Спосіб профілактики невиношування вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення методом інтрацитоплазматичного введення сперматозоїдів у яйцеклітину

Реферат: Спосіб профілактики невиношування вагітності у жінок з наявністю чоловічого та жіночого фактора безпліддя після екстракорпорального запліднення методом інтрацитоплазматичної ін'єкції сперматозоїдів в яйцеклітину, причому жінці при проведенні екстракорпорального запліднення вводять мікронізований прогестерон по 400 мг/добу інтравагінально, починаючи за 2 тижні до імплантації і до 16 тижнів вагітності, та імуноглобулін Біовен по 200 мл в/в 1 раз в 4 тижні до імплантації 1-3 тижні та після імплантації до 12 тижнів вагітності. UA 98347 U (12) UA 98347 U UA 98347 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, стосується способу профілактики невиношування вагітності. Безплідний шлюб розглядається як соціальна, психологічна, біологічна та медична проблема, кожний з аспектів якої є досить важливим і заслуговує подальшого вивчення. Причини безпліддя в шлюбі можуть бути різноманітними [1]. У вирішенні проблеми неплідного шлюбу в усіх розвинутих країнах світу все більшого значення набуває метод екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) та переносу ембріонів (ПЕ) у порожнину матки [1]. Частота настання вагітності після ЕКЗ знаходиться у межах 20-30 %, а жива дитина народжується тільки в 65-70 % індукованих вагітностей. Найбільший відсоток довільного переривання вагітності припадає на 1 триместр [2]. За сукупністю факторів, пов'язаних з віком, етіологією та патогенезом безпліддя, характером та тривалістю попереднього лікування, станом соматичного здоров'я, контингент жінок з ЕКЗ належить до групи високого ризику за невиношуванням вагітності, інших ускладнень гестаційного процесу та пологів [3]. Кілька років тому в програму ЕКЗ був впроваджений метод інтрацитоплазматичного введення сперматозоїдів у яйцеклітину (ІКСІ) як найбільш успішний для досягнення вагітності у випадках чоловічої субфертильності, коли неможливий успіх при звичайному ЕКЗ [5]. ІКСІ є інвазивною технікою, що вимагає маніпуляції з гаметами на різних стадіях їх розвитку. Є відомості про збільшення частоти природжених аномалій розвитку після ІКСІ, які у свою чергу ведуть до підвищеної частоти ранніх викиднів [1, 4]. Західні дослідники в той же час відмічають кращі результати після ЕКЗ/ІКСІ в порівнянні із звичайним ЕКЗ [4, 5]. Впровадження ІКСІ і пов'язані з цим мікроманіпуляції із статевими клітинами, використання сперматозоїдів з біоптатів яєчка і його придатків, а також сперматозоїдів з пониженою рухливістю і нерухомих, вимагають обов'язкового проведення якісної і своєчасної пренатальної діагностики аномалій розвитку плоду в програмах ДРТ [5]. Метою корисної моделі стало зниження перинатальних втрат, обґрунтування та розробка тактики ведення вагітності у жінок після застосування ЕКЗ/ІКСІ з наявністю чоловічого та жіночого (трубно-перитоніального) фактора безпліддя, що включає комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів зокрема тривалість та терміни проведення підтримуючої гормональної терапії, застосування імунокорегуючої та іншої терапії. Нами було проведено комплексне клініко-лабораторне дослідження вагітних жінок після ЕКЗ методом ІКСІ з наявністю чоловічого та жіночого (трубно-перитоніального) фактора безпліддя, яке показало, що найбільша частота акушерських ускладнень у вагітних жінок після ЕКЗ (ІКСІ) з наявністю чоловічого та жіночого (трубно-перитоніального) фактора безпліддя. У цій же групи жінок виявлена відносна гіпопрогестеронемія до 20 тижнів вагітності. Вивчаючи стан імунітету вагітних після ЕКЗ (ІКСІ) з наявністю чоловічого та жіночого (трубно-перитоніального) фактора безпліддя, нами виявлено зміни в периферичній імунній відповіді, які характерні для загрози переривання вагітності. Таким чином ці дослідження та висновки дозволили включити у загальноприйняті методи медикаментозної корекції мікронізований прогестерон та імуноглобулін Біовен. В основу винаходу було поставлено задачу створення способу профілактики невиношування вагітності у жінок після ЕКЗ методом ІКСІ з наявністю чоловічого та жіночого (трубно-перитоніального) фактора безпліддя. Спосіб профілактики невиношування вагітності у жінок з наявністю чоловічого та жіночого фактора безпліддя після екстракорпорального запліднення методом інтрацитоплазматичної ін'єкції сперматозоїдів в яйцеклітину, який полягає в тому, що жінці при проведенні екстракорпорального запліднення вводять мікронізований прогестерон по 400 мг/добу інтравагінально, починаючи за 2 тижні до імплантації і до 16 тижнів вагітності, та імуноглобулін Біовен по 200 мл в/в 1 раз в 4 тижні до імплантації 1-3 тижні та після імплантації до 12 тижнів вагітності. Спосіб здійснюють наступним чином. Жінці з встановленим діагнозом безпліддя та поєднанням жіночого та чоловічого фактора та проводять ЕКЗ/ІКСІ та з метою профілактики невиношування вагітності жінці вводять мікронізований прогестерон по 400 мг/добу інтравагінально, починаючи за 2 тижні до імплантації і до 16 тижнів вагітності, та імуноглобулін Біовен по 200 мл в/в 1 раз в 4 тижні до імплантації 1-3 тижні та після імплантації до 12 тижнів вагітності. Мікронізований прогестерон (Утрожестан - UA/2651/01/01) - за фармакологічною структурою ідентичний натуральному. При вагітності прогестерон забезпечує секреторну трансформацію ендометрія та імплантацію ембріона, має токолітичну дію, блокує утеротонічну активність простагландинів, знижує чутливість міометрія до окситоцину, блокує α-адренергічні рецептори (після 22 тижні гестації), а також ініціює продукцію прогестероніндукованого 1 UA 98347 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 блокуючого фактора, відповідального за імунну толерантність організму матері до напівчужорідного генетичного матеріалу плода [4]. Мікронізований прогестерон не має тератогенних, метаболічних та гемодинамічних ефектів. Також, мікронізований прогестерон знижує активність прозапальних цитокінів та нормалізує цитокіновий профіль у вагітних, тобто має імуномодулюючий ефект. Застосовується для профілактики та лікування загрози передчасних пологів. Вагінальний спосіб введення доцільніший у зв'язку з адресною доставкою прогестину в орган-мішень - матку, що забезпечує високі концентрації прогестерону в ендометрії та міометрії, дозволяє досягнути максимально вираженої бажаної дії при мінімальному ризику системних побічних ефектів. Окрім того, мікронізована форма прогестерону не має небажаного впливу на обмінні процеси, артеріальний тиск і гемостаз. Імунологічні причини невиношування вагітності в останній час розглядаються, як одна з основних причин самовільного переривання генетично нормальної вагітності. До 45 % вагітностей, що перервались в першому триместрі (до 12 тижнів), та 95 % пізніх самовільних переривань - мають нормальний каріотип. Вважається, що імунний чинник та тромбофілії відіграють основну роль в таких випадках. Для корекції звичного невиношування вагітності, асоційованого з імунними розладами, застосовують: імуноглобулін людський. В останній час з'явилась велика кількість робіт, в тому числі, і вітчизняних авторів, що демонструють успішність лікування звичного невиношування за допомогою імуноглобулінів. Імуноглобуліни, що екстраговано з плазмі крові, було вперше застосовано в 1952 році з метою лікування імунодефіциту. Імуноглобулін є стерильним, очищеним імуноглобуліном G, екстрагованим з плазми крові, та типово має в своєму складі 95 % немодифікованого IgG, та слідові кількості IgA та IgM. Було продемонстровано ефективність застосування імуноглобулінів для лікування аутоімунної ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури в 1981 році. В той же час було продемонстровано пригнічення вовчакового антикоагулянту у жінок, що проходили лікування з приводу тяжких форм тромбоцитопенії. Ідея застосування імуноглобулінів при звичному невиношуванні вагітності полягала в можливому впливі на вовчаковий антикоагулянт, адже системний червоний вовчак - відома патологія імунної системи, що проявляється артритами, ураженням нирок та висипкою на шкірі та ін., може стати причиною мертвонародження та невиношування вагітності. ВВІ часто призначались разом з преднізолоном, аспірином та гепарином. Ефективність застосування ВВІ як монотерапії було продемонстровано у жінок з антифосфоліпідними антитілами а також серед тих, хто виявився рефрактерним до традиційної терапії аспірином, глюкокортикоїдами та гепарином. Ми використовували препарат Біовен - з імунологічно активною білковою функцією, виділеною із плазми крові людини, очищеної та концентрованої методом фракціонування етиловим спиртом. Містить від 4,5 до 5,5 % білка. Препарат має низьку антикомплементарну активність в результаті додаткового очищення імуноглобулінів, отриманих спиртовим методом, від агрегованих білків та домішок. Активним компонентом препарату є імуноглобуліни, що мають активність антитіл різної специфічності. Препарат також має неспецифічну активність, що проявляється в підвищенні резистентності організму до інфекцій. Препарат вводять в/в крапельним шляхом. Швидкість введення для дорослих - 1-1,5 мл/хв. Швидше введення викликає розвиток колаптоїдної реакції. При внутрішньовенному введенні імуноглобуліну: знижують активність натуральних кілерів, - збільшують активність супресорних Т-клітин, пригнічують продукцію аутоантитіл В-клітинами, - мають в своєму складі антитіла до антитіл або антиідеопатичні антитіла. В більшості випадків імуноглобуліни добре переносяться і можуть вважатись безпечним та ефективним лікарським засобом. Побічні ефекти при застосуванні імуноглобулінів спостерігаються не часто, але можливі анафілактоїдні реакції. Місцева реакція на введення препарату зустрічається у приблизно 10 % пацієнтів, головний біль - приблизно 10 %. Можливі також побічні прояви у вигляді ознобу, нудоти, блювоти, гіпертермії. Дуже важливим є застосування препарату в умовах стаціонару за умов наявності протишокових засобів та повільне введення препарату (для запобігання шокових реакцій) зі швидкістю 1-1,5 мл за хвилину. Протипоказання до застосування імуноглобулінів: алергічні реакції на білки крові людини в анамнезі. Особам, що страждають на імунопатологічні захворювання (колагенози, імунні захворювання крові, нефрит), препарат призначається після консультації відповідного спеціаліста. Ми використовували наступний режим застосування імуноглобулінів: - до зачаття 13 тижні, - після зачаття та до 12 тижнів (по факту наявності вагітності). Приклади Жінка 34 роки, діагноз: безпліддя первинне, жіночий та чоловічий фактор. Рекомендовано застосування ЕКЗ/ІКСІ. З метою профілактики невиношування вагітності вводять мікронізований прогестерон по 400 мг/добу інтравагінально, починаючи за 2 тижні до імплантації і до 16 тижнів 2 UA 98347 U 5 10 15 20 вагітності, та імуноглобулін Біовен по 200 мл в/в 1 раз в 4 тижні до імплантації 1-3 тижні та після імплантації до 12 тижнів вагітності. Проведено ЕКЗ/ІКСІ. В результаті проведеного лікування доношена вагітність, перебіг вагітності без ускладнень, термінові пологи одним живим плодом чоловічої статі вагою 2500 г, довжиною 54 см. Запропонований спосіб є доступним та економічно обґрунтованим для використання в медичній практиці. Джерела інформації: 1. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. Теоретические и практические подходы: Руководство / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. - 2-е изд., доп. - М.: МИА, 2004. - 781 с. 2. Afhan M. Identifying real differences in lie birth rates between HMG and rFSH in IVF / M. Afhan // RBM Online. - 2014. - Vol. 18 (2). - P. 25-30. 3. Assessment of vision and hearing in children conceived spontaneously and by ІСSI: a prospective controlled, single-blinded follow-up study / [Ludwig A.K., Hansen A., Katalinic A. et al.] // RBM Online. - 2010. - Vol. 20. - P. 391-397. 4. Influence of paternal age on assisted reproduction outcome / [Bellver J., Garrido N., Remohi J. et al.] // RBM Online. - 2014. - Vol. 17, № 5. - P. 595-604. 5. Male age negatively impacts embryo development and reproductive outcome in donor oocyte assisted reproductive technology cycles / [Frattarelli J.L., Miller K.A., Miller B.T. et al.] // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 90, № 1. - P. 97-103. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 Спосіб профілактики невиношування вагітності у жінок з наявністю чоловічого та жіночого фактора безпліддя після екстракорпорального запліднення методом інтрацитоплазматичної ін'єкції сперматозоїдів в яйцеклітину, який відрізняється тим, що жінці при проведенні екстракорпорального запліднення вводять мікронізований прогестерон по 400 мг/добу інтравагінально, починаючи за 2 тижні до імплантації і до 16 тижнів вагітності, та імуноглобулін Біовен по 200 мл в/в 1 раз в 4 тижні до імплантації 1-3 тижні та після імплантації до 12 тижнів вагітності. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3