3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол-4-амін, що виявляє антигіпоксичну та кардіопротекторну активність

Реферат: 3-(4-Нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол-4-амін формули: N N O2N O S NH2 O що виявляє антигіпоксичну та кардіопротекторну активність. C9H19 , ЩО ВИЯВЛЯЄ UA 94480 U (12) UA 94480 U UA 94480 U 5 10 15 Корисна модель належить до медицини та фармації і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4триазолу, що використовуються для фармакокорекції серцево-судинних захворювань (ішемій, інфарктів, інсультів) та різних видів гіпоксії (при недостатньому забезпеченні тканин киснем або порушенні його засвоєння), а також для підвищення стійкості організму до киснезалежних патологічних станів (шок, порушення мозкового кровообігу та ін), покращення мнестичної функції (процеси пам'яті) та ін. Сьогодні на фармацевтичному ринку представлено ряд препаратів з різних фармакологічних груп, що підвищують стійкість організму до гіпоксичних станів, зокрема такі, як триметазидин, амтизол, мексидол, мілдронат. Проте вищевказані лікарські засоби мають широкий спектр побічних дій: тахікардія, зниження артеріального тиску, емоційна лабільність, диспептичні явища, блювання, астенія, головний біль, порушення координації рухів. Найбільш близьким, за хімічною структурою та результатом, аналогом за антигіпоксичною дією для речовини, що заявляється, є пентоксифілін (Pentoxyphylline) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - XIII.: Торсинг, 1998. - Т. 1. - С. 441-442) і має формулу: O O H3C (H2C)4 C CH3 N N O N N CH3 20 25 30 . Дана речовина проявляє недостатньо високу антигіпоксичну дію. Суттєві ознаки аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: наявність в структурі нітрогенвмісного п'ятичленного гетероциклу - 1,3-діазолу та 1,2,4триазолу; присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; в структурі прототипу і сполуки, що заявляється, присутні групи C=N; молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3,-2 і -1; наявність в обох молекулах речовин атому Оксигену. Така структура сполуки забезпечує: доступність реактивів для синтезу, більш просту методику отримання і має більший показник антигіпоксичної активності. Найбільш близьким, за хімічною структурою та результатом, аналогом за кардіопротекторною дією для речовини, що заявляється, є мілдронат (Mildronatum) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - XIII.: Торсинг, 1998. - Т. 2. - С. 175-176) і має формулу: H3C H3C O + N H N H2 C H3C 35 40 45 H2 C C O - . Дана речовина проявляє недостатньо високу кардіопротекторну дію. Суттєві ознаки аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C=N; молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3,-2 і -1; наявність в обох молекулах речовин атому Оксигену. Така структура сполуки забезпечує: доступність реактивів для синтезу, більш просту методику отримання і має більший показник кардіопротекторної активності. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 1,2,4-триазолу і яка проявляє високу антигіпоксичну та кардіопротекторну активність. Поставлена задача вирішується тим, що 3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол4-амін в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить 4-нітрофенільний радикал, при N4 атомі ядра 1,2,4-триазолу - аміногрупу, а також має в своєму складі шестивалентний атом сірки і має формулу: 1 UA 94480 U N N O2N S NH2 5 10 15 20 25 O C9H19 O . Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією 3-алкілтіо-5-(4-нітрофеніл)-4-аміно-1,2,4триазолу та пероксиду водню у середовищі концентрованої кислоти ацетатної при температурі 50-60 °C. Приклад. До суміші 0,01 моль (3,63 г) 5-(4-нітрофеніл)-3-(нонілтіо)-1,2,4-триазол-4-аміну у 20 мл концентрованої кислоти ацетатної додають 0,05 моль (5,30 мл) розчину пероксиду водню. Залишають на 5 діб. Осад відфільтровують. Вихід складає 3,24 г (82 % в розрахунку на 5-(4нітрофеніл)-3-(нонілтіо)-1,2,4-триазол-4-амін. Коричнева кристалічна речовина з Т пл 141-142 °C (з ізопропанолу), мало розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 51,59; Н 6,30; N 17,73; S 8,14; C17H25N5O4S. Вирахувано, % С 51,6; Н 6,32; N 17,72; О 16,20; S 8,10. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання C=N-групи у циклі при 1485 -1 -1 -1 см , C-S-групи при 623 см , симетричної СН2-групи при 2841 см , асиметричної СН2-групи при -1 -1 -1 2920 см , симетричної NО2-групи при 1348 см , асиметричної NO2-групи при 1535 см -1 -1 ароматичної групи при 1611 см та -R2-SO2-групи при 1152 см . Антигіпоксичну активність 3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол-4-аміну вивчали при моделюванні гіпоксії з гіперкапнією, яку відтворювали розміщенням щурів у скляні банки однакового об'єму (1330 мл) та герметично закривали і перевертали уверх дном та ставили у кювету з водою для попередження надходження повітря. В якості препарату порівняння в дослідженнях був використаний пентоксифілін в дозі 100 мг/кг. Препарат порівняння пентоксифілін та досліджувані речовини вводили у вигляді тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Дію кожної речовини вивчали на 7 тваринах. Контрольна група отримувала ізотонічний розчин натрію хлориду. Досліджувані сполуки вводили в дозі 1/10 від LD50. Таблиця 1 № з/п Речовина 1 Контроль - NaCl 0,9 % 2 3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол-4-амін 3 Пентоксифілін 30 35 40 45 Активність, % 100,00 137,36 116,59 З результатів дослідження видно, що 3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4-триазол-4амін має більші показники антигіпоксичної активності у порівнянні з Пентоксифіліном. Дослідження кардіопротекторної активності проводили на моделі гострого інфаркту міокарда у щурів. Кардіопротекторну активність оцінювали по зниженню летальності, поліпшенню показників ЕКГ, зниженню гіперферметемії кардіоспецифічних ізоензимів, підвищенню активності антиоксидантних ферментів і зниженню маркерів оксидативного стресу. Препарат порівняння та досліджувані речовини вводили 3-и кратно протягом доби паралельно з формуванням інфаркту внутрішньошлунково у вигляді суспезії з твіном-80 за 30 хв. до ін'єкції пітуітрину та ізадрину: у дозі 50 мг/кг. Референс - препарат мілдронат вводили в біоеквівалентній дозі - 100 мг/кг У кожній групі було по 10 тварин. У тварин реєструвалася ЕКГ шляхом накладання на кінцівки голчастих електродів за загальноприйнятою схемою в стандартних відведеннях під тіопентал-натрієвим наркозом (40 мг/кг). Аналіз ЕКГ проводився на комп'ютерному аналізаторі CardioCom-2000plus (ХАИ-медика, Україна). Як електрокардіографічний критерій ефективності проти ішемічної дії препаратів використовувався метод ЕКГ картування з розрахунком показників сумарного ступеня зміщення сегмента ST щодо ізолінії (EAST). Про ішемічне пошкодження міокарда судили по гіперферментемії серцевого ізоензиму креатинфосфокінази (МВ-КФК). Активність МВ-КФК в сироватці крові визначали після хроматографічного розділення, по оптичному тесту Варбурга. 2 UA 94480 U Таблиця 2 Смертність МВ-КФК, Сумарне відхилення тварин, % мМол/л/г ST від ізолінії (мВ) 0 0,05±0,001 0 (10/4)40 0,22±0,007 221±36 Групи тварин Інтактна (n=10) IМ (контрольна) (n=10) ІМ+3-(4-нітрофеніл)-5-(нонілсульфоніл)-1,2,4триазол-4-амін, 50 мг/кг (n=10) ИМ+ мілдронат, 100 мг/кг (n=10) (10/1)90* 1 0,10*0,002* 1 97±10,5* 1 (10/3) 30 0,17±0,002* 121±15* Примітка: * - Р