Спосіб контрацепції і форми введення контрацептивів

1. Спосіб гормональної контрацепції, який передбачає введення принаймні одного гормону, який має контрацептивну активність, протягом принаймні двох практично необмежених у часі зв'язаних періодів прийому, які можуть повторюватися протягом декількох років, де період прийому включає принаймні один цикл прийому, що складається з фази прийому, яка має постійну тривалість протягом одного і того ж періоду прийому, яка становить декілька днів, і паузи в прийомі, яка становить декілька днів, де протягом фази прийому здійснюють щоденне введення добової дози естрогену і/або гестагену, і протягом паузи у прийомі або щоденно вводять плацебо, у якому відсутні будь-які гормональні компоненти, або повністю припиняють введення, і в якому тривалість фази прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становить принаймні 40 днів, який відрізняється тим, що тривалість фази прийому в будь-який попередній період прийому, є більш короткою, ніж у кожний наступний період прийому. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кінцевий період прийому починається найпізніше на десятому циклі прийому. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що принаймні один період прийому включає принаймні один цикл прийому, в якому фаза прийому передує паузі в прийомі. 4. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що принаймні один період прийому включає при 2 (19) 1 3 93650 4 16. Спосіб за будь-яким з пп. 9-15, який відрізняється тим, що тривалість фази прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становить принаймні 110 днів. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 9-16, який відрізняється тим, що тривалість фази прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становить максимум 150 днів. 18. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що добова доза гормонального компонента становить від 0,5 до 3 мг включно ацетату хлормадінону, від 1 до 3 мг включно ацетату ципротерону, від 0,05 до 0,2 мг включно дезогестрелу, від 1 до 3 мг включно дієногесту, від 0,035 до 0,1 мг включно гестодену, від 0,025 до 0,5 мг включно левоноргестрелу, від 0,25 до 3 мг включно лінестренолу, від 75 до 200 мг включно ацетату медроксипрогестерону, від 0,175 до 1,5 мг включно норетистерону, від 0,1 до 0,3 мг включно норгестимату, від 0,015 до 0,75 мг включно норгестрелу, від 0,25 до 3 мг включно ацетату норетистерону, від 100 до 300 мг включно енантату норестистерону, від 1,5 до 4 мг включно дросперинону, від 10 до 50 мг включно етинілестрадіолу, від 25 до 50 мг включно местранолу і/або від 0,25 до 4 мг включно естрадіолу (як природний естроген). 19. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що дозу гормонального компонента послідовно зменшують від одного періоду прийому до іншого. Винахід стосується способу гормональної контрацепції, який передбачає велику кількість практично необмежених у часі періодів, пов'язаних із прийомом засобу, і необов'язково повторюваних протягом декількох років, які у кожному випадку включають принаймні один цикл прийому, що має протягом конкретного періоду прийому фазу прийому постійної тривалості, що становить декілька днів, і паузу в прийомі, що становить декілька днів, де протягом фази або фаз прийому здійснюють щоденне введення добової дози, що містить принаймні один гормональний компонент, який має контрацептивну активність, такий як естроген і/або гестаген, і протягом паузи або пауз у прийомі вводять або плацебо, у яких відсутні будь-які гормональні компоненти, або протягом конкретної паузи в прийомі введення повністю припиняють, і тривалість фази або фаз прийому принаймні протягом останнього періоду прийому становить принаймні 22 дні, а також форми введення засобу для гормональної контрацепції, призначеної, зокрема, для здійснення вищевказаного способу, що представляє собою велику кількість упаковок, кожна з яких містить принаймні один набір добових доз, призначених для введення протягом циклу прийому періоду прийому, причому протягом циклу прийому тривалість фази введення є постійною і цикл прийому в кожному випадку включає одну фазу прийому і наступну за нею паузу в прийомі, і набори в кожному випадку містять принаймні одну кількість добових доз гормону, що відповідає тривалості фази або фаз прийому, які містять у кожному випадку принаймні один гормональний компонент, який має контрацептивну активність, такий як естроген і/або гестаген, а також кількість плацебо, що відповідає тривалості паузи або пауз у прийомі, причому тривалість фази або фаз прийому принаймні останнього з періодів прийому, що є наступним за першим періодом прийому, становить принаймні 22 дні. Пероральні контрацептиви, як правило, приймають протягом періоду тривалістю 21 день. Ця фаза прийому звичайно є наступною за паузою в прийомі тривалістю 7 днів, приводячи до менструації (withdrawal bleeding). Такий режим прийому був розроблений у 1960-х роках, оскільки він в основному відповідає природному циклу, однак для нього нема медичного обґрунтування. Протягом останніх 20 років неодноразово проводилися дослідження з вивчення впливу більш тривалих пауз у прийомі, які дозволили встановити, що кількість менструацій (withdrawal bleeding) може бути зменшена. При двох тривалих дослідженнях, описаних N.B. Loudon і ін. у статті, під заголовком «Acceptability of an oral contraceptive that reduced the frequency of menstruation: the tricycle pill regiment», British medical Journal, 2, стор. 487-490, 1990, або A.C. Cachrimanidou і ін. у статті, під заголовком «Long-interval treatment regimen with a desogestrel-containing oral contraceptive», опублікованій в Contraception, 48, стор. 205-216, 1993, порівнювали, з одного боку, режим, який передбачає введення протягом 84 днів, і наступну паузу протягом 6 днів, а, з іншого боку, режим, який передбачає введення протягом 63 днів, і наступну паузу протягом 7 днів. У цих дослідах було встановлено, що безпека і надійність контрацепції не знижувалися. Результати дозволили навіть зробити припущення про те, що помилки, які траплялися, такі, наприклад, як забутий прийом таблеток, виявляють менший вплив, ніж при використанні звичайних режимів. Однак одночасно було встановлено, що при збільшенні тривалості фази прийому зростала кількість небажаних явищ, таких як невеликі виділення крові з піхви і частота виникнення кровотеч. Ці дані узгоджуються також з результатами нетривалих досліджень, таких, наприклад, які опубліковані W.S. de Voogl у статті, під заголовком Postponement of withdrawal bleeding with a monophasic oral contraceptive containing desogestrel and ethinylestradiol», опублікованій в Contraception, 44, №2, стор. 107-112, серпень 1991. Частота невеликих виділень крові з піхви і виникнення кровотеч була більшою в тих жінок, які починали приймати перорально контрацептиви в рамках проведеного дослідження, ніж у тих, які приймали перорально контрацептиви безпосередньо перед цим. Частота таких небажаних кровотеч була найбільш високою протягом початкової фази прийому і потім знижувалася з часом. 5 Таким чином, задачею винаходу є поліпшення описаних у введенні способу пероральної контрацепції та форми введення з метою зниження кількості менструацій при збереженні надійності контрацепції. Відповідно до винаходу дана задача вирішується шляхом додаткової модифікації описаного вище способу, яка полягає в тому, що тривалість фази або фаз прийому є більш короткою, ніж протягом кінцевого періоду прийому, і тривалість фази або фаз прийому в попередній період прийому, є більш короткою, ніж у наступний період прийому. Припустимо, щоб кінцевий період прийому починався найпізніше на десятому циклі прийому. У винаході також запропоновано, щоб принаймні в одному періоді прийому фаза прийому передувала паузі в прийомі. Припустимо, щоб принаймні в одному періоді прийому пауза в прийомі передувала фазі прийому. Спосіб за винаходом можна здійснювати таким чином, щоб тривалість принаймні однієї з пауз у прийомі становила від 4 до 10 днів. Припустимо також, щоб тривалість принаймні однієї паузи в прийомі становила 7 днів. У винаході запропоновано, щоб тривалість пауз у прийомі залишалася постійною протягом кінцевого періоду прийому. Спосіб за винаходом можна здійснювати таким чином, щоб тривалість пауз у прийомі залишалася постійною протягом першого періоду прийому. Тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому може становити принаймні 40 днів. Спосіб за винаходом можна здійснювати таким чином, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 45 днів. У винаході запропоновано також, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 50 днів. Припустимо, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 60 днів. Відповідно до винаходу припустимо, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 70 днів. Відповідно до винаходу припустимо, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 80 днів. Тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому може становити принаймні 90 днів. Відповідно до винаходу припустимо, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 100 днів. Припустимо, щоб тривалість фаз(и) прийому принаймні протягом кінцевого періоду прийому становила принаймні 110 днів. Відповідно до способу за винаходом припустимо також, щоб тривалість фаз(и) прийому при 93650 6 наймні протягом кінцевого періоду прийому становила максимум 150 днів. Як гормональний компонент або гормональні компоненти можна застосовувати ацетат хлормадінону в добовій дозі від 0,5 до 3 мг включно, ацетат ципротерону від 1 до 3 мг включно, дезогестрел від 0,05 до 0,2 мг включно, дієногест від 1 до 3 мг включно, гестоден від 0,035 до 0,1 мг включно, левоноргестрел від 0,025 до 0,5 мг включно, лінестренол від 0,25 до 3 мг включно, ацетат медроксипрогестерону від 75 до 200 мг включно, норетистерон від 0,175 до 1,5 мг включно, норгестимат від 0,1 до 0,3 мг включно, норгестрел від 0,015 до 1,75 мг включно, ацетат норетистерону від 0,25 до 3 мг включно, енантат норестистерону від 100 до 300 мг включно, дросперинон від 1,5 до 4 мг включно, етинілестрадіол від 10 до 50 мг включно, местранол від 25 до 50 мг включно і/або естрадіол (як природний естроген). Нарешті, можна здійснювати спосіб таким чином, щоб доза гормонального компонента послідовно зменшувалася від одного періоду прийому до іншого. Форма введення за винаходом, насамперед для здійснення вказаного вище способу, відрізняється тим, що кількість добових доз гормону в будь-якій стандартній упаковці, призначеній для періоду прийому, після якого наступає інший період прийому, у кожному випадку менше, ніж у стандартній упаковці, призначеній для прийому в наступний період прийому. Припустимо, щоб кінцевий період прийому починався найпізніше на десятому циклі прийому. Припустимо, щоб принаймні в одному періоді прийому визначена фаза прийому передувала визначеній паузі в прийомі. Припустимо також, щоб принаймні в одному періоді прийому визначена пауза в прийомі передувала визначеній фазі введення. Припустимо, щоб кількість добових доз гормону в стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 40. Припустимо також здійснювати спосіб таким чином, щоб кількість добових доз гормону для фази прийому у стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 45. Припустимо також здійснювати спосіб таким чином, щоб кількість добових доз гормону для фази прийому, у стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 50. Форма введення за винаходом може відрізнятися також тим, що кількість добових доз гормону в стандартній упаковці, призначеній для фази прийому, у стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 60. Припустимо, щоб кількість добових доз гормону в стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 70. У винаході передбачено також, що кількість добових доз гормону в стандартній упаковці для фази прийому, призначеній для кінцевого періоду прийому, може становити принаймні 80. 7 Припустимо, щоб кількість добових доз гормону в стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 90. Припустимо також, щоб кількість добових доз гормону в стандартній упаковці, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила принаймні 100. Відповідно до винаходу кількість добових доз гормону в стандартній упаковці для фази прийому, призначеній для кінцевого періоду прийому, може становити принаймні 110. Введення відповідно до винаходу можна здійснювати також таким чином, щоб кількість добових доз гормону в стандартній упаковці для фази прийому, призначеній для кінцевого періоду прийому, становила максимум 150. Добова доза гормону в кожному випадку може включати від 0,5 до 3 мг включно ацетату хлормадінону, від 1 до 3 мг включно ацетату ципротерону, від 0,05 до 0,2 мг включно дезогестрелу, від 1 до 3 мг включно дієногесту, від 0,035 до 0,1 мг включно гестодену, від 0,025 до 0,5 мг включно левоноргестрелу, від 0,25 до 3 мг включно від 0,25 до 3 мг включно лінестренолу, від 75 до 200 мг включно ацетату медроксипрогестерону, від 0,175 до 1,5 мг включно норетистерону, від 0,1 до 0,3 мг включно норгестимату, від 0,015 до 1,75 мг включно норгестрелу, від 0,25 до 3 мг включно ацетату норетистерону, від 100 до 300 мг включно енантату норестистерону, від 1,5 до 4 мг включно дросперинону, від 10 до 50 мг включно етинілестрадіолу, від 25 до 50 мг включно местранолу і/або від 0,25 до 6 мг включно естрадіолу (як природний естроген). У формі введення за винаходом принаймні одна стандартна упаковка, призначена для паузи в прийомі, може містити також плацебо в кількості, що відповідає тривалості паузи в прийомі. Нарешті, можна послідовно зменшувати дозу гормонального компонента від одного періоду прийому до іншого. Винахід заснований на несподіваному відкритті того факту, що ряд проблем можна вирішити шляхом збільшення тривалості фаз між періодами прийому. Кількість таких явищ, як невеликі виділення крові з піхви і частота кровотеч, які відбуваються спочатку, зменшується в порівнянні з режимами, при яких початкова фаза прийому перевищує 21 або 24 дні. Режими за винаходом найбільш придатні для жінок, які вперше почали застосовувати контрацептиви з метою зменшення кількості менструацій. Введення стандартних доз здійснюють таким чином, щоб вказані стандартні дози були згруповані для одного циклу прийому. Якщо введення здійснюють, наприклад, у формі таблеток, то таблетки, призначені для циклу прийому, можуть знаходитися в блістерній упаковці. Групу або групи таблеток, необхідних для періоду прийому, випускають в упакованому вигляді. Упаковки для різних періодів прийому мають чітке маркування. Оскільки кількість циклів прийому кінцевого періоду прийому заздалегідь невідома, то кількість груп, які містяться в упаковці, вибирають виходячи з мірку 93650 8 вань, не пов'язаних з розглянутим способом. Звичайно, можна застосовувати інші форми введення. Так, при пероральному введенні замість таблеток можна застосовувати капсули і т.п. Можна застосовувати трансдермальне введення за допомогою пластирів, кремів, гелів і т.д. Можна застосовувати також імплантати й ВМЗ, що містять гормони (внутрішньоматковий протизаплідний засіб), при цьому дозу слід коректувати в кожному конкретному випадку. Спосіб контрацепції за винаходом для жінок включає принаймні два періоди прийому, причому тривалість усіх періодів за винятком кінцевого періоду прийому заздалегідь визначена. Тривалість кінцевого періоду прийому не зафіксована в способі за винаходом. Тривалість режиму прийому в конкретному випадку може бути випадковим способом збільшена людиною, яка використовує спосіб за винаходом. Кожен період прийому включає або тільки один цикл прийому, або ряд циклів прийому, які відбуваються безпосередньо один за одним. Цикл прийому включає фазу прийому і паузу в прийомі, яка наступає безпосередньо за фазою прийому або безпосередньо передує фазі прийому. Протягом фази прийому щодня застосовують комбінацію, яка включає, наприклад, естроген і гестаген, тільки гестаген або іншу придатну субстанцію або комбінації субстанцій. Під час паузи в прийомі прийом діючої речовини не здійснюють, але можна приймати плацебо. Усі фази прийому впродовж тих самих періодів прийому мають однакову тривалість, ця ж умова дотримується і для пауз у прийомі діючої речовини. Тривалість фаз прийому в послідовних окремих періодах прийому збільшується, однак це збільшення не є необхідним для пауз у прийомі. Винахід описаний більш докладно за допомогою наведених нижче прикладів. У прикладах «Е» означає фазу прийому, а «Р» паузу в прийомі. Наступні безпосередньо за ними числа означають тривалість у днях. Періоди прийому виділені підкресленням. Крапки «...» означають випадкове повторення циклів прийому впродовж кінцевого періоду прийому. Невизначена кількість циклів прийому впродовж кінцевого періоду позначена символом «#». Приклад 1 Режим прийому: Е21 Р7 Е42 Р7 Е42 Р7… Режим передбачає два періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 3 мг дроспіренону і 20 мг етинілестрадіолу. Приклад 2 Режим прийому: Е21 Р5 Е21 Р5 Е49 Р7 Е49 Р7... Режим передбачає два періоди прийому, кількість циклів прийому становить 2-#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 3 мг дроспіренону і 30 мг етинілестрадіолу. Приклад 3 Режим прийому: Е24 Р4 Е24 Р4 Е24 Р4 Е48 Р6 Е48 Р6 Е48 Р6 Е48 Р6... Режим передбачає два періоди прийому, кількість циклів прийому становить 3-#. У кожному 9 93650 випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,075 мг гестодену і 20 мг етинілестрадіолу. Приклад 4 Режим прийому: Е21 Р7 Е49 Р7 Е77 Р7 Е77 Р7... Режим передбачає три періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-1#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,075 мг гестодену і 30 мг етинілестрадіолу. Приклад 5 Режим прийому: Е20 Р5 Е40 Р5 Е40 Р5 Е60 Р5 Е60 Р5... Режим передбачає три періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-2#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,15 мг левоноргестрелу і 20 мг етинілестрадіолу. Приклад 6 Режим прийому: Е30 Р6 Е30 Р6 Е30 Р6 Е60 Р6 Е60 Р6 Е90 Р6 Е90 Р6... Режим передбачає три періоди прийому, кількість циклів прийому становить 3-2#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,15 мг левоноргестрелу і 30 мг етинілестрадіолу. Приклад 7 Режим прийому: Е21 Р4 Е42 Р5 Е63 Р6Е84 Р7 Е84 Р7... Режим передбачає чотири періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-1-1#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 2 мг ацетату ципротерону і 35 мг етинілестрадіолу. Комп’ютерна верстка А. Крулевський 10 Приклад 8 Режим прийому: Е21 Р7 Е49 Р7 Е77 Р7 Е105 Р7 Е105 Р7... Режим передбачає чотири періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-1-1#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,03 мг норгестрелу. Приклад 9 Режим прийому: Е24 Р4 Е72 Р6 Е72 Р6 Е96 Р7 Е120 Р7 Е120 Р7... Режим передбачає чотири періоди прийому, кількість циклів прийому становить 1-2-1#. У кожному випадку добова стандартна доза гормонів становить 0,075 мг гестодену і 20 мг етинілестрадіолу. Приклад 10 При режимі введення Е21 Р7 Е49 Р7 Е77 Р7 Е77 Р7... вводять таблетки, які містять комбінацію естроген/гестаген, які надходять у продаж у вигляді стандартних блістерних упаковок, і в цьому випадку пропонується використовувати три різні стандартні упаковки. Стандартна упаковка 1 являє собою блістерну упаковку, яка містить 21 таблетку комбінації естроген/гестаген, стандартна упаковка 2 являє собою блістерну упаковку, яка містить 49 таблеток комбінації естроген/гестаген, і стандартна упаковка 3 включає три блістерні упаковки, які містять у кожному випадку по 77 таблеток комбінації естроген/гестаген, Відмітні ознаки, наведені вище в описі й у формулі винаходу, можуть мати істотне значення при втіленні на практиці різних варіантів здійснення винаходу як окремо, так і в довільній комбінації. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601