Нетаблетовані жувальні дозувальні форми для індивідуального введення

1. Нетаблетована жувальна дозувальна форма для індивідуального введення, яка включає композицію, що містить принаймні одну фармацевтично активну речовину, розчинену або дисперговану в матеріалі матриці, яка включає суміш не менше 0,2 мас. % желатину, принаймні одного стабілізувального агента в кількості, що перевищує 1 мас. % у перерахунку на композицію, та принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника, причому композиція є пластичною при підвищеній температурі, яка характеризується тим, що a) стабілізувальний агент вибраний із групи, що включає (і) складні ефіри гліцерину та жирних кислот; (іі) продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів гліцерину та жирних кислот з поліетиленгліколями; і b) стабілізувальний агент має температуру плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63 °С, с) вода міститься в кількості, що не перевищує 46 мас. % у перерахунку на композицію. 2. Нетаблетована дозувальна форма для індивідуального введення за п. 1, яка характеризується тим, що вона упакована в блістери або лунки, сформовані із плівок. 3. Нетаблетована дозувальна форма для індивідуального введення за будь-яким з попередніх пунктів, яка характеризується тим, що вона включає більше 18 мас. % принаймні однієї фармацевтично активної речовини. 4. Нетаблетована дозувальна форма для індивідуального введення за будь-яким з попередніх 2 (19) 1 3 90253 4 групи, що включає (і) складні ефіри гліцерину та жирних кислот; (іі) продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів з поліетиленгліколями, які мають температуру плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63°С. 10. Спосіб за п. 9, який характеризується тим, що композиція включає більше 18 мас. % фармацевтично активної речовини. 11. Спосіб за п. 9 або 10, який характеризується тим, що фармацевтично активна речовина включає антацид. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 9-11, який характеризується тим, що композиція включає воду, переважно у кількості, що перевищує 1 мас. % у перерахунку на всю композицію. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 9-12, який характеризується тим, що композиція включає не менше 10 мас. % у перерахунку на композицію принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 9-13, який характеризується тим, що композиція включає більше 46 мас. % у перерахунку на композицію принаймні одного розчинного у воді спирту. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 9-14, який характеризується тим, що композиція не включає харчову гуму. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 9-15, у якому лунка або блістер включає матеріал, вибраний із групи, що включає ПВХ, ПВДХ, ПП, аклар і шаруваті матеріали, такі як ОПА-алюміній-ПВХ. 17. Нетаблетована дозувальна форма для індивідуального введення, одержувана способом за будь-яким з пп. 9-16. 18. Застосування принаймні одного стабілізувального агента, вибраного із групи, що включає (і) складні ефіри гліцерину та жирних кислот, (іі) продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів з поліетиленгліколями, які мають температуру плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63 °С, для полегшення виймання із блістерів або лунок, у які вони упаковані, композицій, які включають принаймні одну фармацевтично активну речовину, дисперговану або розчинену в матеріалі матриці, яка включає суміш желатину та принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника, причому композиція є пластичною при підвищеній температурі. 19. Застосування за п. 18, у якому стабілізувальні агенти використовуються в кількості, що перевищує 1 мас. % у перерахунку на композицію. 20. Застосування за п. 18, у якому стабілізувальні агенти використовуються в кількості, що перевищує 1 мас. % у перерахунку на композицію. Даний винахід стосується дозувальних форм для індивідуального введення фармацевтично активних сполук, які включають нетаблетовані жувальні гелеві композиції, упаковані в блістери або лунки; способу виготовлення таких дозувальних форм для індивідуального введення; дозувальних форм для індивідуального введення,' які одержують зазначеним вище способом; і застосування стабілізувального агента для поліпшення виймання композиції з цих блістерів або лунок. Жувальні системи доставки, такі як жувальні гумки, є досить бажаними засобами перорального введення фармацевтично активних сполук. Недоліком композицій у вигляді жувальних гумок є те, що вони звичайно включають нерозчинну у воді гумову основу, яка залишається у роті та яку необхідно видалити. Крім того, багато активних сполук можуть мати спорідненість до гумової основи, що робить проблематичним точне дозування. У заявці на патент Великобританії GB 2009597 розкриті жувальні та проковтувані гелеві композиції антацидів. Композиції одержують диспергуванням антациду в розчині, який містить воду, вуглевод або багатоатомний спирт як формоутворювач та кількість гелеутворюючого агента, достатню для того, щоб після охолодження рідка дисперсія перетворилася на стійкий гель. У кращому варіанті здійснення усе ще рідку дисперсію до охолодження можна розлити у форми для одержання пероральних доз та дати їм застигти. У цьому способі не потрібні окремі стадії формування та упакування твердих форм для введення. Вони набувають конкретної форми під час опе рації упакування шляхом простого нанесення розм'якшеної композиції на підкладку необхідної форми з наступним затвердінням. Це приводить до підвищення економічності всього способу виготовлення. У заявці на Міжнародний патент WO 87/00429 описані гелеподібні композиції, яким надана непрозорість, та способи їх виготовлення. Композиції включають жири, рідкі жири або похідні жирів, призначені для надання світлостійкості барвникам, використаним для фарбування желатинових композицій. В описі зазначено, що жири, рідкі жири або похідні жирів синтетичного або натурального походження, а також частково гідровані продукти можна використовувати за умови, що вони є фізіологічно безпечними. Автори даного винаходу виявили, що застосування желатину як гелеутворюючого агента для виготовлення нетаблетованих жувальних композицій, таких, як описані в попередньому рівні техніки, приводить до композицій, які після старіння часто приводять до утруднень, які полягають у тому, що їх неможливо легко вийняти з упаковки, у якій вони сформовані, так щоб в упаковці не виявилося залишків. Утруднення, пов'язане із залишками в упаковці після виймання гелеподібної композиції, є особливо помітним для композицій, які містять велику кількість лужних інгредієнтів, які схильні дестабілізувати желатинову матрицю. Це утруднення також особливо помітно у випадках, коли у формі для впакування є краї або ділянки з малим радіусом кривизни. 5 Автори даного винаходу перебороли зазначене утруднення шляхом включення в матеріал матриці, який містить желатин, принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника і принаймні одного стабілізувального агента, вибраного з групи, що включає складні ефіри гліцерину та жирних кислот і продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів гліцерину та жирних кислот з поліетиленгліколями, причому стабілізувальний агент має температуру плавлення, яка знаходиться в діапазоні від 42 до 63 С. Це приводить до нетаблетованих дозувальних форм для індивідуального введення, які включають композицію, що містить принаймні одну фармацевтично активну речовину, розчинену або дисперговану в матеріалі матриці, причому композиція є пластичною при підвищеній температурі. Ці форми для введення можна вийняти з упаковування без утворення залишків. У кращому варіанті здійснення даного винаходу в матеріал матриці включають тільки один стабілізувальний агент. Як необхідні інгредієнти композиція, пропонована у даному винаході, включає принаймні одну фармацевтично активну речовину, желатин, що міститься в кількості, яка становить не менше 0,2мас. у перерахунку на композицію, принаймні один стабілізувальний агент, описаний вище, і принаймні один розчинний у воді спирт і/або воду як розчинник, у якій вода міститься в кількості, що не перевищує 46мас. у перерахунку на композицію. Вона також може включати формотворні агенти, які надають текстуру та форму готовому гелю, і інші необов'язкові компоненти, такі як консерванти, антиоксиданти, піногасники, підсолоджувачі, агенти, що придають смак, барвники та ароматизатори. У кращому варіанті здійснення даного винаходу застосовується тільки один стабілізувальний агент. Формотворні агенти, придатні для використання у даному винаході, являють собою цукри, такі як глюкоза, сахароза та фруктоза, гідроксицукри, такі як сорбіт, маніт і мальтит, і полісахариди, такі як крохмаль, целюлоза та похідні целюлози, що містять функціональні групи. Для забезпечення привабливості для споживача бажано, щоб нетаблетовані дозувальні форми для індивідуального введення, пропоновані у даному винаході, мали такий склад, щоб вони не піддавалися пластичній деформації при температурах нижче 37 С. Желатин являє собою білок, одержуваний екстракцією з тваринної сировини, яка містить колаген, такої як шкіра та кістки, які попередньо були кондиційовані за допомогою кислотної або лужної обробки. Наявний у продажу желатин звичайно містить 84-92 білка, 0,1-2 солей, а інше являє собою воду. Наявні у продажу желатини класифікують за сировиною, з якої вони одержані, та їх здатністю до гелеутворення, яку звичайно вимірюють у вигляді міцності гелю за Блумом. Хоча для приготування дозувальних форм для індивідуального введення, пропонованих у даному винаході, можна використовувати усі типи желатину, виявлено, що желатини, які мають міцність 90253 6 гелю за Блумом, що становить від 140 до 270 градусів Блума, переважно - від 180 до 250 градусів Блума, утворюють композиції, які мають оптимальну смакову привабливість для споживача. Желатини, одержані лужною обробкою, звичайно кращі, ніж одержані кислотною обробкою. Бажано, щоб композиції, пропоновані у даному винаході, містили желатин у кількості, що перевищує 0,2мас. у перерахунку на композицію, більш краще - що перевищує 1мас. і ще більш краще що перевищує 5мас. у перерахунку на композицію. Стабілізувальний агент, пропонований у даному винаході, вибраний із групи, що включає складні ефіри гліцерину та жирних кислот і продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів гліцерину та жирних кислот з поліетиленгліколями, які мають температурою плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63 С. Приклади таких стабілізуючих агентів являють собою складні моно-, ді- та триефіри гліцерину та жирних кислот та їх суміші, краще - складні діефіри гліцерину та жирних кислот. Кращими жирними кислотами є вибрані з числа С10-С20, краще – С16С18, ненасичених або насичених жирних кислот. Прикладами таких жирних кислот є лауринова, олеїнова, лінеолева, ліноленова, пальмітинова та стеаринова кислоти. Прикладом кращого наявного у продажу складного ефіру є Estol ® 3745 GDS T2, що випускається фірмою Uniqema. Іншими прикладами стабілізуючих агентів є продукти реакції алкоголізу/етерифікації складних ефірів гліцерину та жирних кислот, зазначені вище. Кращими прикладами є продукти реакції алкоголізу/етерифікації гідрованої пальмоядрової олії або пальмової олії за допомогою ПЕГ (поліетиленгліколь) 1500, такі як Gelucire ® 44/14 та Gelucire ® 50/13, що випускаються фірмою Gattefosse. У кращому варіанті здійснення даного винаходу стабілізатор міститься в кількості, що перевищує 1мас. у перерахунку на композицію. У кращому варіанті здійснення даного винаходу розчинник або розчинники, що містяться в композиції, використовується/використовуються у повній кількості, що становить не менше 10мас. , більш краще - не менше 25мас. , ще більш краще - не менше 50мас. у перерахунку на композицію. У кращому варіанті здійснення даного винаходу композиція включає більше 46мас. у перерахунку на композицію принаймні одного розчинного у воді спирту. В іншому варіанті здійснення даного винаходу кількість води, що міститься в композиціях, пропонованих у даному винаході, не перевищує 46мас. , краще - не перевищує 35мас. , більш краще - не перевищує 25мас. , найкраще - не перевищує 15мас. у перерахунку на композицію. Композиції, пропоновані у даному винаході, включають принаймні одну фармацевтично активну речовину, що була диспергована або розчинена в матеріалі матриці, коли вона перебувала в розплавленому стані. Для успішного включення в розплавлений матеріал матриці фармацевтично ак 7 тивна речовина не повинна перебувати в якійнебудь особливій формі, зокрема, не потрібно та не бажано, щоб фармацевтично активна речовина була компонентом розкатаного матричного носія, одержаного за швидкісною виробничою технологією. У варіанті здійснення даного винаходу нетаблетовані дозувальні форми для індивідуального введення включають більше 18мас. фармацевтично активної речовини. Придатні фармацевтично активні речовини, які можуть міститися в дозувальних формах для індивідуального введення, пропонованих у даному винаході, можуть бути різними та звичайно являють собою будь-яку стабільну комбінацію лікарських препаратів. Ілюстративні типи та конкретні приклади включають: a) Антациди: I) Неорганічні або органічні солі алюмінію, наприклад, алантоїнат алюмінію, аміноацетат алюмінію, фосфат алюмінію, силікат алюмінію, глюкогептаноат алюмінію та полігалактуронат алюмінію. II) Неорганічні або органічні солі вісмуту, наприклад, алюмінат вісмуту, карбонат вісмуту, силікат вісмуту, субкарбонат вісмуту та цитрат вісмуту. III) Неорганічні або органічні солі кальцію, наприклад, фосфат кальцію та аміноацетат кальцію. IV) Неорганічні або органічні солі магнію, наприклад, карбонат магнію, основний карбонат магнію, фосфат магнію та силікат магнію. V) Оксиди та гідроксиди, такі як оксид алюмінію, альгельдрат (гідроксид алюмінію), оксиди та гідроксиди магнію та кальцію. VI) Змішані, солі алюмінію та натрію, такі як силікат, змішані солі алюмінію та магнію, такі як гідротальцит (основний карбонат алюмінію та магнію), альмагат (основний карбонат алюмінію та магнію) і магальдрат (основний сульфат алюмінію та магнію), змішані солі вісмуту та магнію, такі як силікат магнію, і алюмосилікати магнію, такі як симальдрат і альмасилат. VII) Гідрокарбонати, такі як гідрокарбонати натрію та калію. VIII) Гліцин. IX) Альгінова кислота та її солі. і їх суміші. b) Лікарські препарати для лікування пептичної виразки та гастроезофагеального рефлюкса Ранітидин*, нізатидин, фамотидин, циметидин, роксатидин, піфатидин, роксатидин, сульфотидин, лафутидин, осутидин, пантопразол, омепразол, лансопразол, езомепразол, рабепразол, езапразол, парипразол, арипіпразол, лемінопразол, амоксицилін, троспектоміцин, кларитроміцин, ацексамат цинку, цетраксат, ротраксат, досмалфат, флавалфат, сукралфат, солі вісмуту, такі як цитрат і субсаліцилат вісмуту, трилетид, диклогуамін, сульфоксазин, ріопростил, рітипенем, тримопростил, бенексат, праміпід, мізопростол, алаптид, проглумін, азулетил, трепенон, поліенфосфатидилхолін, плаунотол, троксипід, міридоріамін, екабет, квінотоласт, сулглікотид, нітазоксанід, ревапразан та їх суміші. 90253 8 c) Лікарські препарати для лікування функціональних шлунково-кишкових порушень; пропульсивні препарати Метоклопрамід, цинітаприд, клебоприд, ципразид, закоприд, мозаприд, ітоприд, прукалоприд, домперидон, ескабапід, полікарбофід кальцію, тегасерод та їх суміші. d) Просоні препарати Сенатин, сенозиди А + В, гліцерин, пікосульфат, лактитол, бісакодил, поліетиленгліколь, лактулоза, основний карбонат магнію та їх суміші. e) Препарати проти ожиріння Орлістат, амфебутамон, бупропіон, діетилпропіон, сибутрамін, флуоксетин, метарамінол, мазіндол, хоріонічний гонадотропін, фентермін, метамфетамін, фендиметразин, бензфетамін, фенілпропаноламін, фенпропорекс та їх суміші. f) Препарати, які стимулюють травлення; ферментні препарати Амілаза, целюлаза, лактаза, ліпаза та їх суміші. g) Вітаміни Суміші вітамінів, суміші мікроелементів та їх суміші. h) Препарати, що стимулюють апетит Пізотифен, криптогептадин, карнітин, столімін та їх суміші. і) Протитромботичні препарати; інгібітори агрегації тромбоцитів Дитазол, ацетилсаліцилова кислота, трифузал, епопростенол, ептифібатид, гепарин, клопідрогел, дипіридамол, абйіксимаб, тиклопірин, далтепарин, данаиароїд, валфарин, феніндіон, дикумарол, епопростенол, еноксапарин, надропарин, антитромбін III, індобуфен, парнапарин, тинзапарин, дерматан, десуридин, ревіпарин, тромбомодулін, бівалуридин, ардепарин, лепірудин, тифакогін, фондапарин, фенпрокумон, цертопарин, беміпарин, ідрапаринукс, аценокумарол, габексат, сулодексид, дефібротид, ісбогрел, цилостазол, ципростен, атапрост, сулотробан, тарпростен, клорикромен, пікотамід, алпростадил, сульфінпіразон, берапрост, далтробан, варипрост, сатригел, сарпрогрелат, тирофібан, екрапрост, ламіфібан, лефрадафібан, ксемілофібан, полікозинол, росифібан, лотрафібан, сібрафібан, алнідофібан, орбофібан, агратробан, тикломарол та їх суміші. j) Протианемічні препарати; препарати тривалентного заліза Феритин, протеїнсукцинат тривалентного заліза, декстран тривалентного заліза та їх суміші. к) Протиаритмічні препарати Квінідин, естмолол, пірменол, ацекаїнід, пілсикаїнід, рекаїнам, пентикаїнід, флекаїнід, аденозин, лідокаїн, метопролол, пропранолол, надолол, окспренолол, фенітоїн, ацебутолол, соталол, картеолол, медигоксин, прокаїнамід, бретиліум, аміодарон, дизопірамід, мексилетин, морацізин, токаїнід, пропафенон, барукаїнід, алпренолол, отензепад, верапаміл, дипрафенон, етацізин, бідисомід, аротинолол, цибензолін, типацизин, піндолол, дилтіазем, атенолол, дофетилід, тедисаміл, сематилід, соталол, алмокалант, ніфекалант, ібутилід, ландіолол, дронедарон, талінолол, текаденозон, дигок 9 син, інденолол, праймаліум, апріндин, бунафтин, бутобендин, лораймін, лоркаїнід та їх суміші. l) Препарати, які стимулюють серцеву діяльність, органічні нітрати Ізосорбіду мононітрат або динітрат, нітрогліцерин, пентаеритриттетранітрат, молсидомін та їх суміші. m) Гіпотензивні препарати; антагоністи альфаадренорецептора Доксазозин, урапілід, ніпрадилол, індорамін, празозин, лабеталол, амосулалол, теразозин, монатепіл та їх суміші. n) Діуретики Триамтерен, канреноат, спіронолактон, фуросемід, торасемід, циклетанін, піретанід, хлоротіазид, хлорталідон, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метиклотіазид, політіазид, клопамід, квінетазон, буметанід, індапамід, ксипамід, циклопентіазид, канренон, докапрамін, гідрохлортіазид, метолазон, азосемід, анарітид, уларитид, екадотрил, кандоксатрил, амілорид, етакринова кислота, коніваптан, телмисатран, мебутизид та їх суміші. o) Периферичні судинорозширювальні препарати Дигідроергокристин, пірацетам, ніцерголін, вінбурнін, кадралазин, флунаризин, метерголін, гідралазин, фасудил, нікорандил, лінзидомін, силденафіл, цинарізин, гептамінол, алмітрин, раубазин, пентоксифілін, триметазидин, буфломедил, алпростадил, бровінкамін, цинепазет, діазеп, лідофлазин, молсидомін, нікорандил, ніфедипін, трапідил, віскеніт та їх суміші. р) Судинозахисні препарати Діосмін, гідроксмін, гесперидин, троксерутин та їх суміші. q) Гіпотензивні препарати – селективні бетаблокатори Атенолол, есмолол, картеолол, метопролол, бісопролол, карведилол, небіволол, пропранолол, тетратолол, бетаксолол, цетамолол, ніпрадилол, тилізолол, мепіндолол, надолол, окспренолол, ацебутолол, соталол, тимолол, лабеталол, пенбутолол, целіпролол, амосулалол, алпренолол, клоранолол, бопіндолол, соквінолол, аротинолол, піндолол, талінолол, езаменолол, інденолол, бефунолол, бевантолол, букомолом, бінітролол, бутофілолол, каразолол, лервонопролол, ніфеналол, ресциметол, буназозин, доксазозин, гуанабенз, гуанадрел, гуанфацин, гуаноксабенз, індорамін, рилменідин, лофексидин, нафтопіридил, празозин та їх суміші. r) Селективні блокатори кальцієвих каналів, що в основному впливають на судини Амлодипін, нісолдипін, нікардипін, нітрендипін, фелодипін, аніпаміл, зонісамід, бенідипін, дародипін, тіапаміл, тетранлрин, лерканідипін, галопаміл, бепридил, дипротевірин, ісрадипін, франідипін, нівалдипін, леветирацетам, німодипін, верапаміл, аранідипін, фасудил, дотаризин, лацидипін, ломеризин, цилнідипін, ніфедипін, дилтіазем, палонідипін, монатепіл, фантофарон, семотіадил, ефенідипіно, манідипін, барнідипін, елгодипін, пранідипін, фуралдипін, цикланделат та їх суміші. 90253 10 s) Препарати, які діють на систему ренінангіотензин; інгібітори ангіотензинконвертувального ферменту Еналаприл, раміприл, квінаприл, каптоприл, периндоприл, фосиноприл, трандолаприл, цилізаприл, лізиноприл, спіраприл, моексиприл, делаприл, алацеприл, еналаприлат, беназеприл, фентіаприл, зофеноприл, фосиноприлат, утибаприл, темокаприл, церанаприл, зофеноприлат, імідаприл та їх суміші. t) Антагоністи ангіотензину II Кандесартан, лосартан, епросартан, ірбесартан, валсартан, тасосартан, термісартан, олмесартан та їх суміші. u) Препарати, які знижують вміст холестерину тв. тригліцеридів Аторвастатин, ловастатин, ептастатин, симвастатин, флувастатин, далвастатин, ітавастатин, росувастатин, правастстин, пробукол, полікозанол, ципрофібрат, фенофібрат, бензафібрат, клофібрат, філікол, гемфіброзил, бенфлуорекс, колестирамін, фітостерини, аципімокс, бініфібрат, клінофібрат, колестилан, діетиламіноетилдекстран, колестрол, етироксат, етофібрат, гугуліпід, меглутол, мелінамід, ніцеритол, омакор, пірифібрат, сорбінікат, сулодексид, султосилова кислота та їх суміші. v) Естрогени; контрацептивні препарати для жінок Естрадіол, етинілестрадіол, норетистерон та їх суміші. w) Лікарські препарати, що застосовуються для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози Екстракт пігеума, алфузозин, дутастерид, фіністерид, оксендолон, тамсулозин та їх суміші. х) Регулятори гомеостазу кальцію; антипаратиреоїдні гормони Кальцитонін, елкатонін та їх суміші. y) Протипухлинні препарати Аметицін, атримустин, діазиквон, спіромустин, мелфалан, елмустин, естрамустин, ранімустин, дибромомулцитол, тауромустин, темозоломід, карбоплатин, фотемустин, араноза, перфосфамід, ептаплатин, бусульфан, порфіроміцин, іфосфамід, клорамбуцил, алтретамін, цисплатин, ломустин, імпросульфан, мітобронітол, мітолактол, недаплатин, оксаліплатин, преднімустин, темозоломід, треосульфан, трофосфамід, циклофосфамід, метотрексат, бутоцин, капецитабін, кармофур, кладрибін, цитарабін, доксифлуридин, еноцитабін, флударабін, гемцитабін, пентостатин, ралтитрексед, тегафур, етопозтд, пірарубіцин, аміноглутетімід, анастрозол, бікалутамід, клодронат, епітіостанол, ексеместан, фадрозол, флутамід, форместан, фулвестрант, летрозол, мепітіостан, нілутамід, тамоксифен, тореміфен, трилостан, крестин, лентинан, піцибаніл, прокодазол, сизофіран, україн, вірулізин, алітретиноїн, амсакрин, бексаротен, доцетаксел, іринотекан, мілтефозин, мітоксантрон, нітракрин, бортезоміб, паклітаксел, порфімер, разоксан, собузоксан, теніпозид, топотекан, віндезин, вінорелбін, гефтиніб, іматиніб, блеміоцин, мегестрол, ленограстим та їх суміші. 11 z) Протизапальні та протиревматичні препарати Ацеклофенак, диклофенак, кеторолак, мелоксикам, напроксен, пікетопрофен, ацеметацин, алклофенак, амфенак, ампіроксикам, азапропазон, буфексамак, бутибуфен, карпрофен, хондроїтин, цінметацин, кліданак, декскетопрофен, дифенпірамід, дроксикам, еморфазон, енфенамова кислота, епіризол, етерсалат, фенбуфен, фентіазак, фепразон, флуноксапрофен, гваїмезал, убіпроксам, індометацин, кетопрофен, лоназолак, мабупрофен, набуметон, німесулід, оксаметацин, парсалмід, перізоксал, піроксикам, пранопрофен, проглуметацин, проквазон, протицинінова кислота, суліндак, талніфлумат, толфенамова кислота, толметин, залтопрофен, бензідамін, етофенамат, фелбінак, фепрадинол, ідокриламід, лотепреднол, вессифлекс, глюкозалін, целекоксиб, гіалуронова кислота, меклофенамат, піпроксен, теноксикам, валдекоксиб, еторикоксиб, рофекоксиб та їх суміші. аа) Біофосфонати Різедронат, тилудронат, клодронат, памідронат, етидронат, алендронат, золендронат, цимадронат, нерідронат, олпадронат, мінодронат, ібандронат та їх суміші. bb) Анальгетики Ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кодеїн, дигідрокодеїн, дексибупрофен, алмінопрофен, карбасалат, десфлуран, дифлунісал, енфлуран, етомідат, флоктафенін, форфосал, ізофлуран, ізоксинін, кеторолак, лорноксикам, клоніксинат, мідазолам, мофезолак, напроксен, нефопам, пропофол, римазоліум, рофекоксиб, ропівакаїн, севофлуран, парекоксиб, пропацетамол, залтопрофен, ацеметацин, суліндак, індометацин, мефенамова кислота, кетопрофен, диклофенак, піроксикам, флупіртин, мофезолак, ібупрофен, фенопрофен, флурбіпрофен, амтолментин, фепрадинол, целекоксиб, валдекоксиб, еторикоксиб, флупроквазон, нефопам, астаксантин та їх суміші. сс) Препарати для лікування мігрені Алмотриптан, пропофол, кабапентин, зонісамід, лізиноприл, валпроат, пірпрофен, індорамін, лідокаїн, метопролол, ерготамін, ципрогептадин, пропранолол, пізотифен, флунаризин, надолол, метерголін, кетопрофен, метисергід, букліцин, тимолол, тіаспірон, топірамат, соматостатин, етирацетам, цинарідин, дигідроерготамін, феверфев, дронабінол, дотаризин, ломеризин, ібупрофен, суматриптан, наратриптан, донепезил, золматриптан, напроксен, різатриптан, монтелукаст, фроватриптан, токсин ботуліну, алнідитан, авітриптан, елетриптан, метоклопрамід, таргінін, амінофілін, толфенамова кислота, ізометептен та їх суміші. dd) Протиепілептичні препарати Фенобарбітал, клоназепам, фелбамат, фосфентоїн, габапентин, ламотригін, леветирацетам, окскарбазепін, тіагабін, топірамат, валпроат, вігабатрин, зонісамід, мілацемід, дензимол, бретазеніл, етеробарб, діазепам, хлорметіазол, клоназепам, клобазам, мефобарбітал, мефенітоїн, примідон, ацетазоламід, валпромід, ралітолін, фенгабін, лікарбазепін, лоразепам, антиепілесприн, руфінамід, залеплон, абекаміл, лозигамон, 90253 12 селфотел, мідафотел, ремацемід, карбамазепін, етосуксімід, метсуксімід, ретигабін, валноктамід та їх суміші. ее) Антипсихотичні препараоти Галоперидол, сулпірид, блонасерин, спіперон, римказол, ізофлокситепін, ремоксиприд, емонаприд, бретазеніл, зуклопентиксол, вераліприд, бромперидол, дроперидол, трифлуоперазин, бромазепам, левопромазин, флуопромазин, перфеназин, тіоридазин, хлорпротиксен, флуфеназин, периціазин, тіотиксен, флупентиксол, бенперидол, флуспірилен, пімозид, клозапін, піпотіазин, локсапін, тіаприд, зотепін, султоприд, карбонат літію, азенапін, тіаспірон, ритансерин, тандоспірон, амперозид, клоспіпрамін, налмефен, прохлорперазин, амісулприд, левосулпрірид, рисперидон, промазин, пероспірон, арипіпразол, хлорпромазин, карпіпрамін, ілоперидон, ремоксеприд, карбамазепін, оланзапін, кветіаприн, зипразодон, валпроат, азаперон, ціамемазин, тиміперон, біфепрунокс та їх суміші. ff) Анксіолітичні препарати Діазепам, клоразепат, піридоксин, сулпірид, лоразепам, фенобарбітал, мепробамат, буспірон, суриклон, циталопрам, бротизолам, адриназолам, етшїолам, бретазеніл, медикар, енципразин, лофлазепат, пропранолол, хлордіазепоксид, гідроксизин, трифлуоперазин, озаксепам, кетазолам, галазепам, окспренолол, бромазепам, клобазам, нордазепам, кетазолам, галазепам, алпрозолам, флуфеназин, хлориміпрамід, венлафаксин, ритансерин, іпсапірон, тандоспірон, буспірон, пазинаклон, флесиноксан, флуоксетин, селфотел, затосетрон, пагоклон, карпіпрамін, сунепітрон, сертралін, пароксетин, циклобензаприн, ціамемазин, валноктамід, клотіазепам та їх суміші. gg) Антидерпесанти Циталопрам, венлафаксин, атомоксетин, клопрадон, бінедалін, сертралін, фемоксетин, оксапротилін, віквалін, кловоксамін, мілацемід, брофаромін, ціанопрамін, моклобемід, мідалципран, адиназолам, нефазодон, азаміансерин, ребоксетин, тіанептин, толоксатон, флувоксамін, амітриптилін, іміпрамін, трифлуоперазин, фенелзин, флуфеназин, флупентиксол, ізокарбоксазид, транілципромін, триміпрамін, дезипрамін, опіпрамол, нортриптилін, протриптилін, доксепин, карбонат літію, хлоріміпрамін, дозулепін, традозон, бутриптилін, вілоксазин, марпротилін, амоксапін, лоферпрамін, бупропіон, ритансерин, доконексент, пароксетин, іпсапірон, фенгабін, тандоспірон, сетиптілин, амфебутамон, лазабемід, флесиноксан, адрафініл, адеметіонін, модафініл, літоксетин, флуоксетин, церонаприл, церикламін, белоксепін, сунепітрон, агомелатин, апрепітант, амінептин, номіфензин, піколінат хрому та їх суміші. hh) Препарати для лікування алкогольної залежності Акампросат, вігабатрин, діазепам, дисульфірам, ритансерин, налтрексон, налмефен, карбамазепін, гідроксибутират, нітрефазол, метадоксин та їх суміші. іі) Назальні проти набрякові препарати 13 Псевдоефедрин, флутиказон, інданазолін, тіназолін, іпратропій та їх суміші. jj) Лікарські препарати для лікування астми/обструктивних захворювань дихальних шляхів Салметерол, фенотерол, іпратропій, флутиказон, беклометазон, флутропій, талніфлумат, тербуталін, окситропій, роліпрам, сератродаст, пранлукаст, формотерол, албутерол, салбутамол, мідестеїн, тіотропій, сибенадет, рофлуміласт, амінофілін, будесонід, алмітрин, глікопіролат, бамбутерол, мабутерол, прокатерол, тулобутерол, римітерол, репротерол, пірбутерол, далтробан, раматробан, томелукаст, ібуділаст, робілукаст, зафірлукаст, монтелукаст, метилпреднізолон, дексаметазон, триамцинолон, типредан, мометазон, лотепреднол, флунізолід, гідрокортизон та їх суміші. kk) Відхаркувальні або протикашльові препарати Карбоцистеїн, цитіолон, дропропізин, клоперастин, озагрел, незостеїн, леводропропізин, цистинексин, декстрометорфан, гваїмезал, непіналон, фудостеїн, квінідин, гідрокодон, носкарпін, хлорфенірамін та їх суміші. ll) Антигістамінні препарати, призначені для системного застосування Терфенадин, ебастин, дексхлорфенірамін, азеластин, акривастин, емедастин, лоратадин, пікумаст, дифенгідрамін, прометазин, фенклозин, левокарбастин, деслоратадин, цинарізин, сетастин, тагорізин, мізоластин, цетирізин, тазифілін, епінастин, олопатадин, бепотсатин, рупатадин, норастемізол, трипролідин, фексофенадин, кетотифен, азатадин, клемастин, бромфенірамін та їх суміші. mm) Трансбукалні антисептики Хлоргексидин, хлорамін-Т, бензалконійхлорид та їх суміші. nn) Інші препарати Сульфаметоксазон, центела, фолінат кальцію, палмідрол, тіомукас, глюкоманан, лейкоціанідол, бактеріальний лізат, спрагул та їх суміші. Бажано, щоб активна речовина, яка може міститися в композиціях, пропонованих у даному винаході, була вибрана із групи, що включає неліпофільні активні речовини. Кращими фармацевтично активними речовинами є антацидні сполуки. Кращими антацидами для використання у даному винаході звичайно є карбонати або гідроксикарбонати кальцію, магнію, алюмінію та вісмуту та їх комбінації та звичайно вони дуже погано розчинні у воді. У даний винахід включені інші антациди, такі як бікарбонат натрію, бікарбонат кальцію та інші карбонати, силікати та фосфати. Кращими антацидами є антациди на основі алюмінію та магнію, такі як, наприклад, гідроксид алюмінію та гідроксид магнію, і кращими також є кристалічні гідроксикарбонати та сульфати алюмінію-магнію, такі як гідротальцит, магалдрат і альмагат. Альмагат є особливо кращим. При необхідності можна використовувати суміші антацидних сполук. Якщо антациди використовують як фармацевтично активні речовини, то вони містяться в кількостях, що становлять від 5 до 50мас. у перерахунку на композицію, краще - від 10 до 45мас. у перера 90253 14 хунку на композицію, більш краще - від 20 до 35мас. у перерахунку на композицію. Композиції, пропоновані у даному винаході, бажано містять воду, більш краще - не менше 1мас. води, і не містять харчової гуми. Даний винахід також стосується способу одержання нетаблетованих дозувальних форм для індивідуального введення, який включає стадії: (а) одержання композиції, яка включає принаймні одну фармацевтично активну речовину, дисперговану або розчинену в матеріалі матриці, яка являє собою суміш желатину, принаймні одного стабілізувального агента та принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника, яка є пластичною при підвищеній температурі, та розміщення такої композиції при температурі вище 37 С у нагрівальному резервуарі, (b) перенесення композиції, коли вона знаходиться в рідкому стані, у нагрітий дозувальний апарат, (с) виливання композиції на фасонну підкладку за допомогою регульованого механізму, так щоб на підкладку потрапляла постійна кількість рідкого матеріалу композиції, (d) охолодження композиції, у якій стабілізувальний агент або агенти, що містяться в композиції, вибраний/вибрані з групи, що включає складні ефіри гліцерину та жирних кислот і продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів з поліетиленгліколями, які мають температуру плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63 С; і (є) необов'язково герметизація підкладки, що містить композицію. В оптимальному варіанті здійснення даного винаходу до проведення стадії (с) зазначеного вище способу на внутрішню поверхню лунки або блістера наносять розділовий агент, що зменшує адгезію. Прикладами таких розділових агентів, що зменшують адгезію, є лецитин, тальк, крохмаль, вазелін і жири, які є рідкими при 25 С. В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу лунки або блістер дозувальних форм для індивідуального введення виготовляють з матеріалу, вибраного із групи, що включає ПВХ (полівінілхлорид), ПВДХ (полівініліденхлорид), ПП (поліпропілен), аклар (фторвуглецева плівка) і шаруваті матеріали, такі як ОПА-Алюмінії-ПВХ (орієнтований поліамід-алюміній-полівінілхлорид). ПВХ є особливо кращим.(повністю) Способи виготовлення, що описані та включені у формулу винаходу заявки на Європейський патент № 0250578, яка явно включена в даний винахід як посилання, модифіковані шляхом додавання стабілізувального агента до оброблюваної композиції та у цій модифікованій формі утворюють особливо кращі варіанти здійснення способу, пропонованого у даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування принаймні одного стабілізувального агента, вибраного із групи, що включає (і) складні ефіри гліцерину та жирних кислот (іі) продукти, одержані за реакцією алкоголізу/етерифікації таких складних ефірів з поліетиленгліколями, які мають температуру плавлення, що знаходиться в діапазоні від 42 до 63 С, для полегшення виймання з блістерів або лунок, у які вони упаковані, композицій, що включають фармацев 15 тично активні речовини, дисперговані або розчинені в матеріалі матриці, яка включає суміш желатину та принаймні одного розчинного у воді спирту і/або води як розчинника, причому композиція є пластичною при підвищеній температурі. При використанні у даному винаході мається на увазі, що термін "пластична при підвищеній температурі" означає композицію, яку можна формувати при температурах від 45 до 120 С і яка після охолодження до 20 С зберігає надану форму. При використанні у даному винаході мається на увазі, що "температура плавлення" означає температуру, при якій самі останні видимі частинки невеликого стовпчика сполуки, поміщеної в капіляр, плавляться відповідно до опису в Європейській Фармакопеї 2.2.14. Придатним приладом для її визначення є Апарат для визначення температури плавлення В-540, який випускається фірмою Biichi Labortechnik AG. При використанні у даному винаході мається на увазі, що термін "нетаблетовані дозувальні форми" означає будь-яку форму, яка не виготовлена за допомогою звичайних способів таблетування, таких як таблетування гранульованих або порошкоподібних композицій за допомогою ексцентричної або ротаційної пресувальної машини. При використанні у даному винаході мається на увазі, що термін "харчова гума" означає полісахаридні камеді, зокрема, які включають гуміарабік, трагакантову камедь, агар-агар, ксантанову камедь, альгінати. При використанні у даному винаході мається на увазі, що термін "розчинний у воді спирт" означає фармацевтично прийнятний рідкий одноатомний або багатоатомний спирт, який можна змішати з водою з одержанням однорідного розчину, у кількості, що становить не менше 10 об'ємів спирту на 100 об'ємів води. Прикладами таких спиртів є етанол, н-пропанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь і поліетиленгліколі, які мають молекулярну масу, що становить від 100 до 600Да. Випробування з виймання з блістера Композиції, які випробували, були виготовлені способом, описаним у прикладі 1, і дозовані в циліндричні лунки круглого перерізу, які мають діаметр 25мм, блістерної упаковки, виготовленої із ПВХ. Блістери термічно герметизовані алюмінієвою фольгою. Потім блістери протягом 10 тижнів витримують у камері для кліматичних випробувань при 40 С і відносної вологості 75 . Після закінчення цього періоду їх витримують при 25 С і відносній вологості 60 протягом 24 год. Для кожного досліджуваного продукту групі з 5 експертів надають по 5 зразків кожної досліджуваПриклад 2 3 4 5 Стабілізувальний агент (торгова назва) Cutine HR Compritol 888 АТО Akofine NF Estol 3745 GDS T2 90253 16 ної композиції й експертам пропонують вийняти композицію з блістера, у який вона упакована, надавлюючи великим пальцем на пластикову оболонку, поки вона не видавиться з лунки через алюмінієву фольгу. Після видавлювання композиції видаляють герметизувальну алюмінієву фольгу, що залишилася, та оглядають пластмасову лунку. Експертів просять дати зразкам оцінку "не проходить випробування", якщо в порожній лунці є залишок, будь-який вимір якого перевищує 0,5мм. У іншому випадку повинна бути дана оцінка "проходить випробування". Приклади Приклад 1 2060,8г 85 Водного розчину гліцерину нагрівають у реакторі Erweka SG3W до 65-75 С. Протягом приблизно 4хв. повільно та безперервно додають 288г желатину, одержаного зі свинячої шкіри, що характеризується 240 градусами Блума, поки не відбудеться повна солюбілізація. Суміш перемішують протягом ще 10хв. Додають 48г лецитину та суміш перемішують протягом 10хв. Потім впродовж приблизно 15хв. повільно та безперервно додають 800г альмагату та суміш перемішують протягом ще 20хв. при 75-80 С. Після цього додають 3,2г ароматизатора та розчин перемішують протягом 5хв. 4г Розплавленої композиції дозують у циліндричні лунки круглого перерізу, які мають .діаметр 25мм, блістерної упаковки, виготовленої з ПВХ. Блістери термічно герметизують алюмінієвою фольгою. Композиція у кожній лунці має наступний склад: Інгредієнт Альмагат Желатин Гліцерин (100 ) Вода Лецитин Ароматизатор мас. 25,00 9,00 54,74 9,66 1,50 0,10 Приклади 2-7 Композиції 2-7 були виготовлені способом, описаним у прикладі 1, зміненим таким чином, що використовують 1900,8г розчину гліцерину та після повної солюбілізації желатину та до додавання лецитину додають 160г стабілізувального агента. Після солюбілізації желатину суміш перемішують протягом 20хв. і температуру реактора підвищують до 75-80 С і протягом 5хв. повільно та безперервно додають 160г стабілізувального агента. Цим способом приготовлені композиції наступного складу: Стабілізувальний агент (хімічна природа) Гідрована рицинова олія Гліцерилбегенат Гідрована бавовняна олія Гліцерилдистеарат 80 Діапазон плавлення ( С) 87-88 71,4-72,2 63,4-63,9 59,0-59,7 17 Приклад 6 7 90253 18 Стабілізувальний агент (тор- Стабілізувальний агент (хімічна Діапазон плавлення гова назва) природа) ( С) Gelucire 50/13 Гліцериди стеароїлмакроголю-32 50,3-51,0 Gelucire 44/14 Гліцериди лаурилмакроголю-32 43,6-44,2 Для оцінки ролі стабілізувального агента композиції прикладів 1-7 піддають описаному вище "випробуванню з виймання з блістера" і одержують наступні результати: Приклад Випробування з виймання з блістера 1 Не проходить випробування 2 Не проходить випробування Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 3 4 5 6 7 Підписне Не проходить випробування Не проходить випробування Проходить випробування Проходить випробування Проходить випробування Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601