Тверді фармацевтичні форми для перорального введення, що містять рівароксабан, з модифікованим вивільненням

1. Тверда призначена для перорального введення фармацевтична форма з модифікованим вивільненням, що містить 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3[4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід (І), яка відрізняється тим, що згідно з методами вивільнення USP з використанням пристрою 2 (Paddle) 80 % активної речовини (І) вивільнюються протягом проміжку часу від 2 до 24 годин. 2. Фармацевтична форма за пунктом 1, яка відрізняється тим, що згідно з методами вивільнення USP з використанням пристрою 2 (Paddle) 80 % активної речовини (І) вивільнюються протягом проміжку часу від 4 до 20 годин. 3. Фармацевтична форма за пунктом 1 або 2, яка відрізняється тим, що активна речовина (І) існує у кристалічній формі. 4. Фармацевтична форма за пунктом 3, що містить активну речовину (І) у мікронізованій формі. 5. Фармацевтична форма за пунктом 4, що містить активну речовину (І) у гідрофілізованій формі. 6. Фармацевтична форма за пунктом 1 або 2, яка відрізняється тим, що активна речовина (І) існує у аморфній формі. 7. Фармацевтична форма за пунктом 6, яка відрізняється тим, що активну речовину (І) аморфізують екструзією із розплаву. 8. Фармацевтична форма за пунктом 7, яка відрізняється тим, що як полімер при здійсненні екструзії із розплаву використовують гідроксипропілцелюлозу (НРС) або полівінілпіролідон (PVP), вміст полімеру в одержаному із розплаву екстру 2 (19) 1 3 88938 4 21. Фармацевтична форма за п. 20, яка відрізня27. Фармацевтична форма за одним із пунктів 22 ється тим, що діаметр частинок становить від 1,0 або 23, що складається із осмотичної двокамерної до 2,5 мм. системи, яка включає ядро, що містить: 22. Фармацевтична форма за одним із пунктів 1 - від 1 до 40 % активної речовини (І), або 2 на основі осмотичної системи вивільнення. - від 50 до 95 % одного або кількох осмотично ак23. Фармацевтична форма за пунктом 22, яка відтивних полімерів, різняється тим, що активна речовина (І) існує в та осмотичний шар, що містить аморфній формі. - від 40 до 90 % одного або кількох осмотично ак24. Фармацевтична форма за одним із пунктів 22 тивних полімерів, або 23, що складається із осмотичної однокамер- від 10 до 40 % осмотично активної добавки, ної системи, яка включає: а також оболонки, що містить проникний для води - від 2 до 30 % активної речовини (І), та непроникний для компонентів ядра матеріал із - від 20 до 50 % ксантану, щонайменше одним отвором. - від 10 до 30 % співполімеру вінілпіролідону та 28. Фармацевтична форма за пунктом 27, яка у вінілацетату, псевдозрідженому шарі ядра містить поліетиленоа також із оболонки, яка включає проникний для ксид, в'язкість якого становить від 40 до 100 мПа•с води та непроникний для компонентів ядра мате(5 %-ний водний розчин, 25 °С), як осмотично акріал із щонайменше одним отвором. тивний полімер та в осмотичному шарі ядра міс25. Фармацевтична форма за пунктом 24, яка у тить поліетиленоксид, в'язкість якого становить від ядрі додатково містить хлорид натрію як осмотич5000 до 8000 мПа•с (1 %-ний водний розчин, 25°С) но активну добавку. як осмотично активний полімер. 26. Фармацевтична форма за одним із пунктів 24 29. Фармацевтична форма за одним із пунктів 27 або 25, яка відрізняється тим, що оболонка склаабо 28, яка відрізняється тим, що оболонка складається із ацетату целюлози або суміші ацетату дається із ацетату целюлози або суміші ацетату целюлози та поліетиленгліколю. целюлози та поліетиленгліколю. Даний винахід стосується твердих призначених для перорального введення фармацевтичних форм, що містять 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3оксо-4-морфолініл)-феніл]-1,3-оксазолідин-5іл}метил)-2-тіофенкарбоксамід, з модифікованим вивільненням, а також способу їх одержання, їх застосування як лікарського засобу, їх застосування для профілактики, вторинної профілактики та/або лікування захворювань, а також їх застосування для одержання лікарського засобу для профілактики, вторинної профілактики та/або лікування захворювань. Під фармацевтичними формами з уповільненим вивільненням згідно з винаходом розуміють такі композиції, особливості вивільнення активної речовини з яких щодо часу, ходу та/або місця у шлунково-кишковому тракті після прийому встановлюють таким чином, що при застосуванні звичайних рецептур (наприклад, пероральних розчинів або твердих лікарських форм, які швидко вивільнюють активну речовину) таких характеристик досягти неможливо. Поряд із поняттям „модифіковане вивільнення" часто також вживають альтернативні поняття „пролонговане", „уповільнене" або „контрольоване вивільнення". Ці поняття також включені в обсяг даного винаходу. Для одержання фармацевтичних форм з модифікованим вивільненням відомі різні методи, [див., наприклад, В. Lippold „Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Hrsg. U. Gundert-Remy und H. Moller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57]. 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-2тіофенкарбоксамід (І) представляє собою низькомолекулярний призначений для перорального введення інгібітор фактора згортання крові Ха, який може бути використаний для профілактики, вторинної профілактики та/або лікування різних тромбоемболічних захворювань (див. WO-A 01/47919, який шляхом посилання включений в обсяг даного винаходу). Якщо надалі мова йтиме про активну речовину (І), то під нею слід розуміти всі модифікації кристалів та аморфну форму 5хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}-метил)-2тіофенкарбоксаміду (І), а також відповідні гідрати, сольвати та співкристалізати. У випадку захворювань, які необхідно лікувати протягом більш тривалого проміжку часу, або для тривалою профілактики захворювань бажано якомога більше скоротити частоту прийому медикаментів. Це не лише зручно для пацієнтів, але і підвищує надійність лікування, зменшуючи кількість небажаних ефектів, що виникають при нерегулярних прийомах. Бажаного скорочення частоти прийому, наприклад, з двох разів на добу до одного разу на добу, можна досягти шляхом пролонгування терапевтично ефективного рівня в плазмі внаслідок модифікованого вивільнення активної речовини із лікарських форм. Крім того після прийому лікарських форм з модифікованим вивільненням активної речовини шляхом згладжування лінії рівня речовини у плазмі (мінімізації так званого співвідношення найвищою та найнижчою точки), тобто шляхом уникнення високих концентрацій активної речовини у плазмі, що часто спостерігається після прийому лікарських форм із швидким вивільненням, можна скоротити виникнення небажаних, пов'язаних із максимальними концентраціями побічних ефектів. Зокрема у випадку тривалого лікування або профілактики та вторинної профілактики артеріальних та/або венозних тромбоемболічних захво 5 88938 6 рювань (наприклад, глибоких венозних тромбозів, Відповідно до іншої переважної форми викоапоплексії, інфаркту міокарда та емболії легеневої нання винаходу у випадку використання кристаліартерії) переважним є застосування активної речної активної речовини (І) подрібнена активна речовини (І) у формі, яка в результаті модифікації човина (І) існує у гідрофілізованій формі, що вивільнення активної речовини скорочує співвідпідвищує швидкість її розчинення. Одержання гідношення найвищою та найнижчою точки та дозворофілізованої активної речовини (І) описане в DE ляє здійснювати прийом один раз на добу. 10355461, який шляхом посилання також включеПри одержанні рецептури слід враховувати ний в обсяг даного винаходу. також фізико-хімічні та біологічні властивості актиОднак переважно активна речовина (І) вховної речовини (І), наприклад, відносно незначну дить до складу фармацевтичних форм згідно з розчинність у воді (приблизно 7мг/л; 25°С), відносвинаходом не у кристалічній, а у повністю або пено високу температуру плавлення (приблизно реважно аморфній формі. Велика перевага амор230°С) активної речовини (І) у модифікації кристафізації активної речовини (І) полягає у покращенні лу, в якій активну речовину (І) одержують відповірозчинності активної речовини (І) і таким чином дно до описаного в WO 01/47919, приклад 44 меможливості збільшення об'єму абсорбування актитоду та яку надалі називають модифікацією І, та вної речовини (І), зокрема із глибоких ділянок киперіод напіврозпаду плазми (приблизно 7 годин). шечнику. Для бажаного прийому один раз на добу необхідні Для аморфізації активної речовини (І) можлиспеціальні галенові рецептури, які характеризувими є різні фармацевтично прийнятні методи ються модифікованим вивільненням активної реодержання. човини (І), враховуючи її фізико-хімічні та біологічПри цьому метод розчинення, при якому актині властивості. вну речовину та, в разі потреби, застосовувану(i) В DE 10355461 описані фармацевтичні форми, допоміжну(і) речовину(и) розчиняють, а потім підякі містять активну речовину (І) в гідрофілізованій дають подальшій обробці, є менш придатним, формі. Перевагу при цьому надають таблеткам із оскільки кристалічна активна речовина (І) характешвидким вивільненням активної речовини, коефіризується лише обмеженою розчинністю у фармацієнт Q (30 хвилин) яких згідно з методами вивільцевтично прийнятних органічних розчинниках, танення відповідно до Фармакопеї США (USP) з виких як, наприклад, ацетон абоетанол, і тому користанням пристрою 2 (Paddle) становить 75%. необхідно використовувати надмірно великі кільНещодавно несподівано з'ясували, що лікаркості розчинників. ські форми, які вивільнюють активну речовину (І) з Згідно з винаходом переважним методом амопевної визначеною модифікованої частотою, при рфізації активної речовини (І) є спосіб розплавпорівняно незмінних концентраціях плазми дозволення, при якому активну речовину розплавляють ляють здійснювати прийом один раз на добу. разом із або в одній або кількох придатних допоОб'єктом даного винаходу є тверді призначені міжних речовинах. для перорального введення фармацевтичні форОсобливо переважним при цьому є спосіб ексми з модифікованим вивільненням, що містять 5трузії із розплаву [Breitenbach, J. „Melt extrusion: хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4from process to drug delivery technology", European морфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 тіофенкарбоксамід (І), які відрізняються тим, що (2002), 107-117; Breitenbach, J. „Feste Losungen згідно з методами вивільнення USP з використанdurch Schmelzextrusion ein integriertes ням пристрою 2 (Paddle) 80 % активної речовини Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (І) (у перерахунку на заявлену загальну кількість (2000), 46-49]. активної речовини) вивільнюються протягом проШляхом вибору відповідного складу та параміжку часу від щонайменше 2 до щонайбільше 24 метрів одержання при здійсненні цього способу годин. можна гарантувати, що розпад активної речовини Відповідно до переважної форми виконання не вийде за фармацевтично прийнятні межі. При даного винаходу згідно з методами вивільнення температурі плавлення активної речовини (І) у USP з використанням пристрою 2 (Paddle) 80% модифікації І кристалу, що становить приблизно активної речовини (І) вивільнюються протягом 230°С, ця задача є складною, оскільки в такому проміжку часу від 4 до 20 годин. високому температурному діапазоні, як правило, Активна речовина (І) може входити до складу слід очікувати високих показників розпаду активної фармацевтичних форм згідно з винаходом у крисречовини та/або допоміжних речовин. талічні або у некристалічній аморфній формі або у Спосіб екструзії із розплаву для одержання аксумішах кристалічних та аморфних форм активної тивної речовини (І) в аморфній формі згідно з виречовини. находом здійснюють в присутності полімеру, такоЯкщо фармацевтичні форми згідно з винахого як, наприклад, полівінілпіролідони, дом містять активну речовину (І) у кристалічній поліетиленгліколі (PEG), поліметакрилати, полімеформі, то відповідно до переважної форми викотилметакрилати, поліетиленоксиди (зокрема рознання винаходу активну речовину (І) використовучинні у воді поліетиленоксидні смоли, такі як, нають у мікронізованійформі модифікації І кристалу. приклад, POLYOX Water Soluble Resins, Dow), При цьому середній розмір Х50 частинок активної блокспівполімерів поліоксиетилену та поліоксипречовини (І) становить менше 10мкм, зокрема меропілену, співполімерів вінілпіролідону та вініланше 8мкм; значення Х90 (90 % вмісту) становить цетату або естеру целюлози, такого як, наприклад, менше 20мкм, зокрема менше 15мкм. гідроксипропілцелюлоза (НРС), або суміші різних полімекрів, такої як, наприклад, суміші двох або 7 88938 8 більше вказаних полімерів. Переважним полімеПри цьому модифіковане вивільнення активної ром при цьому є гідроксипропілцелюлоза (НРС), речовини із рецептури відбувається у здатній до полівінілпіролідон (PVP) або суміш НРС та PVP. ерозії матриці із одного або кількох розчинних поОсобливо переважним полімером є гідроксипропілімерів, причому вивільнення активної речовини лцелюлоза (НРС) або полівінілпіролідон (PVP). залежить від показників набухання та розчинення Вміст полімеру в одержаному із розплаву ексабо відповідно ерозії матриці, а також від швидкотрудаті згідно з винаходом становить переважно сті розчинення, здатності до розчинення та показщонайменше 50% від загальної маси екструдату. ника дифузії активної речовини. Цей принцип моАктивна речовина (І) згідно з винаходом входифікованого вивільнення активної речовини дить до складу одержаного із розплаву екструдату відомий також в рамках системи ерозійної або переважно у концентрації від 1 до 20%, у перерагідроколоїдної матриці. Принцип ерозійної або хунку на загальну масу екструдату. гідроколоїдної матриці для модифікації вивільненПри здійснення способу екструзії із розплаву ня активної речовини із фармацевтичних форм для одержання активної речовини (І) в аморфній описаний, наприклад, в: формі вигідним виявилося використання однієї - Alderman, D.A., „A review of cellulose ethers in або кількох фармацевтично прийнятних речовин hydrophilic matrixes for oral controlled-release для зниження температури плавлення активної dosage forms", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. 5 речовини (І) або відповідно як пластифікатора з (1984), 1-9. метою зменшення розпаду активної речовини в - Melia, CD., „Hydrophilic matrix sustained процесі екструзії та полегшення переробки. release Systems based on polysaccharide carriers", Переважно ці фармацевтично прийнятні речоCritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems вини згідно з винаходом використовують у концен8 (1991), 395-421. трації від 2 до 40%, у перерахунку на загальну - Vazques, M.J. et al, „Influence of technological масу одержаного із розплаву екструдату. variables on release of drugs from hydrophilic Придатними для цього є, наприклад, карбамід, matrices", Drug Dev. Ind. Pharm. 18(1992), 1355полімери, такі як полівінілпіролідони, поліетиленг1375. ліколі, поліметакрилати, поліметилметакрилати, Бажану кінетику вивільнення можна регулюваблокспівполімери поліексиетилена та поліоксипти, наприклад, шляхом вибору типу полімеру, його ропілену, співполімери вінілпіролідону та вінілацев'язкості, розмірів частинок полімера та/або активтату або цукрові спирти, такі як, наприклад, еритної речовини, співвідношення полімер:активна ритол, мальтітол, манітол, сорбітол та ксилітол. речовина, а також добавок інших фармацевтично Переважно використовують цукрові спирти. При прийнятних допоміжних речовин, таких як, наприцьому шляхом вибору відповідних параметрів клад, розчинні та/або нерозчинні наповнювачі. одержання можна гарантувати, що активна речоЯк агенти, що утворюють матриці, придатними вина (І) за можливістю повністю буде переведена в рамках даного винаходу є численні полімери, у аморфний стан з метою підвищення розчинності наприклад, полісахариди та етери целюлози, такі активної речовини. як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідОдержаний способом екструзії із розплаву екроксиетилметилцелюлоза, етилгідроксиетилцелюструдат, що містить активну речовину (І), ріжуть, в лоза, гідроксиетилцелюлоза, причому перевагу разі потреби, надають шароподібну форму та/або при цьому надають гідроксипропілцелюлозі (НРС) лакують та, наприклад, переробляють до одерабо гідроксипропілметилцелюлозі (НРМС), або жання рецептур у саше або заповнюють у капсули сумішам гідроксипропілцелюлози та гідроксипро(комплексні рецептури). Інша можливість полягає в пілметилцелюлози. тому, що одержаний способом екструзії із розплаАгент, що утворює матрицю, входить до склаву екструдат після розрізання та подрібнення зміду рецептур таблеток згідно з винаходом на основі шують зі звичайними допоміжними речовинами систем ерозійних матриць переважно у концентдля таблетування, пресують до одержання таблерації від 10 до 95%, у перерахунку на загальну ток, які, в разі потреби, додатково лакують (прості масу таблетки. рецептури). Активна речовина (І) входить до складу рецепЗгідно з винаходом можуть бути застосовані тур таблеток згідно з винаходом на основі систем різні призначені для перорального введення фарерозійних матриць переважно у концентрації від 1 мацевтичні форми із модифікованим вивільненням до 50%, у перерахунку на загальну масу таблетки. активної речовини (І). Нижче наведені переважні Поряд із полімером(ами) для утворення ероприклади таких форм, які в жодному разі не обмезійної (гідроколоїдної) матриці та активної речовижують обсяг охорони даного винаходу: ни рецептури таблеток можуть містити також інші 1. Рецептури таблетки („прості") на основі сисвідомі фахівцям допоміжні речовини для таблетутем ерозійних матриць вання (наприклад, зв'язувальні агенти, наповню2. Комплексні форми з кінетикою вивільнення, вачі, "внутрішні" змазки/"зовнішні" змазщо контролює ерозію та/або дифузію, такі як граки/розчинники). Крім того таблетки можуть бути нуляти, гранули, мінітаблетки та одержувані з них покриті лаком. лікарські форми, такі як, наприклад, саше, капсули Придатними матеріалами для світлозахисного або таблетки та/або фарбувального лаку є, наприклад, поліме3. Фармацевтичні форми на основі осмотичних ри, такі як повініловий спирт, гідроксипропілцелюсистем вивільнення лоза та/або гідроксипропілметилцелюлоза, в разі 1. Рецептури таблеток на основі систем еропотреби у комбінації з придатними пластифікатозійних матриць рами, такими як, наприклад, поліетиленгліколь або 9 88938 10 поліпропіленгліколь, та пігментами, такими як, як правило, від 0,5 до 3,0мм, переважно від 1,0 до наприклад, діоксид титану або оксиди заліза. 2,5мм. Крім того як матеріали для одержання лаку Перевага цих комплексних систем у порівнянні придатними є, наприклад, водні дисперсії, такі як із простими полягає у значно менше вираженій дисперсія етилцелюлози (наприклад, Aquacoat, індивідуальній варіативності шлунково-кишкового FMC) або дисперсія полі(етилакрилату, метилмепасажу та пов'язаній з нею меншій варіативності такрилату/) (Eudragit NE 30 D, Röhm/Degussa). профілю плазми та часто зменшеній залежності Крім того у лак можна додавати пластифікатори та від продуктів харчування, тобто зменшення різниці змочувальні агенти (такі як, наприклад, триетилципісля прийому рецептурі між наповненим та пустрат або полісорбати), агенти проти склеювання, тим шлунком. Грануляти (гранули) або малі таблетакі як, наприклад, тальк або стеарат магнію, та тки (мінітаблетки, максимальний діаметр яких стагідрофільні пороутворювачі, такі як, наприклад, новить 3мм) можуть бути заповнені у капсули або гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон приготовані як саше Інша можливість полягає у або цукор. Лак, як правило, сприяє тому, що після подальшій переробці до одержання більших табвведення протягом першої однієї до максимум леток, які після контакту з водою/шлунковим соком двох можна спостерігати уповільнення процесу шляхом швидкого розпаду вивільнюють первинні вивільнення активної речовини. грануляти/гранули. Крім того як матеріали для одержання лаку Для одержання комплексних фармацевтичних придатними є речовини для вироблення стійкості форм, що містять активну речовину (І), придатнипо відношенню до дії шлункового соку, такі як, нами є принципово всі описані у пункті 1 допоміжні приклад, аніонні полімери на основі метакрилової речовини та способи. кислоти (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) або ацетаПереважно при цьому, як агент, що утворює тфталат целюлози. матрицю, використовують полімер із групи етерів Для одержання рецептур таблеток згідно з вицелюлози, зокрема гідроксипропілцелюлозу (НРС) находом, що містять активну речовину у кристаліабо гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), або чній або переважно кристалічній формі придатнисуміш гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілми є звичайні відомі фахівцям методи, такі як метилцелюлози. пряме таблетування, таблетування після сухого Полімер входить до складу фармацевтичних гранулювання, гранулювання із розплаву, екструформ згідно з винаходом на основі комплексних зія або вологе гранулювання, наприклад, гранулюфармацевтичних форм переважно у концентрації вання у псевдозрідженому шарі. від 10 до 99%, зокрема від 25 до 95%, у перерахуОднак переважно для рецептур таблеток згіднку на загальну масу композиції. но з винаходом на основі систем ерозійних матАктивна речовина (І) входить до складу фарриць використовують активну речовину (І) у амормацевтичних форм згідно з винаходом на основі фній або переважно аморфній формі, зокрема як комплексних фармацевтичних форм переважно у одержаний із розплаву екструдат, так що активна концентрації від 1 до 30%, у перерахунку на загаречовина (І) входить до складу готової рецептури льну масу композиції. в аморфній формі. Для одержання гранул, які містять активну реЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб човину (І) у кристалічній або переважно кристалічодержання рецептури таблетки згідно з винаходом ній формі, придатним є зокрема спосіб екструна основі систем ерозійних матриць, причому пезії/сферонізації, описані, наприклад, в Gandhi, R, реважно за допомогою екструзії із розплаву одерKaul, C.L., Panchagnula, R., „Extrusion and жують екструдат, що містить активну речовину (І), spheronization in the development of oral controlledякий потім подрібнюють, змішують з іншими відоrelease dosage forms", Pharmaceutical Science & мими фахівцям допоміжними речовинами для Technology Today Vol. 2, No. 4 (1999), 160-170. таблетування (агентами, що утворюють матрицю, Відповідно до переважної форми виконання зв'язувальними агентами, наповнювачами, "внутданого винаходу комплексні форми містять активрішніми" змазками/"зовнішніми" змазкану речовину (І) в аморфній формі, при цьому їх ми/розчинниками) та після цього переважно за одержують переважно способом екструзії із розпшляхом прямого таблетування пресують до одерлаву. жання таблеток, які потім можуть бути покриті лаЧастинки/гранули/мінітаблетки, в разі потреби, ком. можуть бути лаковані, наприклад, за допомогою 2. Комплексні фармацевтичні форми, такі як водних дисперсій, таких як, наприклад, дисперсія грануляти, гранули, мінітаблетки та одержані із етилцелюлози (наприклад, Aquacoat, FMC) або них капсули, саше і таблетки дисперсія полі(етилакрилату, метилметакрилату/) Поряд із описаними у пункті 1 так званими (Eudragit NE 30 D, Röhm/Degussa). Крім того у лак „простими" формами застосування для активної можна додавати пластифікатори та змочувальні речовини (І) придатними є також комплексні форагенти (такі як, наприклад, триетилцитрат або поми застосування, модифіковане вивільнення актилісорбати), агенти проти склеювання, такі як, навної речовини в яких відбувається з можливістю приклад, тальк або стеарат магнію, та гідрофільні контролювання ерозії/дифузії. Під поняттям „компороутворювачі, такі як, наприклад, гідроксипропіплексні форми" згідно з винаходом розуміють такі лметилцелюлоза, полівінілпіролідон або цукор. рецептури, які на відміну від „простих" (таблеток) Лак, як правило, сприяє тому, що після введення складаються із кількох маленьких частинок, таких протягом першої однієї до максимум двох можна як зерна грануляту, сферичні грануляти (гранули) спостерігати уповільнення процесу вивільнення або мінітаблетки. Діаметр цих частинок становить, активної речовини. 11 88938 12 Крім того як матеріали для одержання лаку шляхом посилання також включений в обсяг охопридатними є речовини для вироблення стійкості рони даного винаходу. Згідно з винаходом перепо відношенню до дії шлункового соку, такі як, наважними матеріалами оболонки є ацетат целюлоприклад, аніонні полімери на основі метакрилової зи або суміші ацетату целюлози та кислоти (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) або ацетаполіетиленгліколю. тфталат целюлози. В разі необхідності, на оболонку можна наноЩе одним об'єктом даного винаходу є фармасити лак, наприклад, світлозахисний та/або фарцевтичні форми, переважно капсули, саше або бувальний лак. Придатними для цього матеріалатаблетки, що містять описані вище комплексні фоми є, наприклад, полімери, такі як полівініловий рми. спирт, гідроксипропілцелюлоза та/або гідроксипЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб ропілметилцелюлоза, в разі потреби, у комбінації з одержання комплексних фармацевтичних форм придатними пластифікаторами, такими як, напризгідно з винаходом, причому есктрудат, що містить клад, поліетиленгліколь або поліпропіленгліколь, активну речовину (І) в аморфній формі, одержують та пігментами, такими як, наприклад, діоксид титапереважно екструзією із розплаву. Відповідно до ну або оксиди заліза. переважної форми виконання даного винаходу У випадку осмотичної однокамерної системи шляхом різання цього штрангу та, в разі потреби, ядро містить переважно: надання йому шароподібної форми безпосередньо - від 2 до 30% активної речовини (І), одержують комплексну форму застосування. Після - від 20 до 50% ксантану, цього одержані таким чином гранули можуть бути - від 10 до 30% співполімеру вінілпіролідону та покриті лаком або заповнені у капсули або приговінілацетату, товані як саше. причому, в разі потреби, як різницю до 100 % 3. Осмотичні системи вивільнення використовують кілька додаткових компонентів, Інші придатні форми застосування з модифівибраних із групи, що включає інші гідрофільні кованим вивільненням активної' речовини (І) баздатні до набухання полімери, осмотично активні зуються на осмотичних системах вивільнення. При добавки та фармацевтично прийнятні допоміжні цьому ядра, наприклад, капсули або таблетки, речовини. Сума компонентів ядра становить переважно таблетки, покриті напівпроникною 100%, а % стосуються відповідно загальної маси мембраною, яка містить щонайменше один отвір. ядра. Мембрана, що пропускає воду, є непроникною для Осмотична однокамерна система як один із компонентів ядра, однак вона дозволяє воді проважливих компонентів ядра містить гідрофільний никати ззовні через осмос в систему. Потім, вода, здатний до набухання полімер ксантан. При цьому що проникла у систему, під осмотичним тиском йдеться про аніонний гетерополісахарид, наявний вивільнює активну речовину у розчиненій або суу продажу під назвою Rhodigel (виробник: спендованій формі із отвору/отворів у мембрані. Rhodia). Його використовують у кількості від 20 до Загальне вивільнення активної речовини та об'єм 50%, переважно від 25 до 40%, у перерахунку на вивільнення в основному можна регулювати вибозагальну масу компонентів ядра. ром товщини та пористості напівпроникної мемЩе одним важливим компонентом ядра є співбрани, складу ядра та кількості і розмірів отвополімер вінілпіролідону та вінілацетату. Цей поліру/отворів. Переваги, аспекти рецептури, форми мер є відомим та може бути одержаний при будьзастосування та відомості щодо способів одержані якому співвідношенні момномерів. У переважно описані зокрема в таких публікаціях: використовуваному наявному у продажу Kollidon - Santus, G., Baker, R.W., „Osmotic drug VA64 (виробник: BASF) співвідношення співполіdelivery: a review of the patent literature", Journal of мерів становить,наприклад, 60:40. Загалом він Controlled Release 35 (1995), 1-21. проявляє середнє значення молекулярної ваги - Verma, R.K., Mishra, В., Garg, S., „Osmotically Mw, визначене шляхом дослідження розсіювання controlled oral drug delivery", Drug Development and світла, що становить від приблизно 45000 до приIndustrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000). близно 70000. Кількість співполімеру вінілпіролі- Verma, R.K., Kjrishna, D.M., Garg, S., дону та вінілацетату в ядрі становить від 10 до „Formulation aspects in the development of 30%, переважно від 15 до 25%, у перерахунку на osmotically controlled oral drug delivery Systems", загальну масу компонентів ядра. Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27. В разі потреби, додатково наявними у ядрі гід- US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, рофільними здатними до набухання полімерами є, EP 1 024 793. наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипроПридатними для активної речовини (І) є однопілметилцелюлоза, карбоксиметилцелблоза накамерні або двокамерні системи. Активна речовитрію, карбоксиметилкрохмаль натрію, поліакрилові на (І) може входити до складу осмотичних систем кислоти або відповідно їх солі. як у кристалічній, переважно подрібненій, так і у В разі потреби, додатково наявними у ядрі осаморфній формі або у сумішах кристалічних та мотично активними добавками є, наприклад, всі аморфних форм. розчинні у воді речовини, застосування яких у фаОболонка осмотичної системи вивільнення лірмацевтиці не викликає сумнівів, такі як, наприкарського засобу у випадку як однокамерної, так і клад, згадані у Фармакопеї або в „Наgеr" та двокамерної системи складається із матеріалу, що „Remington Pharmaceutical Science" розчинні у воді пропускаю воду та не пропускає компоненти ядра. допоміжні речовини. Зокрема можуть бути застоТакі матеріали є загалом відомими та описані, совані розчинні у воді солі неорганічних або органаприклад, в ЕР-В1-1024793, стор. 3-4, опис якого нічних кислот або неіонні органічні речовини з ви 13 88938 14 сокою розчинністю у воді, такі як, наприклад, вуг- від 40 до 90% одного або кількох осмотично леводи, зокрема цукор, цукрові спирти або аміноактивних полімерів, переважно поліетиленоксиду кислоти. Так, наприклад, осмотично активні добавіз високою в'язкістю (від 5000 до 8000мПа·с; 1%ки можуть бути вибрані із групи, що включає ний водний розчин, 25°С; переважно визначеною неорганічні солі, такі як хлориди, сульфати, карбовіскозиметром Брукфільда за допомогою відповіднати та бікарбонати лужних або лужноземельних ного шпинделя при придатній швидкості обертанметалів, таких як літій, натрій, калій, магній, кальня, зокрема віскозиметром Брукфільда, модель цій, а також їх фосфати, гідро- або дигідрофосфаRVF, шпиндель №2, при швидкості обертання: ти, ацетати, сукцинати, бензоати, цитрати або ас2об./хв. або схожою моделлю віскозиметра у відкорбати. Крім того можуть бути застосовані повідних умовах (шпиндель, швидкість обертанпентози, такі як арабіноза, рибоза або ксилоза, ня)), гексози, такі як глюкоза, фруктоа, галактоза або - від 10 до 40% осмотично активної добавки, маноза, дисахариди, таю як сахароза, мальтоза причому як різницю до 100% в окремих шарах або лактоза, або трисахариди, такі як рафіноза. До незалежно один від одного використовують один розчинних у воді амінокислот належать гліцин, або кілька додаткових компонентів у формі фарлейцин, аланін або метіонін. Згідно з винаходом мацевтично прийнятних допоміжних речовин. Поособливо переважно використовують хлорид наказники в % стосуються відповідно загальної маси трію. Осмотично активні добавки входять до склавідповідного шару ядра. ду ядра переважно у кількості від 10 до 30%, у У ядрі осмотичної двокамерної системи моперерахунку на загальну масу компонентів ядра. жуть бути використані такі ж осмотично активні В разі потреби, додатково наявними у ядрі добавки, як було описано вище у випадку однокафармацевтично прийнятними добавками є, напримерної системи. Перевагу при цьому надають клад, буферні речовини, такі як бікарбонат натрію, хлориду натрію. зв'язувальні агенти, такі як гідроксипропілцелюлоУ ядрі осмотичної двокамерної системи моза, гідроксипропілметилцелюлоза та/або полівінілжуть бути використані також такі самі фармацевпіролідон, змазки, такі як стеарат магнію, змочуватично прийнятні допоміжні речовини, як було опильні агенти, такі як лаурилсульфат натрію, та/або сано вище у випадку однокамерної системи. засоби, що регулюють розчинність, такі як високоПеревагу при цьому надають зв'язувальним агендисперсний діоксид кремнію. там, таким як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб ропілметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон, одержання осмотичної однокамерної системи згідзмазкам, таким як стеарат магнію, змочувальним но з винаходом, при якому компоненти ядра зміагентам, таким як лаурилсульфат натрію, та/або шують один з одним, в разі потреби, піддають возасобам, що регулюють розчинність, таким як вилогому або сухому гранулюванню, потім сокодисперсний діоксид кремнію, а також фарбутаблетують, а одержане таким чином ядро покривальному пігменту, такому як оксид заліза, в одвають оболонкою, яка, в разі потреби, додатково ному з двох шарів для диференціації шару покрита світлозахисним та/або фарбувальним активної речовини та осмосу. лаком та містить один або кілька отворів. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одеВідповідно до переважної форми виконання ржання осмотичної двокамерної системи згідно з винаходу при одержанні осмотичної однокамерної винаходом, причому компоненти шару активної системи компоненти ядра піддають вологому граречовини змішують та гранулюють, компоненти нулюванню, оскільки такий метод сприяє покраосмотичного шару також змішують та гранулюють, щенню змочуваності компонентів ядра таблетки, після чого обидва грануляти пресують на пресі завдяки чому шлунково-кишкова рідина краще для таблетування до одержання двошарової табпроникає у ядро, що забезпечує набагато більш летки Одержане таким чином ядро покривають швидке та повне вивільнення активної речовини. оболонкою, на оболонці з боку активної речовини У випадку осмотичної двокамерної системи роблять один або кілька отворів та потім, в разі ядро складається із двох шарів: шару активної потреби, ще раз покривають лаком. речовини та осмотичного шару. Така осмотична Відповідно до переважної форми виконання двокамерна система докладно описана, напривинаходу при одержанні осмотичної двокамерної клад, в DE 3417113 С2, який шляхом посилання системи як компоненти шару активних речовин, включений в обсяг охорони даного винаходу так і компоненти осмотичного шару піддають суШар активної речовини містить переважно: хому гранулюванню, зокрема за допомогою грану- від 1 до 40% активної речовини (І), лювання вальцюванням. - від 50 до 95 % одного або кількох осмотично Враховуючи фізико-хімічні властивості активактивних полімерів, переважно поліетиленоксиду ної речовини (І) згідно з винаходом перевагу наіз середньою в'язкістю (від 40 до 100мПа·с; 5%-ний дають осмотичним двокамерним системам, в яких водний розчин, 25°С; переважно визначеною вісшар активної речовини та осмотичний шар знахокозиметром Брукфільда за допомогою відповіднодяться окремо, наприклад, переважно у вигляді 2го шпинделя при придатній швидкості обертання, шарової таблетки. У порівнянні із однокамерними зокрема віскозиметром Брукфільда, модель RVT, осмотичними системами переваги полягають у шпиндель №1, при швидкості обертання: 50об./хв. тому, що показники вивільнення протягом триваабо схожою моделлю віскозиметра у відповідних лого проміжку часу стають більш рівномірними та умовах (шпиндель, швидкість обертання)). з'являється можливість зменшити обумовлений Осмотичний шар містить переважно: системою необхідний надлишок активної речовини. 15 88938 16 Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські натрію. Рецептури таблеток вивільнюють перевазасоби, що включають тверду призначену для пежно із sinker, відповідно до Фармакопеї Японії. рорального введення фармацевтичну форму згід1. Рецептури таблеток на основі систем ероно з винаходом, яка містить активну речовину (І), з зійних матриць модифікованим вивільненням. 1.1 Таблетки на основі ерозійних матриць, що Ще одним об'єктом даного винаходу є застомістить кристалічну активну речовину (І) сування твердої призначеної для перорального Приклад рецептури 1.1.1 введення фармацевтичної форми згідно з винахоСклад таблетки в мг/таблетку дом, яка містить активну речовину (І), з модифікоактивна речовина (І), подрібнена 25,0мг ваним вивільненням для профілактики, вторинної мікрокристалічна целюлоза 10,0мг профілактики та/або лікування захворювань, зокмоногідрат лактози 26,9мг рема артеріальних та/або венозних тромбоембогідроксипропілцелюлоза, тип HPC-L лічних захворювань, таких як інфаркт міокарда, (Nisso) 52,0мг стенокардія (включаючи нестабільну стенокардію), гідроксипропілцелюлоза, тип НРС-М реоклюзії та рестенози після ангіопластики або (Nisso) 10,0мг аортокоронарного шунтування, апоплексія, транлаурилсульфат натрію 0,5мг зиторні ішемічні напади, облітерувальний перифестеарат магнію 0,6мг рійний ендартеріїт, емболія легеневої артерії або гідроксипропілметилцелюлоза, 15 cр 1,8мг глибокі венозні тромбози. поліетиленгліколь 3.350 0,6мг Ще одним об'єктом даного винаходу є застодіоксид титану 0,6мг сування твердої призначеної для перорального 128,0мг введення фармацевтичної форми згідно з винахоОдержання: дом, яка містить активну речовину (І), з модифікоЧастину гідроксипропілцелюлози типу L та лаваним вивільненням для одержання лікарського урилсульфат натрію розчиняють у воді. У цей роззасобу для профілактики, вторинної профілактики чин суспендують подрібнену активну речовину (І). та/або лікування захворювань, зокрема артеріальОдержану таким чином суспензію як рідину для них та/або венозних тромбоемболічних захворюгранулювання в рамках гранулювання у псевдозвань, таких як інфаркт міокарда, стенокардія рідженому шарі розбризкуванням наносять на ос(включаючи нестабільну стенокардію), реоклюзії нову із мікрокристалічної целюлози, HPC-L і НРСта рестенози після ангіопластики або аортокороМ та моногідрату лактози. Після сушки та просіюнарного шунтування, апоплексія, транзиторні ішевання (розмір отворів сита 0,8мм) одержаного грамічні напади, облітерувальний периферійний еннуляту додають стеарат магнію та перемішують. дартеріїт, емболія легеневої артерії або глибокі Одержану таким чином готову до пресування фовенозні тромбози. рму пресують до одержання таблеток, що мають Ще одним об'єктом даного винаходу є застодіаметр 7 мм та міцність на розрив від 50 до 100Н. сування 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4Нанесення лакового покриття на таблетки здійсморфолініл)феніл]-1,3-оксазолідин-5-іл}метил)-2нюють за допомогою діоксиду титану, суспендоватіофенкарбоксаміду (І) для одержання твердої ного у водному розчині гідроксипропілметилцелюпризначеної для перорального введення фармалози (15 cp) та поліетиленгліколю. цевтичної форми згідно з винаходом з модифікоПриклад рецептури 1.1.2 ваним вивільненням. Склад таблетки в мг/таблетку Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб активна речовина (І), подрібнена 25,0мг профілактики, вторинної профілактики та/або лікумікрокристалічна целюлоза 10,0мг вання артеріальних та/або венозних тромбоембомоногідрат лактози 26,9мг лічних захворювань шляхом застосування твердої гідроксипропілцелюлоза, тип HPC-L призначеної для перорального введення фарма(Nisso) 12,0мг цевтичної форми згідно з винаходом, яка містить гідроксипропілцелюлоза, тип НРС-М активну речовину (І), з модифікованим вивільнен(Nisso) 50,0мг ням. лаурилсульфат натрію 0,5мг Наведені нижче переважні приклади виконанстеарат магнію 0,6мг ня пояснюють винахід, не обмежуючи обсяг його гідроксипропілметилцелюлоза, 15 cp 1,8мг охорони. Якщо не зазначено нічого іншого, усі кіполіетиленгліколь 3.350 0,6мг лькісні показники виражені у ваг.%. діоксид титану 0,6мг Експериментальна частина 128,0мг Якщо не зазначено нічого іншого, описані нижОдержання здійснюють аналогічно прикладу че дослідження вивільнення in vitro здійснюють рецептури 1.1.1. відповідно до методу вивільнення USP з викорисВивільнення in vitro рецептур 1.1.1 та 1.1.2: танням пристрою 2 (Paddle). Швидкість обертання мішалки становить 75об./хв. (обертів на хвилину) в Час [хв.] 120 240 480 720 960 900мл буферного розчину при значенні рН=6,8, Вивільнення [%] 1.1.1 38 74 94 96 97 який був одержаний із 1,25мл ортофосфорної кис1.1.2 14 32 66 89 98 лоти, 4,75г моногідрату лимонної кислоти та 27,46г дигідрату динатрійгідрофосфату в 10л води. В разі Метод: USP-Paddle, 75об./хв., 900мл буфернопотреби, у розчин додають