Спосіб контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні

Реферат: Спосіб контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні включає призначення протоколу з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону та антагоністами гонадотропін-рилізинг гормону, який закінчується ін'єкцією хоріонічного гонадотропіну. Пацієнтці додатково призначають мелатонін у дозі 3 мг вранці та 6 мг ввечері за 4 тижні до початку проведення контрольованої стимуляції яєчників. UA 93782 U (12) UA 93782 U UA 93782 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до акушерства та гінекології, і може бути використана для контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні (ЕКЗ). Процедура запліднення in vitro, або екстракорпорального запліднення може бути проведена із застосуванням контрольованої стимуляції яєчників (КСЯ), або в природному циклі. Результативність запліднення є суттєво вищою в стимульованих циклах у порівнянні з ЕКЗ в природному циклі (без застосування стимулюючої терапії). Саме з цієї причини застосовують КСЯ. Мета КСЯ - отримати оптимальну кількість ооцитів найкращої якості. Згідно статистичних даних максимальна частота настання вагітності в протоколах ЕКЗ досягається при отриманні 11-15 ооцитів. При цьому застосовують ті ж самі групи препаратів, що і при традиційній індукції овуляції. Особливість полягає в дозуванні, тривалості та застосуванні препаратів, що попереджають спонтанний пік лютеїнізуючого гормону (агоністи гонадотропін-рилізинг гормону, антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону). Основними групами препаратів, що можуть бути використані в межах протоколів КСЯ є: гонадотропіни (менопаузальний гонадотропін людини - лМГ, фолікулостімулюючий гормон ФСГ, рекомбінантний ФСГ - рФСГ, рекомбінантний лютеїнізуючий гормон - рЛГ, хоріонічний гонадотропін - ХГ, рекомбінантний ХГ - рХГ), агоністи гонадотропін-рилізинг гормону (а-ГнРГ) антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону (ант-ГнРГ), селективні модулятори рецепторів естрогенів. Вибір протоколу КСЯ здійснюється лікарем індивідуально, керуючись даними гормональних обстежень (рівні Антимюллерового гормону, естрадіолу, ФСГ, Інгібіну В тощо), підрахунку кількості антральних фолікулів, даних попередніх КСЯ, віку пацієнтки. Призначення та корекція доз препаратів, внесення змін до протоколу КСЯ здійснюють на підставі даних ультразвукового або гормонального моніторингу розвитку фолікулів [Сучасні принципи контрольованої стимуляції яєчників: методичні рекомендації / СІ. Жук, М.Г. Грищенко, Г.В. Стрелко та ін. - К.: НМАПО ім. П.Л. Шупика, 2013]. Даний спосіб контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю й результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано за прототип. Основним недоліком способу-прототипу та відомих способів контрольованої стимуляції яєчників є їх недостатня ефективність. В основу корисної моделі поставлено задачу розширення арсеналу способів контрольованої стимуляції яєчників шляхом підвищення ефективності цієї процедури при екстракорпоральному заплідненні. Задачу, поставлену в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні, що включає призначення протоколу з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону та антагоністами гонадотропін-рилізинг гормону, який закінчується ін'єкцією хоріонічного гонадотропіну, згідно з корисною моделлю, пацієнтці додатково призначають мелатонін у дозі 3 мг вранці та 6 мг ввечері за 4 тижні до початку проведення контрольованої стимуляції яєчників. Технічний ефект корисної моделі обумовлений тим, що мелатонін має виражену антиоксидантну дію, тим самим сприяючи збільшенню кількості отриманих ооцитів у пацієнток, поганих відповідачів стимуляції. Використання ант-ГнРГ і а-ГнРГ з метою індукції суперовуляції веде до посилення процесів окислювального стресу в фолікулярній рідині, які здійснюють пошкоджуючу дію на яйцеклітину, тим самим знижуючи результативність ЕКЗ. Додаткове використання мелатоніну нівелює дію окислювального стресу в фолікулярній рідині. Спосіб виконують наступним чином: для контрольованої стимуляції яєчників при екстракорпоральному заплідненні, що включає призначення протоколу з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону та антагоністами гонадотропін-рилізинг гормону, який закінчується ін'єкцією хоріонічного гонадотропіну, пацієнтці додатково призначають мелатонін у дозі 3 мг уранці та 6 мг ввечері за 4 тижні до початку проведення контрольованої стимуляції яєчників. Ефективність способу доведена клініко-експериментальними дослідженнями. У дослідженні взяло участь 99 жінок репродуктивного віку без супутньої соматичної патології, яким показане застосування методик допоміжних репродуктивних технологій. З них 66 пацієнток з безплідністю різного генезу включені в дослідження як погані відповідачі при наявності одного із критеріїв пізній репродуктивний вік, одержання 3-х і менше ооцитів у попередніх циклах ЕКЗ, зниження показників оваріального тесту: Антимюллерів гормон (АМГ) менше 1,1 нг/мл, число антральних фолікулів (ЧАФ) менше 5 згідно УЗД [ESHRE consensus on the definition of "poor response" to 1 UA 93782 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria / A. P. Ferraretti, A. La Marca, В. С J. M. Fauser et al. // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, no. 7. - P. 1616-1624]. Методом випадкової вибірки погані відповідачі поділені на 2 рівні групи. В І групі (n=33) середній вік склав 36,61±4,54 років, тривалість безплідності склала 8,64±4,41 років, індекс маси тіла 24±3,54. Цій групі пацієнток була проведена КСЯ без попередньої гормональної підготовки з використанням ант-ГнРГ в 69,7 % (n=23), а-ГнРГ 30,3 % (n=10). В II групі (n=33) середній вік склав 35,30±5,13 років, тривалість безплідності склала 9,97±5,16 років, індекс маси тіла 24,26±5,34, використовувався протокол з ант-ГнРГ в 81,8 % (n=27), а-ГнРГ в 18,18 % (n=6). З огляду на потужний антиоксидантний ефект мелатоніну, з метою зниження ушкоджуючого впливу окисного стресу на яйцеклітину, що зріє, пацієнтки цієї групи одержували превентивний курс гормонотерапії: мелатонін у таблетках по 3 мг за схемою: 1 таблетка (3 мг) вранці, 2 таблетки (6 мг) ввечері за 4 тижні до початку проведення КСЯ. III групу (контрольну) склали здорові жінки (n=33) репродуктивного віку, які були донорами яйцеклітин. Середній вік у контрольній групі склав 27,94±2,08 років, індекс маси тіла 23,11±3,32. Шляхом опитування вивчалися особливості менструальної функції (тривалість, регулярність менструального циклу, зміни характеру менструацій), наявність у минулому оперативних втручань на придатках матки і їхній характер. Функціональний стан гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи оцінювали за рівнем гіпофізарних гормонів в сироватці крові: ФСГ, АМГ. Стан гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи визначали за наявності і виразності ознак гіперандрогенії (акне, гірсутизму), рівнем кортизолу, тестостерону в сироватці крові. Оцінка функціонального стану щитоподібної залози, поряд із загально-клінічним обстеженням, включала дослідження тиреотропного гормону (ТТГ), трийодтироніну (ТЗ) і тироксину (Т4). Дослідження проводилися за показниками переважно в групі пацієнток з порушеннями менструального циклу. Визначення концентрації АМГ у сироватці крові проводилося радіоімунологічними методами з використанням відповідних тест-систем відповідно до прикладених до них інструкцій. Кров для дослідження набирали з ліктьової вени на 3-5 день менструального циклу строго натще в ранкові години. На 2-4 день спонтанної менструації або індукованої комбінованими оральними контрацептивами менструально-подібної реакції всім пацієнткам проводили оцінку оваріального резерву шляхом трансвагінального ультразвукового дослідження яєчників. Дослідження виконували на апараті Pie Medical Equipment BV "Picus" з використанням трансвагінального датчика із частотою 6,5 МГц у режимах сканування В - mode. Всі виміри виконувалися в першій половині доби (до 12.00) при спорожненому сечовому міхурі. Для кожного яєчника при скануванні визначали наступні показники: об'єм яєчника, що обчислювали за формулою 0,5236 х L х W х Т, де L - поздовжній, W - передньозадній і Т - поперечний розмір яєчника (функція Volume у режимі подвійного вікна), кількість антральних фолікулів діаметром 2-10 мм, середній діаметр найбільшого фолікула половини суми його двох перпендикулярних розмірів. При виявленні в малому тазі об'ємних патологічних утворень оцінювали їхню локалізацію, форму, розміри й внутрішню структуру, а також встановлювали нозологічну форму захворювання. Ехографію при первинному обстеженні виконували в ранню фолікулінову фазу циклу, у процесі наступного спостереження - за показниками. Стимуляція проводилася до дня досягнення лідируючими фолікулами діаметра 18-20 мм, який визначався при трансвагінальній ехографії й відповідній активності стероїдогенеза, після чого призначали ін'єкцію "овуляторної" дози хоріонічного гонадотропіну. У цей же день проводилася оцінка якості оваріальної відповіді на проведену стимуляцію. Перед пункцією виконувався повторний забір крові з кубітальної вени натще для визначення динаміки показників мелатоніну і ізопростана-8 у сироватці крові. Трансвагінальна пункція з аспірацією фолікулярної рідини проводилася під контролем УЗД. Ембріологом виконувався підрахунок і оцінка якості отриманих яйцеклітин. Отримані дані були статистично оброблені з обчисленням середнього арифметичного значення, середньоквадратичного відхилення [Румянцев П.О. Саенко В.А. Статистические методы анализа в клинической практике. - РАМН, г.Обнинск, 2012. - 48 с]. Вірогідність відмінностей між групами визначалася за допомогою t-критерію Стьюдента. Відмінності вважали статистично значимими при р