4-((3-меркапто-5-(4-нітрофеніл)-4н-1,2,4-триазол-4-іліміно)метил)-2-метокси-6-нітрофенол, що виявляє протимікробну та протигрибкову активність

Реферат: 4-((3-Меркапто-5-(4-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іліміно)метил)-2-метокси-6-нітрофенол формули: N O2N N N HC O2N SH N OCH3 OH , виявляє протимікробну та протигрибкову активність. UA 83483 U (12) UA 83483 U UA 83483 U 5 10 Корисна модель належить до фармації, медицини та ветеринарії і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу і застосованою для фармакокорекції захворювань, викликаних патогенною мікрофлорою, а саме: Staphyllococcus aureus, E. Coli та Candida Albicans. Найактивнішими протимікробними засобами є антибіотики, сульфаніламідні препарати, а також похідні 8-оксихіноліну, нафтирідину, нітрофурану. Але застосування вищевказаних засобів може призвести до небажаних побічних ефектів, таких як алергічні реакції, диспепсичні явища, порушення функції нирок, тощо. Слід зазначити, що застосування антибіотиків у новонароджених, людей похилого віку та ослаблених хворих може призвести до грибкових уражень слизових оболонок та шкіри. Найбільш близьким аналогом речовини, що заявляється, по фармакологічному ефекту є фурацилін (Furacilinum), що має високу протимікробну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 1998. - Т. 2.-592 с. (с. 325-326)), він широко застосовується в медичній практиці і має формулу: 15 O2N 20 O C H N H N C O NH2 . Дана речовина хоча і має протимікробну дію, однак її величина недостатньо висока. Крім того, даний препарат, при затяжних та хронічних захворюваннях, є ефективним лише у комбінації з антибіотиками, сульфаніламідними препаратами, вакцинотерапією. Прототипом для речовин, що заявляються, є 2-етокси-6,9-діаміноакридину лактат (Aethacridini lactas), що виявляє протимікробну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 1998. - Т. 2.-592 с. (с. 420-421)) і має формулу: NH2 OC2H5 OH . 25 30 35 40 H2N H3C N C H O C OH . Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - наявність в структурі циклічних органічних фрагментів ароматичного (фенільних) і гетероциклічного (акридинового та 1,2,4-триазолового) характеру; - присутність в структурі алкоксильних радикалів (метокси- та етоксигруп), а також вільних чи заміщеної аміногрупи; - наявність в структурі молекул гідроксильних радикалів. Але прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, менш активно пригнічує ріст штамів мікроорганізмів, таких як: Е. Соlі та Staphyllococcus aureus, а також має у комплексі протигрибковий ефект по відношенню до Candida Albicans. Таким чином, прототип відповідно має менші показники протимікробної та не має протигрибкової активності. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, що можуть знайти своє застосування як оригінальні лікарські засоби в ряду 1,2,4-триазолу і проявляють протимікробну та протигрибкову активність. Поставлена задача вирішується тим, що 4-((3-меркапто-5-(4-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4іліміно)метил)-2-метокси-6-нітрофенол в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить нітрофенільний радикал, при N4 ядра 1,2,4-триазолу-аміноіліден-3-метокси-4-гідрокси-5нітрофенільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки і має формулу: 1 UA 83483 U N O2N N N HC N O2N OCH3 OH 5 10 15 20 25 30 SH . Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією 4-аміно-5-(4-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол3-тіону та 4-гідрокси-3-метокси-5-нітробензальдегіду у середовищі кислоти ацетатної при температурі 100-105 °C. Приклад До розчину, утвореного нагріванням суміші 2,37 г (0,01 моль) 4-аміно-5-(4-нітрофеніл)-4Н1,2,4-триазол-3-тіону і 20 мл кислоти ацетатної додають 1,97 г (0,01 моль) 4-гідрокси-3-метокси5-нітробензальдегіду. Реакційну суміш кип'ятять 20 хв, залишають при кімнатній температурі на 24 год. Осад відфільтровують, перекристалізовують з кислоти ацетатної. Вихід складає 2,99 г (72 % в розрахунку на 4-аміно-5-(4-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіон). Жовта кристалічна речовина з Тпл. 228-230 °C (з кислоти ацетатної), мало розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, %: С - 46,17, Н - 2,91, N - 20,17, S - 7,73. C16H12N6O6S. Вирахувано, %: С - 46,15, Н - 2,90, N - 20,18, S - 7,70. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-групи у відкритому -1 -1 -1 ланцюзі при 1626 см , -С=N-групи у циклі при 1478 см , C-S-групи при 611 см , симетричної -1 -1 NO2-групи при 1329 см , асиметричної NO2-групи при 1510 см , ароматичної групи при 1540 см 1 -1 -1 , фенольної групи при 1144 см , Аr-ОСН3-групи при 2850 см . Дослідження протимікробної та протигрибкової активності сполук, що заявляються, проводили in vitro методом "серійних розведень" на рідкому поживному середовищі. Як поживне середовище використовувався амінопептид, попередньо розбавлений водою, рН середовища - 7,2. Мікробне навантаження для бактерій 2,5·105 клітин 18-годинної культури в 1 мл середовища. Максимальна із досліджених концентрацій 400 мкг/мл. Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН 6,5-6,7). 500000 репродуктивних тілець в 1 мл. Протимікробну і протигрибкову активність оцінювали за методом мінімальної бактеріостатичної концентрації (МБСК) хімічної речовини в мкг/мл. Як еталон порівняння використовували етакридину лактат. Виявлення протимікробної і протигрибкової активності синтезованих сполук проводили на 3 штамах мікроорганізмів (табл.) Таблиця № з/п Речовина 4-((3-Меркапто5-(4-нітрофеніл)4Н-1,2,41 триазол-4іліміно)метил)-2метокси-6нітрофенол Етакридину 2 лактат Staphyllococcus aureus E. coli Бактерици- Бактеріо- Бактерици- Бактеріодна статична дна статична Candida albicans Бактерици- Бактеріодна статична 25 50 25 50 25 100 50 400 50 100 25 200 35 2 UA 83483 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 4-((3-Меркапто-5-(4-нітрофеніл)-4Н-1,2,4-триазол-4-іліміно)метил)-2-метокси-6-нітрофенол формули: 5 N O2N N N HC O2N SH N OCH3 OH , що виявляє протимікробну та протигрибкову активність. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3