де плівкове покриття повністю покриває матричне ядро. Цей винахід також стосується способу отримання таблетки безперервного вивільнення нульового порядку, що містить водорозчинний активний агент, причому спосіб включає етапи: (а) приготування першої суміші, що включає активний агент і внутрішньогранульовану етилцелюлозу; (b) грануляції першої суміші, щоб отримати гранульований продукт; (с) приготування другої суміші, що включає екстрагранульовану етилцелюлозу; (d) приготування третьої суміші, що включає гранульований продукт і другу суміш. [WO 04/12699] і споріднений їй [патент США №20040096501] пропонують використання подвійної сповільненої технології для ефективного регулювання швидкості вивільнення активного інгредієнту з модифікованим вивільненням, шляхом використання невеликої кількості агентів з регульованим вивільненням. Ця подвійна сповільнена технологія достатньо зменшує розмір дозованої 6 форми, яка є зручною для ковтання. Дозована форма включає: а) мікрометричні частинки, які містять високо розчинний активний інгредієнт і один або більше гідрофобних агентів, регулюючих вивільнення, b) покриття мікроматричних частинок одним або більше гідрофобними агентами, регулюючими вивільнення. Препарат пролонгованого вивільнення лікарських засобів зручно вводити через його знижену частоту дозування. Частота може бути знижена підтримкою постійної концентрації лікарського засобу в плазмі протягом подовженого періоду, щоб забезпечити пролонгований ефект активного інгредієнту. Метою даного винаходу є забезпечення пролонгованого вивільнення активного інгредієнту з фармацевтичної композиції, у якої рівні концентрації у плазмі крові вищі за мінімальну терапевтичну концентрацію протягом подовженого періоду. Іншою метою даного винаходу є забезпечення пролонгованого вивільнення фармацевтичної композиції , що підходить для одноразової щоденної дозованої форми. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції пролонгованого вивільнення, яка вивільняє активний інгредієнт визначеним способом. Наступною метою даного винаходу є виготовлення форми традиційним способом, щоб знизити технологічний час. Ще однією метою даного винаходу є розробка форми пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину, яка є біоеквівалентною до Effexor XR, традиційним способом, що включає пресування і покриття. Даний винахід стосується фармацевтичної форми пролонгованого вивільнення, що включає гідрохлорид венлафаксину, розріджувач, розчинний у воді компонент і нерозчинний у воді полімер та інші фармацевтично прийняті наповнювачі. Компоненти вибрані таким шляхом, щоб одержати пролонговане вивільнення гідрохлориду венлафаксину визначеним способом. Даний винахід стосується композиції пролонгованого вивільнення у формі міні-таблеток, які включені в тверді желатинові капсули, що містять терапевтично ефективну кількість міні-таблеток, що включають гідрохлорид венлафаксину, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон і необов'язково традиційні наповнювачі, та, крім того, покриття міні-таблеток, що включає етилцелюлозу і plasdone S630 сополівідон (ISP (міжнародний стандартизований профіль) технології). Таблетки за даним винаходом показують певні профілі розчинності, особливо для венлафаксину НСl. Переважно, даний винахід стосується форми пролонгованого вивільнення, яка включає від приблизно 40% до приблизно 80% по вазі гідрохлориду венлафаксину; від приблизно 25% до приблизно 45% мікрокристалічної целюлози і від приблизно 0,5% до приблизно 10% полівінілплролідону загальної ваги композиції. Покриття мінітаблетки включає від приблизно 2% до 15% загальної ваги композиції. Покриття композиції включає від приблизно 50% до приблизно 95% етилце 7 82597 люлози і від приблизно 3% до приблизно 50% plasdone S-630 сополівідону (ISP те хнології) загальної ваги покриваючого шару. Більш переважно даний винахід стосується форми пролонгованого вивільнення, яка включає від приблизно 48% до приблизно 68% по вазі гідрохлориду венлафаксину; від приблизно 26% до приблизно 38% мікрокристалічної целюлози і від приблизно 2% до приблизно 9% полівінілпіролідону загальної ваги композиції. Покриття мінітаблетки включає від приблизно 4% до 14% загальної ваги композиції. Покриття міні-таблетки включає від приблизно 65% до приблизно 95% етилцелюлози і від приблизно 5% до приблизно 40% plasdone S-630 сополівідону (ISP технології) загальної ваги покриваючого шару. Ще більш переважно даний винахід стосується форми пролонгованого вивільнення, яка включає від приблизно 57% до приблизно 62% по вазі гідрохлориду венлафаксину; від приблизно 27% до приблизно 32% мікрокристалічної целюлози і від приблизно 2,5% до приблизно 5,5% полівінілпіролідону загальної ваги композиції. Покриття мінітаблетки включає від приблизно 6% до 12% загальної ваги композиції. Покриття міні-таблетки включає від приблизно 70% до приблизно 80% етилцелюлози і від приблизно 20% до приблизно 30% plasdone S-630 сополівідону загальної ваги покриваючого шару. Форму пролонгованого вивільнення, за даним винаходом, виготовляють пресуванням, що супроводжується способом функціонального покриття, згаданий спосіб включає такі етапи: і. змішування гідрохлориду венлафаксину і розріджувача; іі. гранулювання змішаної суміші у водному або неводному розчині зв'язуючого компоненту і сушіння її; ііі. змащування висушених гранул і пресування у таблетки відповідної форми (3 - 6мм у діаметрі); iv. покриття таблеток водною або неводною дисперсією нерозчинного у воді і розчинного у воді полімеру; ν. заповнення капсули відповідного розміру покритими міні-таблетками, що отримали на етапі (iv). Фармацевтично прийнятну капсулу заповнювали 12, 6, 3 міні-таблетками, щоб отримати вміст венлафаксину по 150мг, 75мг та 37,5мг, відповідно. За варіантом здійснення даного винаходу тверда желатинова капсула містить покриті плівкою міні-таблетки. Ці міні-таблетки містили активний інгредієнт, зв'язуючий компонент і компонент, розчинний у воді, та необов'язково традиційні наповнювачі. Ці міні-таблетки покриті комбінацією розчинного у воді і нерозчинного у воді полімеру. Фармацевтична композиція за даним винаходом містить венлафаксин гідрохлорид як активний компонент. Венлафаксин гідрохлорид може бути присутнім у кількості від приблизно 40% до приблизно 80%, переважно від приблизно 48% до приблизно 68% по вазі, переважніше від приблизно 57% до приблизно 62% загальної ваги композиції пролонгованого вивільнення. 8 Крім того, венлафаксин гідрохлорид може бути присутнім у кількості від 12,5мг до 400мг на капсулу. За варіантом здійснення даного винаходу мінітаблетка містить мікрокристалічну целюлозу у якості розріджувача. Мікрокристалічна целюлоза може бути присутньою у кількості від приблизно 25% до приблизно 45%, переважно від приблизно 26% до приблизно 38% по вазі, переважніше від приблизно 27% до приблизно 32% загальної ваги композиції пролонгованого вивільнення. За варіантом здійснення даного винаходу мінітаблетка містить полівінілпіролідон у якості зв'язуючого компонента. Полівінілпіролідон може бути присутнім у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 10%, переважно від приблизно 2% до приблизно 9% по вазі, більш переважно від приблизно 2,5% до приблизно 5,5% загальної ваги композиції пролонгованого вивільнення. На додаток до описаних вище інгредієнтів мінітаблетка містить стеарат магнію/стеаринову кислоту фармацевтичної якості як речовину, що сприяє плинності, тальк як антиадгезив і колоїдний діоксид кремнію як змащувальний матеріал. Переважно стеарат магнію/стеаринова кислота, тальк і колоїдний діоксид кремнію присутні у кількостях у діапазоні від 1% до 6% по вазі, окремо або у комбінації. За варіантом здійснення даного винаходу покриття міні-таблетки включає нерозчинний у воді і розчинний у воді полімер. Нерозчинний у воді полімер вибраний з групи, що складається з простого ефіру целюлози, такого як етилцелюлоза, складного ефіру целюлози, такого як ацетилцелюлоза, метакрилових похідних, що постачаються Rohm Pharma під торговою назвою "Eudragit.RTM."RL, RS і NE, та т. д. За переважним варіантом здійснення нерозчинний у воді полімер -етилцелюлоза - присутній у кількості від приблизно 50% до приблизно 95% по вазі вмісту функціонального покриття композиції пролонгованого вивільнення. За варіантом здійснення даного винаходу покриття міні-таблетки також містить розчинний у воді полімер. Розчинний у воді полімер вибраний з групи, що складається з Plasdone S-630 сополівідону (ISP те хнології), гідратованого колоїдного оксиду кремнію, сахарози, манітолу або будь-якої іншої речовини, що здатна виконувати таку саму роль. За переважним варіантом здійснення розчинний у воді полімер являє собою Plasdone S-630 сополівідон (ISP технології), який присутній у кількості від приблизно 3% до приблизно 50% по вазі вмісту функціонального покриття композиції пролонгованого вивільнення. Етилцелюлоза, етиловий ефір целюлози, є довголанцюговим полімером b-ангідроглюкозних одиниць, сполучених разом ацетальними зв'язками. Це не маючий смаку, сипкий, порошок від білого до світло-коричневого кольору. Це стійкий, трохи гігроскопічний матеріал. Він практично нерозчинний в гліцерині, пропіленгліколі і у воді. Етилцелюлоза, яка містить менше ніж 46,5% етоксильних груп, легко розчиняється у хлороформі, метилацетаті і тетрагідрофурані і в сумішах ароматичних вуглеводнів з етиловим спиртом (95%). 9 82597 Етилцелюлоза, яка містить не иенше ніж 46,5% етоксильних гр уп, легко розчиняється у хлороформі, етанолі (95%), етилацетаті, метанолі і толуолі. Вони хімічно стійкі до лугів, обидві розбавляються і концентруються сольовими розчинами, хоча вони більш чутливі до кислотних матеріалів, ніж складні ефіри целюлози. Полімери етилцелюлози проявляють добру стабільність в межах діапазону рН3 11, так що вони можуть використовуватися як з кислотними так і з лужними інгредієнтами. В'язкість етилцелюлози виміряли звичайно при 25°С, використовуючи 5% в/о розчин етилцелюлози у суміші розчинників: 80% толуолу і 20% етилового спирту (в/в). Різні марки етилцелюлози етилцелюлоза стандарту 4 преміум, етилцелюлоза стандарту 7FP преміум, етилцелюлоза стандарту 7 преміум, етилцелюлоза стандарту 10FP преміум, етилцелюлоза стандарту 10Р преміум, етилцелюлоза стандарту 20Р преміум, етилцелюлоза стандарту 45Р преміум, етилцелюлоза стандарту 100FP преміум, етилцелюлоза 100Р - мають в'язкість у діапазоні 3 -5,5сР, 6 - 8сР, 6 - 8сР, 9 11сР, 9 - 11сР, 18 - 22сР, 41 - 49сР, 90 - 110сР, 90 110сР, відповідно. В'язкість розчину етилцелюлози збільшується зі збільшенням концентрації етилцелюлози. В'язкість таких розчинів майже повністю залежить від вмісту спирту, і не залежить від толуолу. Крім того, доступні нефармацевтичні марки етилцелюлози, які відрізняються за вмістом етоксильних груп і ступенем полімеризації. Етилцелюлоза отримують обробкою очищеної целюлози лужним розчином, з подальшим етилюванням лужної целюлози хлоретаном. Plasdone S-630 сополівідон (ISP технології) це синтетичний розчинний у воді сополімер, що складається з N-вініл-2-тролідину і вінілацетату у довільному співвідношенні 60:40. Plasdone S-630 сополівідон має низьку гігроскопічність. При рівні 50% RH (відносна вологість) вага Plasdone S-630 сополівідону збільшується менш ніж на 10% і легко віддає отриману вологу. Це кращий наповнювач для чутливих до вологи лікарських засобів. Значення К для Plasdone S-630 сополівідону становить між 25,4 і 34,2. Значення К розраховане від кінематичної в'язкості 1% водного розчину і, отже, пов'язано з середньою молекулярною масою полімеру. Plasdone S-630 сополівідон - високо ефективна плівка, що формує адгезив. Він використовується, перш за все, як зв'язуючий компонент таблетки, хоча його унікальні властивості роблять його корисним у формі і покритті ряду фармацевтичних дозованих форм. Plasdone S-630 сополівідон розчинний в багатьох розчинниках і може використовува тися у неводній грануляції або покриттях. Він поставляється як сипкий, висушений розпилюванням порошок для забезпечення максимальної ефективності обробки. Сушіння розпилюванням дає сферичні частинки з добре регульованим гранулометричним складом. Морфологія частинки відповідає за чудові реологічні властивості порошку, які сприяють змішуванню з іншими наповнювачами. За способом виготовлення композиції даного винаходу венлафаксин гідрохлорид змішали з мік 10 рокристалічною целюлозою і гранулювали, використовуючи розчин зв'язуючого компоненту. Ці гранули потім спресували у міні-таблетки. Потім отримані міні-таблетки покрили полімером пролонгованого вивільнення. За варіантом здійснення даного винаходу функціональне покриття виготовлено розчиненням етилцелюлози і plasdone S-630 сополівідону в розчиннику, такому як етиловий спирт. Отриманий розчин розпилювали на ядра міні-таблетки, використовуючи покриваючу ванну або перфоровану турбіну або апарат псевдозрідженого шару. За варіантом здійснення даного винаходу вагове співвідношення функціональне покриття/таблетка знаходиться, наприклад, між 0,02 і 0,15, переважно між 0,04 і 0,14, більш переважно між 0,06 і 0,12. Розмір міні-таблетки знаходиться в діапазоні 3 - 6мм в діаметрі. Переважно венлафаксин гідрохлорид і розріджувач просіяли крізь екран з прийнятним номером, просіяну масу змішали, використовуючи міксер з високим зусиллям зсуву, змішану масу гранулювали з водним або неводом розчином зв'язуючого компоненту, гранульовану масу висушили до вмісту вологи менше ніж 4% в/в, а висушену масу пропустили через екран з прийнятним номером, ці гранули змазали змащувальними матеріалами, речовинами, що сприяють плинності, антиадгезивами. Змащені гранули пресували в міні-таблетки відповідного розміру (3 - 6мм в діаметрі). Далі міні-таблетки покрили покриттям з розчинного у воді і нерозчинного у воді полімеру. Цими покритими плівкою міні-таблетками заповнили тверду желатинову капсулу. Даний винахід проілюстрований наступними прикладами. Приклади Загальна процедура для виготовлення капсули пролонгованого вивільнення, що містить мінітаблетки Венлафаксина гідрохлорид і мікрокристалічну целюлозу просіяли через екран з прийнятним номером, просіяну масу змішали, використовуючи міксер з високим зусиллям зсуву, а змішану масу гранулювали з водним розчином полівінілпіролідону, гранульовану масу сушили до вмісту вологи менше ніж 4% в/в, висушену масу пропустили через екран з прийнятним номером, гранули змастили стеаратом магнію, колоїдним діоксидом кремнію і тальком, а змащені гранули пресували у мінітаблетки. Ці міні-таблетки покриті водною або неводною дисперсією функціонального покриття розчинного у воді і нерозчинного у воді полімеру. Діаметр покритої плівкою міні-таблетки знаходиться в діапазоні 3 - 6мм. Потім цими міні-таблетками заповнили тверду желатинову капсулу. Фармацевтично прийнятну капсулу заповнили 12, 6, 3 міні-таблетками, щоб отримати вміст венлафаксину по 150мг, 75мг та 37,5мг, відповідно. Спосіб розчинення Для всіх прикладів капсула, що містить таблетки, була перевірена на розчинність венлафаксину гідрохлориду в 900мл води як у розчинювальному 11 середовищі при 37°С і в ситі з 40 отворами на один дюйм (USP (Фармакопея США) тип 1) ,що обертається при 100об./хв.. У наступних прикладах композиція і її профілі розчинності приведені в табличній формі. Приклад 1 Композиція Інгедієнт Вага (мг/таблетка) Венлафаксин НСl 14,27 Мікрокристалічна целюлоза 7,13 Повідон 1,10 Етиловий спирт д. к. (достатня кількість) Тальк 0,25 Колоїдний діоксид кремнію 0,25 Стеарат магнію 0,50 Етилцелюлоза 1,22 Сополівідон 0,37 Етиловий спирт д. к. Загальна вага 25,09 Профіль розчинності Час (година) Відсоток вивільненого венлафаксину НСl 1 0 2 13 4 38 8 62 12 75 24 92 Приклад 2 Композиція Інгредієнт Вага (мг/таблетка) Велафаксин НСl 14,27 Мікрокристалічна целюлоза 7,13 Повідон 1,10 Чиста вода д. к. Тальк 0,25 Колоїдний діоксид кремнію 0,25 Стеарат магнію 0,50 Етилцелюлоза 1,59 Сополівідон 0,48 Етиловий спирт д. к. Загальна вага 25.57 Профіль розчинності Час (година) Відсоток вивільненого венлафаксину НСl 1 0,2 2 7,7 4 23,2 8 46,2 12 60 24 81,9 Приклад 3 Композиція Інгредієнт Вага (мг/таблетка) Велафаксин НСІ 14,27 Мікрокристалічна целюлоза 7,13 Повідон 1,10 Чиста вода д.к. Тальк 0,25 Колоїдний діоксид кре0,25 82597 12 мнію Стеарат магнію Етилцелюлоза Сополівідон Етиловий спирт Загальна вага Профіль розчинності Час (година) 0,50 1,08 0,32 д.к. 24,9 Відсоток вивільненого венлафаксину НСІ 6,2 22,7 48,8 77,5 92,2 102,7 1 2 4 8 12 24 Приклад 4 Композиція Інгредієнт Вага (мг/таблетка) Велафаксин НСІ 14,27 Мікрокристалічна целюлоза 7,13 Повідон 1,10 Чиста вода д. к. Тальк 0,25 Колоїдний діоксид кремнію 0,25 Стеарат магнію 0,50 Єyгpaдіт RS30D 3,15 Тальк 0,16 Триетилцитрат 0,19 Чиста вода д. к. Загальна вага 27,00 Профіль розчинності Час (година) Відсоток вивільненого венлафаксину НСІ 1 8 2 9 4 12 8 85 12 104 24 --Крім того, коли композицію за даним винаходом екструдували, приводили у форму сферичних частинок та сушили для формування сферичних частинок замість міні-таблеток, як передбачено в даному винаході, швидкість розчинності була більш високою, що не підходить для одноразового щоденного введення, як показано в наступному прикладі: Приклад 5 Композиція № Інгредієнт Ядро Венлафаксину НСІ Мікрокрічна целюлоза Повідон Вода Оболонка 8 Этилцелюлоза 9 Сополівідон 10 Этиловий спирт Загальна вага 1 2 3 4 Кількість/Капсула (150мг) 171,24 85,56 13,20 д. к. 19,500 5,86 д. к. 295,36 13 82597 Однорідно змішану суміш гідрохлориду венлафаксину (171,24г) і мікрокристалічної целюлози (85,56 г) гранулювали у вологу пасту, використовуючи розчин повідону (13,2г) у воді. Пластичну масу екструдували, привели у форму сферичних частинок і висушили для отримання непокритих сферичних частинок. Циліндричні екструди композиції були дуже клейкі і крихкі із різною довжиною, протягом сферонізації вони перетворювалися на нерівномірні сферичні частинки. Екструдам надали форму сферичних частинок. Сформовані сферичні частинки мали різну форму і були надмірно клейкими за природою, що призвело до утворення агрегатів. Агрегати були видалені просіюванням після сушіння сферичних частинок. Далі сферичні частинки покрили в установці „для нанесення покриття киплячого шару бустерного типу розчином 19,5г етилцелюлози і 5,86г сополівідону в етиловому спирті. Крихка природа сферичних частинок привела до утворення занадто великої кількості дрібних частинок на покритті. При нанесенні покриття спостерігалося утворення зв'язаних агрегатів декількох частинок. Покриті плівкою сферичні частинки просіяли, щоб видалити такі агрегати, а потім заповнили ними фармацевтично прийнятні капсули. Вивчення in vitro розчинності лікарського засобу проводили на сформованих сферичних частинках, використовуючи USP І при 37°С і 100об.\хв. в 14 900мл води. Вивільнення лікарського засобу було наступним: Час (година) 1 2 4 Відсоток вивільненого венлафаксину НСІ 21 84 99 Профіль розчинності показує, що виготовлені сферичні частинки композиції за даним винаходом повинні було б мати більш швидкі характеристики вивільнення лікарського засобу, непридатні для разового щоденного введення. Таким чином, даний винахід є здійсненним тільки для міні-таблеток діаметром більш ніж 3мм, а не для сферичних частинок діаметром менш ніж 2мм. Біофармацевтика: Рандомізоване, з подвійною обробкою, в два періоди, в двох послідовностях, при одноразовій дозі, вивчення переходу біоакумуляції капсули венлафаксину 150мг з пролонгованим вивільненням (Приклад 1), у порівнянні з капсулою венлафаксину гідрохлориду 150мг пролонгованого вивільнення (Effexor XR™), що випущені лабораторіями Wyeth Ayerst, США, проводили на 12 здорових дорослих чоловіках в умовах голодування. Середній рівень концентрації лікарського засобу в плазмі показаний на кресленні, а фармакокінетичні параметри приведені у Таблиці. Таблиця Параметр Смах Тмах AUC(0->t) AUC(0->inf) Одиниця нг/мл година нг, година/мл нг, година/мл Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Вихідний Приклад 1 Effexor XR 101,28 106,183 7,67 8,500 1560,62 1669,10 1635,48 1823,616 Підписне Метаболіт Приклад 1 Effexor XR 162,33 166,025 11,25 12,17 4119,86 3949,95 4740,36 4494,14 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601