Система для інгаляції сухим порошком, ліофілізований склад, інгалятор сухого порошку (варіанти), спосіб виготовлення сухого порошкоподібного препарату для транспульмонарного застосування, спосіб транспульмонарн

1. Система для інгаляції сухим порошком для транспульмонарного застосування, що містить у комбінації (1) флакон, який містить ліофілізований склад, що містить одну дозу активного інгредієнта і має непорошкову коржикоподібну форму, і індекс дезінтеграції щонайменше 0,015, (2) пристрій, вибраний з: інгалятора сухого порошку для транспульмонарного застосування, виконаного з можливістю перетворення ліофілізованого складу в тонкодисперсні частинки, що вдихаються користувачем, що містить: вузол голки, який має канал потоку повітряного струменя, і вузол голки, що має канал потоку викиду, засіб стиснення й подачі повітря для подачі повітря в канал потоку повітряного струменя вузла голки й 2 (19) 1 3 88863 4 відрізняється тим, що флакон і пристрій викопри цьому вузли голки виконані з можливістю прористані в комбінації під час інгаляції. колювання пробки, що запечатує флакон, для 3. Система для інгаляції сухим порошком для з'єднання каналу потоку повітряного струменя й транспульмонарного застосування за п. 1, яка каналу потоку викиду із внутрішньою частиною відрізняється тим, що індекс дезінтеграції ліофіфлакона, лізованого складу дорівнює щонайменше 0,02. засіб стиснення й подачі повітря виконано з 4. Система для інгаляції сухим порошком для можливістю вдмухування повітря у флакон через транспульмонарного застосування за п. 1, яка канал потоку повітряного струменя для подрібнювідрізняється тим, що ліофілізований склад вання ліофілізованого складу до тонкодисперсних містить як активний інгредієнт синтетичну лічастинок при впливі удару вхідного повітря й карську речовину з низькою молекулярною інгаляційний порт виконаний з можливістю викивагою. дання одержаних тонкодисперсних частинок через 5. Система для інгаляції сухим порошком для канал потоку викиду. транспульмонарного застосування за п. 1, яка 15. Інгалятор сухого порошку для транспульмонарвідрізняється тим, що ліофілізований склад ного застосування за п. 14, який відрізняється містить як активний інгредієнт лікарську речовину тим, що канал потоку повітряного струменя й каз високою молекулярною вагою. нал потоку викиду сформовані в одному вузлі гол6. Система для інгаляції сухим порошком для ки. транспульмонарного застосування за п. 1, яка 16. Інгалятор сухого порошку для транспульмонавідрізняється тим, що ліофілізований склад рного застосування ліофілізованого складу, що має індекс дезінтеграції в межах від 0,015 до 1,5. міститься у флаконі в непорошковій формі, що 7. Ліофілізований склад для транспульмонарперетворюється на тонкодисперсні частинки при ного застосування, що має наступні властивості: впливі повітряного удару, що містить: непорошкову коржикоподібну форму, і вузол голки, який має канал потоку усмоктування, і індекс дезінтеграції щонайменше 0,015. вузол голки, що має канал потоку введення повіт8. Ліофілізований склад за п. 7, який відрізняєтьря, і ся тим, що індекс дезінтеграції дорівнює щонайінгаляційний порт, що з'єднується з каналом потоменше 0,02. ку всмоктування, 9. Ліофілізований склад за п. 7, який відрізняєтьпри цьому вузли голки виконані з можливістю прося тим, що індекс дезінтеграції дорівнює від 0,015 колювання пробки, що запечатує флакон, для до 1,5. з'єднання каналу потоку всмоктування й каналу 10. Ліофілізований склад за п. 7, який відрізняєтьпотоку введення повітря із внутрішньою частиною ся тим, що містить як активний інгредієнт синтефлакона, а тичну лікарську речовину з низькою молекуляінгаляційний порт виконаний з можливістю вдирною вагою. хання повітря із флакона за допомогою тиску, 11. Ліофілізований склад за п. 7, який відрізнястворюваного при вдиханні користувача, і виється тим, що містить як активний інгредієнт лікидання з інгаляційного порту через канал потоку карську речовину з високою молекулярною вагою. всмоктування тонкодисперсних частинок, одержа12. Ліофілізований склад за п. 11, який відрізняних у результаті подрібнювання ліофілізованого ється тим, що містить як активний інгредієнт складу при впливі удару зовнішнього повітря, що лікарську речовину з високою молекулярною входить у флакон через канал потоку введення вагою і щонайменше одну речовину, вибрану повітря під дією негативного тиску при вдиханні із групи, що складається з амінокислот, дипепкористувача. тидів, трипептидів і сахаридів, як носій. 17. Інгалятор сухого порошку для транспульмонар13. Ліофілізований склад за п. 7, який відрізняного застосування за п. 16, який відрізняється ється тим, що здатний перетворюватися на тонтим, що додатково містить: кодисперсні частинки із середнім діаметром часвузол фіксації для закріплення флакона, тинок 10 мікронів або менше або із фракцією пристрій для застосування повітряного удару до тонкодисперсних частинок щонайменше 10 % при ліофілізованого складу у флаконі й всмоктування нанесенні повітряного удару, що має швидкість ліофілізованого складу в порошкоподібному виповітря в межах від 1 до 300 м/сек. і витрату потогляді, перетвореному на тонкодисперсні частинку повітря в межах від 17 мл/сек. до 15 л/сек., по ки при впливі повітряного удару, із флакона, ліофілізованому складу у флаконі. напрямний вузол для спрямування вузла фіксації в 14. Інгалятор сухого порошку для транспульмонаосьовому напрямку вузла голки, рного застосування ліофілізованого складу, що робочий вузол фіксатора, що має механічний вуміститься у флаконі в непорошковій формі, що зол, який при закріпленні флакона за допомогою перетворюється на тонкодисперсні частинки при вузла фіксації, призначений для просування флавпливі повітряного удару, що містить: кона в напрямку до вістря вузла голки для проковузол голки, який має канал потоку повітряного лювання пробки флакона вістрям голки, і зворотструменя, і вузол голки, що має канал потоку виного руху флакона від вістря голки для відділення киду, пробки флакона від вістря голки, засіб стиснення й подачі повітря для подачі робочий елемент для приведення в рух механіповітря в канал потоку повітряного струменя чного вузла, виконаний з можливістю привевузла голки й дення в рух із силою, меншою, ніж сила, неінгаляційний порт, що з'єднується з каналом потообхідна для механічного вузла для ку викиду вузла голки, проколювання пробки флакона вузлом голки, 5 88863 6 і корпус, який служить опорою вузлу голки й слу24. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного жить для забезпечення інгаляційного порту, напрепарату для транспульмонарного застосупрямної частини і робочого вузла фіксатора, при вання за п. 18, який відрізняється тим, що цьому корпус виконаний з можливістю позиціонуйого виконують із застосуванням пристрою, вання кінцевого отвору каналу потоку введення що має засіб, виконаний з можливістю застосуповітря біля ліофілізованого складу після провання повітряного удару, що має швидкість повітколювання пробки вузлом голки й з'єднання каря щонайменше 1 м/сек. і витрату потоку повітналу потоку всмоктування й каналу потоку вверя щонайменше 20 мл/сек., по дення повітря вузла голки із внутрішньою ліофілізованому складу у флаконі. частиною флакона, для вдихання повітря із фла25. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного кона через інгаляційний порт внаслідок тиску, препарату для транспульмонарного застосуванстворюваного при вдиханні користувача, і наненя за п. 18, який відрізняється тим, що ліофілісення повітряного удару по ліофілізованому склазований склад перетворюють на тонкодисперсні ду у флаконі повітрям, що втікає у флакон по качастинки із застосуванням як пристрою інгалятора налу потоку введення повітря. сухого порошку за п. 14 або 16. 18. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібно26. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного го препарату для транспульмонарного застосупрепарату для транспульмонарного застосування вання, який полягає в тому, що за п. 18, який відрізняється тим, що використовикористовують обладнання, виконане з можливівують пристрій, виконаний з можливістю введення стю введення повітря у флакон для нанесення повітря у флакон для нанесення повітряного удаповітряного удару, що має швидкість повітря щору, що має швидкість повітря в межах від 1 до найменше 1 м/сек. і витрату потоку повітря щонай300м/сек. і витрату потоку повітря в межах від менше 17 мл/сек., по ліофілізованому складу у 17 мл/сек. до 15 л/сек., по ліофілізованому флаконі; складу у флаконі. при цьому ліофілізований склад містить одну до27. Спосіб транспульмонарного застосування, зу активного інгредієнта й має наступні властивосякий полягає в тому, що ті: перетворюють ліофілізований склад, що містить непорошкову коржикоподібну форму, одну дозу активного інгредієнта, і має наступні індекс дезінтеграції щонайменше 0,015, і властивості: перетворюється на тонкодисперсні частинки, що непорошкову коржикоподібну форму, мають середній діаметр частинок 10 мікронів індекс дезінтеграції щонайменше 0,015, або менше, або фракцію тонкодисперсних часу тонкодисперсні частинки із середнім діаметром тинок щонайменше 10 % при впливі повітряного частинок 10 мікронів або менше або із фракцією удару. тонкодисперсних частинок щонайменше 10 % за 19. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного допомогою нанесення повітряного удару, що має препарату для транспульмонарного застосуваншвидкість повітря щонайменше 1 м/сек. і витрату ня за п. 18, який відрізняється тим, що одерпотоку повітря щонайменше 17 мл/сек., по ліжані тонкодисперсні частинки мають середній офілізованому складу в момент застосування, і діаметр частинок 5 мікронів або менше, або фразастосовують одержаний у результаті тонкодискцію тонкодисперсних частинок щонайменше 20%. персний порошок шляхом інгаляції. 20. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного 28. Спосіб транспульмонарного застосування препарату для транспульмонарного застосуза п. 27, який відрізняється тим, що ліофілізовання за п. 18, який відрізняється тим, що ваний склад знаходиться у флаконі і його переіндекс дезінтеграції ліофілізованого складу дорівтворюють на тонкодисперсні частинки з викориснює щонайменше 0,02. танням пристрою, що містить засіб, виконаний з 21. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного можливістю застосування повітряного удару по препарату для транспульмонарного застосування ліофілізованому складу у флаконі, і засіб для за п. 18, який відрізняється тим, що ліофілізовавикиду одержаних у результаті тонкодисперсний склад містить як активний інгредієнт синтетичних частинок ліофілізованого складу із флакона. ну лікарську речовину з низькою молекулярною 29. Спосіб транспульмонарного застосування вагою. за п. 28, який відрізняється тим, що індекс дез22. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного інтеграції ліофілізованого складу дорівнює щопрепарату для транспульмонарного застосуваннайменше 0,02. ня за п. 18, який відрізняється тим, що ліофілі30. Спосіб транспульмонарного застосування зований склад містить як активний інгредієнт ліза п. 28, який відрізняється тим, що повітрякарську речовину з високою молекулярною вагою. ний удар генерують повітрям, що має швид23. Спосіб виготовлення сухого порошкоподібного кість щонайменше 2 м/сек. і витрату потоку повіпрепарату для транспульмонарного застосутря щонайменше 17 м/сек. вання за п. 18, який відрізняється тим, що 31. Спосіб транспульмонарного застосування його виконують із застосуванням пристрою, за п. 28, який відрізняється тим, що повітрящо має засіб, виконаний з можливістю застосуний удар генерують повітрям, що має швидкість вання повітряного удару, що має швидкість повітщонайменше 1 м/сек. і витрату потоку повітря ря щонайменше 2 м/сек. і витрату потоку повітря щонайменше 20 мл/сек. щонайменше 17 мл/сек., по ліофілізованому 32. Спосіб транспульмонарного застосування складу у флаконі. за п. 28, який відрізняється тим, що ліофілізований склад містить як активний інгредієнт синте 7 88863 8 тичну лікарську речовину з низькою молекулярною діаметр частинок 5 мікронів або менше або фраквагою. цію тонкодисперсних частинок щонайменше 20 % 33. Спосіб транспульмонарного застосування при впливі повітряного удару. за п. 28, який відрізняється тим, що ліофілізо42. Застосування за п. 37, яке відрізняється ваний склад містить як активний інгредієнт лікартим, що ліофілізований склад містить як активську речовину з високою молекулярною вагою. ний інгредієнт синтетичну лікарську речовину з 34. Спосіб транспульмонарного застосування низькою молекулярною вагою. за п. 28, який відрізняється тим, що тонкодис43. Застосування за п. 37, яке відрізняється персні частинки перетворюють з використантим, що ліофілізований склад містить як активням як пристрою інгалятора сухого порошку за п. ний інгредієнт лікарську речовину з високою моле14 або 16. кулярною вагою. 35. Спосіб транспульмонарного застосування 44. Застосування за п. 37, яке відрізняється за п. 28, який відрізняється тим, що тонкодитим, що використовують як пристрій інгалятор сперсні частинки утворюють із використанням сухого порошку за п. 14 або 16. пристрою, що містить засіб, виконаний з мож45. Застосування за п. 37, яке відрізняється ливістю застосування повітряного удару, що тим, що ліофілізований склад перетворюється має швидкість повітря в межах від 1 до 300 м/сек. на тонкодисперсні частинки, що мають середній і витрату потоку повітря в межах від 17 мл/сек. діаметр частинок 10 мікронів або менше або фрадо 15 л/сек., по ліофілізованому складу у кцію тонкодисперсних частинок щонайменше 10%, флаконі, і засіб для викиду одержаних у репри впливі повітряного удару, що має швидкість зультаті тонкодисперсних частинок ліофілізоповітря в межах від 1 до 300 м/сек. і витрату потованого складу із флакона. ку повітря в межах від 17 мл/сек. до 15 л/сек., з 36. Застосування ліофілізованого складу, який використанням пристрою, що містить засіб, викомістить одну дозу активного інгредієнта і має нананий з можливістю застосування повітряного ступні властивості: удару по ліофілізованому складу у флаконі, і засіб непорошкову коржикоподібну форму, для викиду одержаних у результаті тонкодисперіндекс дезінтеграції щонайменше 0,015, і сних частинок ліофілізованого складу в порошкоперетворюється на тонкодисперсні частинки, що вій формі із флакона. мають середній діаметр частинок 10 мікронів 46. Застосування ліофілізованого складу, що має або менше або фракцію тонкодисперсних часнаступні властивості: тинок щонайменше 10 %, при впливі повітряного непорошкову коржикоподібну форму, удару, що має швидкість повітря щонайменше індекс дезінтеграції щонайменше 0,015, і 1м/сек. і витрату потоку повітря щонайменше перетворюється на тонкодисперсні частинки, які 17мл/сек., для транспульмонарного застосування мають середній діаметр 10 мікронів або менше за допомогою інгаляції. або фракцію тонкодисперсних частинок щонайме37. Застосування за п. 36, яке відрізняється нше 10 %, при впливі повітряного удару, що має тим, що ліофілізований склад знаходиться у швидкість повітря щонайменше 1 м/сек. і витрафлаконі і перетворюється на тонкодисперсні часту потоку повітря щонайменше 17 мл/сек., для витинки з використанням пристрою, що містить засіб, готовлення сухого порошкоподібного препарату виконаний з можливістю застосування повітрянодля транспульмонарного застосування за допомого удару по ліофілізованому складу у флагою інгаляції. коні, і засіб для викиду одержаних у резуль47. Застосування за п. 46, в якому індекс дезінтегтаті тонкодисперсних частинок ліофілізованого рації ліофілізованого складу дорівнює щонайменскладу із флакона. ше 0,02. 38. Застосування за п. 37, яке відрізняється 48. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що індекс дезінтеграції ліофілізованого тим, що ліофілізований склад перетворюється складу дорівнює щонайменше 0,02. на тонкодисперсні частинки, що мають середній 39. Застосування за п. 37, яке відрізняється діаметр 10 мікронів або менше або фракцію тим, що ліофілізований склад перетворюється тонкодисперсних частинок щонайменше 10 %, на тонкодисперсні частинки, що мають середній при впливі повітряного удару, що має швиддіаметр частинок 10 мікронів або менше або фракість повітря щонайменше 2 м/сек. і витрату кцію тонкодисперсних частинок щонайменше 10%, потоку повітря щонайменше 17 мл/сек. при впливі повітряного удару, що має швид49. Застосування за п. 46, яке відрізняється кість повітря щонайменше 2 м/сек. і витрату тим, що ліофілізований склад перетворюється потоку повітря щонайменше 17 мл/сек. на тонкодисперсні частинки, що мають середній 40. Застосування за п. 37, яке відрізняється діаметр частинок 10 мікронів або менше або фратим, що ліофілізований склад перетворюється кцію тонкодисперсних частинок щонайменше 10%, на тонкодисперсні частинки, що мають середній при впливі повітряного удару, що має швиддіаметр частинок 10 мікронів або менше або фракість повітря щонайменше 1 м/сек. і витрату кцію тонкодисперсних частинок щонайменше 10%, потоку повітря щонайменше 20 мл/сек. при впливі повітряного удару, що має швид50. Застосування за п. 46, яке відрізняється кість повітря щонайменше 1 м/сек. і витрату тим, що ліофілізований склад перетворюється потоку повітря щонайменше 20 мл/сек. на тонкодисперсні частинки, що мають середній 41. Застосування за п. 37, яке відрізняється діаметр 5 мікронів або менше або фракцію тонкотим, що ліофілізований склад перетворюється дисперсних частинок щонайменше 20 % при вплина тонкодисперсні частинки, що мають середній ві повітряного удару. 9 88863 10 51. Застосування за п. 46, яке відрізняється 56. Інгалятор сухого порошку для транспульмонатим, що ліофілізований склад містить як активрного застосування, що містить: ний інгредієнт синтетичну лікарську речовину з (А) джерело стисненого повітря; низькою молекулярною вагою. перший вузол голки, що має перший канал повіт52. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, ряного потоку; що ліофілізований склад містить як активний інгдругий вузол голки, що має другий канал повітряредієнт лікарську речовину з високою молекулярного потоку; ною вагою. флакон, що містить ліофілізовану пастилку, що 53. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, включає щонайменше один активний інгредієнт; що ліофілізований склад знаходиться у флаконі і інгаляційний порт; тонкодисперсний порошок готується з викориспри цьому джерело стисненого повітря знахотанням пристрою, що містить засіб, виконаний з диться в сполученні із флаконом через перший можливістю застосування необхідного повітряного канал повітряного потоку, і флакон знаходиться в удару по ліофілізованому складу, що міститься у сполученні з інгаляційним портом через другий флаконі, і засіб для викиду одержаних у результаті канал повітряного потоку, або тонкодисперсних частинок ліофілізованого складу (В) перший вузол голки, що має перший канал із флакона. повітряного потоку; 54. Застосування за п. 53, яке відрізняється тим, другий вузол голки, що має другий канал повітрящо як пристрій використовують інгалятор сухого ного потоку; порошку за п. 14 або 16. інгаляційний порт; 55. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, флакон, що містить ліофілізовану пастилку, що що ліофілізований склад перетворюється на тонвключає щонайменше один активний інгредієнт; кодисперсні частинки, що мають середній діаметр при цьому інгаляційний порт знаходиться в сполучастинок 10 мікронів або менше або фракцію тонченні із флаконом через перший канал повітрянокодисперсних частинок щонайменше 10 %, при го потоку, і флакон знаходиться в сполученні із впливі повітряного удару, що має швидкість повітзовнішнім навколишнім середовищем через друря в межах від 1 до 300 м/сек. і витрату потоку гий канал повітряного потоку. повітря в межах від 17 мл/сек. до 15 л/сек. Даний винахід відноситься до нової системи для інгаляції сухим порошком, придатної для транспульмонарного застосування. Більш точно, даний винахід відноситься до системи для інгаляції сухим порошком для транспульмонарного застосування, згідно з якою ліофілізований склад, який надається уміщеним у флаконі, може бути приготований у вигляді, придатному для транспульмонарного застосування шляхом перетворення в тонкодисперсні частки в момент використання і застосовуваний за допомогою інгаляції. Крім того, даний винахід охоплює нижченаведені винаходи, що стосуються системи для інгаляції сухим порошком для транспульмонарного застосування. Окремі приклади таких винаходів включають в себе ліофілізований склад, який може бути перетворений в тонкодисперсний порошок, придатний для транспульмонарного застосування (сухий порошкоподібний препарат для транспульмонарного застосування), в момент використання, пристрій (механізм/засіб), що застосовується для приготування і інгаляції сухого порошкоподібного препарату для транспульмонарного застосування, спосіб приготування сухого порошкоподібного препарату для транспульмонарного застосування, спосіб транспульмонарного застосування за допомогою інгаляції із застосуванням ліофілізованого складу, і використання ліофілізованого складу для приготування сухого порошкоподібного препарату для транспульмонарного застосування в момент застосування. Нижче, в даному описі термін "тонкодисперсні частки" включає в себе тонкоподрібнений порошок (пудру). У загальному випадку, відносно транспульмонарного застосування, відомо, що активний інгредієнт, який міститься в препараті, може ефективно доставлятися в легені шляхом утворення часток активного інгредієнта із середнім діаметром 10 мікрон або менше, переважно, 5 мікрон або менше. Сучасний стан із звичайними інгаляціями для транспульмонарного застосування є таким, що для попереднього приготування ліків, що мають діаметр часток, відповідний для транспульмонарного застосування, тонкодисперсні частки готуються способом розпилювального сушіння, способом струминного подрібнення або до них подібними способами, і, можливо, здійснюється додаткова обробка, а потім тонкодисперсні частки застосовують засипаними в інгалятор сухого порошку. Більш точно, нерозглянута заявка на патент, Японія, №1999-171760 розкриває три типи порошкових інгаляцій, а саме (1) препарат, засипаний у відповідний флакон, що містить порошкоподібний склад, в який входять тільки тонкодисперсні частки лікарської речовини, (2) препарат, засипаний у відповідний флакон, що містить порошкоподібний склад, в якому тонкодисперсні частки лікарської речовини зазнають слабкої грануляції для формування часток відносно великого діаметра, і (3) препарат, що засипаний у відповідний флакон, що містить порошкоподібний склад, в який входить суміш часток, в якій тонкодисперсні частки лікарської речовини і частки носія (лактози і т.п.), що мають діаметр часток більший, ніж тонкодисперсні частки лікарської речовини, рівномірно змішані разом. Крім того, відомо, що при застосуванні вказаних порошкових інгаляцій через дихальний тракт 11 88863 12 спостерігається наступна поведінка лікарського процесу розпилювального сушіння відбувається складу: (1) тонкодисперсні частки лікарської речодезактивація інтерферону приблизно на 25%, і вини складу досягають більшої глибини дихальнопередбачалося, що при застосуванні способу розго тракту, наприклад, трахеї і бронхів, і там осапилювального сушіння, протеїни і до них подібні джуються, (2) гранульовані ліки розділяються на речовини будуть дезактивуватися в процесі виротонкодисперсні частки при проходженні по дихабництва і, таким чином, активність препарату буде льному тракту, і отримані тонкодисперсні лікарські знижена. частки досягають більшої глибини дихальних шляНе відомі способи, які перетворюють високохів, наприклад, трахеї і бронхів і там осаджуються, молекулярні лікарські речовини в тонкодисперсні і (3) носій осаджується в ротовій порожнині, в глочастки за допомогою слабкого повітряного удару, тці або гортані, і тільки тонкодисперсні частки літакож як і низькомолекулярні лікарські речовини. карської речовини досягають більшої глибини диБільш того і при способі розпилювального сухальних шляхів, наприклад, трахеї або бронхів і шіння, і при способі ліофілізації зі струминним потам осаджуються. дрібненням необхідний процес, при якому пригоЗ цієї точки зору при звичайній порошковій інтований тонкодисперсний порошок збирають з галяції для транспульмонарного застосування інгпристрою розпилювального сушіння або пристрою редієнти, призначені для вдихання, повинні бути струминного подрібнення, розділяють і засипають заздалегідь перетворені в необхідні тонкодисперу флакони. Таким чином, є неминучим, що при сні частки, і потім тонкодисперсні частки або, тонпроведенні цього процесу будуть виникати такі кодисперсні частки, додатково оброблені якимпроблеми, як зменшення кількості зробленого лінебудь способом, засипаються в інгалятор сухого карського препарату внаслідок втрат в процесі порошку, і здійснюється транспульмонарне застозбору або заповнення і, відповідно, збільшення сування з їх використанням. вартості і забруднення лікарського препарату доДля перетворення лікарської речовини з низьмішками. Більш того звичайно буває складно розкою молекулярною вагою в тонкодисперсні частки діляти і заповнювати порошок невеликими порціязвичайно використовують спосіб розпилювального ми з хорошою точністю. Якщо використовують сушіння (наприклад, спосіб представлений в неспосіб розпилювального сушіння або спосіб ліофірозглянутій заявці на патент, Японія №1999лізації зі струминним подрібненням, для яких є 171760), спосіб струминного подрібнення (наприістотним таке розділення і заповнення - невеликиклад, спосіб, розкритий в нерозглянутій заявці на ми порціями порошку, тο необхідно визначити спопатент, Японія №2001-151673) або до них подібні. сіб заповнення невеликих порцій порошку з хороСпосіб струминного подрібнення полягає в застошою точністю. Насправді деталі системи, суванні до низкомолекулярного препарату повітпристрою і способу для заповнення тонкодисперсряного удару при витраті потоку повітря, щонайним порошком розкриті в патенті США менше, 1000л/хв. і при швидкості повітря не №5,826,633. меншої, ніж швидкість звуку, для перетворення Задачею даного винаходу є розв'язання різних препарату в тонкодисперсні частки. Не відомий проблем згаданих вище звичайних порошкових спосіб, який перетворює препарат в тонкодисперінгаляцій для транспульмонарного застосування. сні частки за допомогою слабкого повітряного удаЗокрема, задачею даного винаходу є надання нору. вої системи приготування і системи застосування, З іншого боку, для високомолекулярного преяка має можливість перетворювати ліофілізований парату такого, як пептид або протеїн, наприклад, склад, який міститься у флаконах до розділення на відомий спосіб, в якому розпилювальний початкоодиничні дози активного інгредієнта, в тонкодисвий розчин лікарського засобу, що містить домішперсні частки аж до діаметра часток, відповідного ки, піддають сушінню в процесі розпилення, таким для транспульмонарного застосування шляхом чином, початковий розчин перетворюють в тонкоінгаляції у флакон в момент використання, і потім дисперсні частки, що мають середній діаметр часвикористати для транспульмонарного застосуванток від 5 мікрон або менше за один етап, а потім ня. вказані тонкодисперсні частки засипають в інгаляАвтори даного винаходу провели ретельні дотор сухого порошку (спосіб розпилювального суслідження для досягнення вищезгаданої задачі, і в шіння: WO 95/31479), і спосіб, в якому пептид або результаті виявили, що, якщо фармакологічно протеїн сублімують разом з домішками, і потім активну речовину заповнюють у флакони у вигляді ліофілізований склад формують в тонкодисперсні рідини, розділяють на необхідні порції, і потім ліочастки за допомогою струминного подрібнення або філізують, то згодом, приготований таким чином подібним способом, і такі тонкодисперсні частки ліофілізований склад в непорошковій формі може засипають в інгалятор сухого порошку (ліофілізарізко перетворитися в тонкодисперсні частки при ція способом струминного подрібнення: WO впливі відносно слабкого повітряного удару, все 91/16038). ще знаходячись у флаконі. Однак звичайні порошкові інгаляції для трансВиходячи з цих даних, автори даного винаходу пульмонарного застосування, приготовані за допровели додаткові дослідження і в результаті випомогою вищезазначеного способу розпилювальявили, що при використанні ліофілізованого скланого сушіння або методу ліофілізації струминним ду, одиничну дозу якого в непорошковому вигляді подрібненням, не є неодмінно ідеальними при привміщують у флакон, в поєднанні з пристроєм, що готуванні високомолекулярних лікарських речовин, включає в себе засіб для подачі повітря із заданою зокрема, пептидів і протеїнів. Наприклад, як покашвидкістю і витратою потоку у флаконі, що дозвозано в розкритті винаходу в WO 95/31479, під час ляють застосувати до складу необхідний повітря 13 88863 14 ний удар, і засіб для викидання з флакону порошяк високоефективна система для транспульмонакоподібного складу, який перетворився в тонкодирного застосування. сперсні частки, ліофілізований лікарський препаДаний винахід був розроблений, основуючись рат може бути приготований у вигляді на приведених даних. тонкодисперсного порошку, придатного для транс(І) Даний винахід включає в себе нижченавепульмонарного застосування пацієнтами без дену систему для інгаляції сухим порошком для ускладнень в момент використання (зокрема, безтранспульмонарного застосування. посередньо під час інгаляції), і тонкодисперсний Система для інгаляції сухим порошком для порошок може застосовуватися за допомогою інтранспульмонарного застосування включає в себе галяції, "як є". Крім цього, було перевірено, що поєднання ліофілізованого складу, який знахозгідно з такою системою для транспульмонарного диться у флаконі в непорошковому вигляді і здатзастосування, всі вищезгадані проблеми звичайний перетворюватися в тонкодисперсні частки, що них порошкових інгаляцій для транспульмонарного мають середній діаметр часток 10 мікрон або мезастосування також вирішуються. нше при впливі встановленого повітряного удару Таким чином, згідно з вищезгаданою системою на ліофілізований склад у флаконі, пристрою для для транспульмонарного застосування даного застосування вищезгаданого повітряного удару до винаходу немає необхідності збирати лікарський ліофілізованого складу у флаконі, і пристрою для препарат у вигляді порошку і потім засипати його у викидання отриманих таким способом тонкодисфлакони, але легше виконувати приготування персних часток. шляхом точного заповнення кожного флакону ріНижченаведене може бути представлене як диною з подальшою ліофілізацією, і, отже, систеконкретні варіанти здійснення вказаної системи ма для транспульмонарного застосування може для інгаляції сухим порошком для транспульмонавикористовуватися для транспульмонарного зарного застосування. стосування з надзвичайно високою точністю і з Система для інгаляції сухим порошком для високим виходом ліків, що виробляються, при відтранспульмонарного застосування, що використосутності проблеми забруднення. Більш того згідно вує поєднання: з вищезгаданою системою застосування активні (1) флакону, що містить ліофілізований склад, інгредієнти такі, як протеїни або пептиди, не підякий містить одну дозу активного інгредієнта, і дають дії високої температури в процесі виробнимає: цтва, як у випадку зі способом розпилювального (і) непорошкову пастилкоподібну форму, сушіння і подібним до нього, і, отже, відсутня про(іі) індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і блема фармакологічної активності, зменшуваної (ііі) властивість перетворюватися в тонкодисвнаслідок дії високої температури. Отже, система персні частки, що мають середній діаметр часток застосування даного винаходу являє собою над10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсзвичайно корисну систему, придатну, зокрема, для них часток 10% або більше, що отримуються під фармакологічно активних речовин таких, як пептивпливом повітряного удару при швидкості повітря, ди і протеїни, які є ліками, що дорого коштують, щонайменше, 1м/сек і витраті потоку повітря, щооскільки може бути знижена вартість виробництва. найменше, 17мл/сек; і Крім цього, згідно з системою для інгаляції су(2) пристрій, що має засіб, виконаний з можлихим порошком відповідно до даного винаходу вістю застосування вказаного повітряного удару отримують надзвичайно високу фракцію тонкодисдо ліофілізованого складу у вказаному флаконі, і персних часток (кількість ліків, що досягає легенів: засіб для викидання ліофілізованого складу в пофракція тонкодисперсних часток, вдихувана фракрошковій формі, який був перетворений в тонкоція), і, отже, ліки можуть ефективно доставлятися дисперсні частки. в легені. (II) Крім цього, даний винахід включає в себе Система для інгаляції сухим порошком даного нижченаведені ліофілізовані склади, подрібнені за винаходу відрізняється використанням ліофілізодопомогою повітряного удару в тонкодисперсні ваного складу в непорошковій пастилкоподібній частки, що мають розмір часток, придатний для формі як препарат для транспульмонарного затранспульмонарного застосування. стосування. Система для інгаляції сухим порош- ліофілізований склад для транспульмонарноком даного винаходу, в якій в інгаляторі сухого го застосування, що має нижченаведені властивопорошку застосовують ліофілізований склад в пассті від (і) до (ііі): тилкоподібній формі, виконана з можливістю (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, отримання значно більш високих фракцій тонкоди(іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і сперсних часток, в порівнянні з випадком, в якому (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, в інгаляторі сухого порошку даного винаходу защо мають середній діаметр часток 10 мікрон або стосовують препарат, перетворений в тонкодисменше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% персний порошок, що має розмір часток, придатабо більше, що отримуються під впливом повітряний для транспульмонарного застосування, із ного удару при швидкості повітря, щонайменше, застосуванням раніше відомих способів для отри1м/сек і витраті потоку повітря, щонайменше, мання порошкових інгалянтів, таких, як спосіб 17мл/сек. струминного подрібнення або спосіб розпилюва(III) Крім цього, даний винахід включає в себе льного сушіння. нижченаведені інгалятори сухого порошку, придаВиходячи з цього, система для інгаляції сухим тні в системі для інгаляції сухим порошком для порошком даного винаходу може бути визначена транспульмонарного застосування. Інгалятори використовують при інгаляції тонкодисперсних 15 88863 16 часток, отриманих при впливі повітряного удару на дібного лікарського препарату для транспульмоліофілізований склад, який міститься у флаконі в нарного застосування. непорошковому вигляді. Окремі приклади таких Спосіб виробництва сухого порошкоподібного інгаляторів включають в себе (1) засіб, виконаний лікарського препарату для транспульмонарного з можливістю застосування повітряного удару, що застосування, що містить: має швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і вивведення повітря у флакон для нанесення по траті потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек до ліофілізованому складу повітряного удару при ліофілізованого складу у флаконі, і (2) засобу для швидкості повітря, щонайменше, 1м/сек і витраті викидання порошкоподібного ліофілізованого потоку повітря щонайменше, 17мл/сек із застосускладу, подрібненого до тонкодисперсних часток. ванням пристрою, виконаного з можливістю нанеБільш точно, інгалятори виконані у вигляді інгалясення вказаного повітряного удару по ліофілізоваторів сухого порошку струминного типу, як в (а) ному складу у флаконі, нижче і у вигляді керованих вдихом інгаляторів перетворення, таким чином, вказаного ліофілісухого порошку, як в (b) нижче. зованого складу в тонкодисперсні частки, що ма(a) Інгалятор сухого порошку струминного тиють середній діаметр часток 10 мікрон або менше, пу: Активний порошковий інгалятор. або фракцію тонкодисперсних часток 10% або Пристрій, що застосовується для перетворенбільше; ня ліофілізованого складу, що міститься в непопричому ліофілізований склад містить одну рошковому вигляді у флаконі, в тонкодисперсні дозу активного інгредієнта і має наступні властичастки і використання користувачами отриманих вості: тонкодисперсних часток при інгаляції, (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, що включає в себе вузол голки, що має канал (іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і потоку повітряного струменя, вузол голки, що має (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, канал потоку викидання, засіб стиснення і подачі що мають середній діаметр часток 10 мікрон або повітря для подачі повітря в канал потоку повітряменше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% ного струменя вузла голки, і інгаляційний порт, або більше при впливі повітряного удару. сполучений з каналом потоку викидання, (V) Крім цього, даний винахід включає в себе виконаний таким чином, що пробка, яка запенаступні способи транспульмонарного застосуванчатує вказаний флакон, проколюється за допомоня, які відрізняються застосуванням системи для гою вказаних вузлів голки, таким чином з'єднуючи інгаляції сухим порошком для транспульмонарного канал потоку повітряного струменя і канал потоку застосування, описаної вище. Згідно з способом викидання з внутрішньою частиною вказаного транспульмонарного застосування ліофілізований флакону, і повітря вводиться у вказаний флакон склад, який міститься в непорошковому вигляді у по вказаному каналу потоку повітряного струменя, флаконі, в момент використання подрібнюється до використовуючи вказаний пристрій стиснення і тонкодисперсного порошку, придатного для трансподачі повітря, таким чином подрібнюючи вказапульмонарного застосування, таким чином, щоб ний ліофілізований склад до тонкодисперсних часкористувач (пацієнт) міг використати тонкодисперток при впливі повітряного удару, і викидаючи сний порошковий препарат шляхом інгаляції. Споотримані тонкодисперсні частки з порту інгаляції сіб застосування містить наступні варіанти здійсчерез вказаний канал потоку викидання. нення. (b) Керований вдихом інгалятор сухого порошСпосіб транспульмонарного застосування, що ку: пасивний порошковий інгалятор. містить: Пристрій, що застосовується для перетворенперетворення ліофілізованого складу в тонконя ліофілізованого складу, який міститься в неподисперсні частки, що мають середній діаметр часрошковому вигляді у флаконі, в тонкодисперсні тки 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисчастки, і використання користувачами отриманих персних часток 10% або більше при впливі тонкодисперсних часток при інгаляції, повітряного удару, що має швидкість повітря, щощо включає в себе вузол голки, що має канал найменше, 1м/сек і витраті потоку повітря, щонайпотоку всмоктування, вузол голки, що має канал менше, 17мл/сек по ліофілізованому складу в мопотоку введення повітря, і інгаляційний порт, що мент застосування, і сполучається з каналом потоку всмоктування, застосування користувачем отримуваного тонвиконаний таким чином, що в стані, при якому кодисперсного порошку за допомогою інгаляції; вказана пробка проколена вказаними вузлами голпричому ліофілізований склад містить одну ки внаслідок тиску, що створюється при вдиху кодозу активного інгредієнта і має нижченаведені ристувачем, повітря у вказаному флаконі вдихавластивості: ється через вказаний інгаляційний порт і в той же (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, самий час повітря, завдяки створеному негатив(іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і ному тиску, надходить у вказаний флакон по вка(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, заному каналу потоку введення повітря, і в рещо мають середній діаметр часток 10 мікрон або зультаті вказаний ліофілізований склад менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% подрібнюється до тонкодисперсних часток при або більше при впливі повітряного удару. впливі удару вхідного повітря, і отримані тонкоди(VI) Крім цього, даний винахід включає в себе сперсні частки викидаються з інгаляційного порту нижченаведене застосування ліофілізованого через вказаний канал потоку всмоктування. складу для транспульмонарного застосування. (IV) Крім цього, даний винахід включає в себе нижченаведені способи виробництва порошкопо 17 88863 18 - Застосування ліофілізованого складу для Фіг.4 - перспективний вигляд, що показує інгатранспульмонарного застосування шляхом інгалялятор сухого порошку (керований вдихом типу 3) ції, варіанту 4 здійснення даного винаходу. Крім цього, вказаний ліофілізований склад містить одну різні посилання означають наступне: 21 - корпус, дозу активного інгредієнта і має наступні власти22 - вузол фіксації, 27 - кришка, 28 - вікно, 32 вості: мундштук, 32а - кришка мундштука, 39 - з'єднувач (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, (так само на Фіг.5-13 нижче). (іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і Фіг.5 - переріз вищезгаданого інгалятора сухо(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, го порошку (керованого вдихом типу 3). Крім цього, що мають середній діаметр часток 10 мікрон або різні посилання означають наступне: 20 - камера менше або фракцію тонкодисперсних часток 10% корпусу, 21А - шарнір, 23 - напрямний вузол, 24 або більше при впливі повітряного удару, що має робочий вузол фіксатора, 26 - основний корпус, 29 швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витраті - порт введення, 30 - запірний клапан, 31 - порт потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, і що завсмоктування, 33 - вузол розгалуження, 35 - зністосовується шляхом подрібнення до тонкодиспемач, 36 - важіль, 37 - механічний вузол, 39 - з'єдрсних часток, що мають вказаний середній діаметр нувач, 40 -шарнір, 41 - шарнір (так само на Фіг.6-13 часток або вказану фракцію тонкодисперсних часнижче). ток. Фіг.6(а) - частковий переріз вищезгаданого ін(VII) Крім цього, в даний винахід включені нагалятора сухого порошку (керованого вдихом типу ступні застосування ліофілізованого складу для 3). виробництва сухого препарату в порошковій формі Фіг.6(b) - вигляд збоку вузла голки даного інгадля транспульмонарного застосування. лятора сухого порошку. Крім цього, різні посилан- Застосування ліофілізованого складу для виня означають наступне: 16а - кінцевий отвір канаробництва сухого препарату в порошковій формі лу 16 потоку всмоктування, 17а - кінцевий отвір для транспульмонарного застосування шляхом каналу 17 потоку введення повітря, 34 - вузол зовінгаляції, нішньої стінки, 42 - другий канал введення, 42а вказаний ліофілізований склад має нижченажолоб введення у вузлі 33 розгалуження, 42 - жоведені властивості: лоб введення у вузлі 34 зовнішньої стінки, 43 (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, зазор, 44 - одне закінчення другого каналу 42 вве(іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і дення, 45 - інше закінчення другого каналу 42 вве(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, дення, 46 - випускний отвір, 47 - перегородка (тащо мають середній діаметр часток 10 мікрон або кож на Фіг.7-13 нижче). менше або фракцію тонкодисперсних часток 10% Фіг.7-10 - перерізи для пояснення механізму дії або більше при впливі повітряного удару, що має вищезгаданого інгалятора сухого порошку (керошвидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витраті ваного вдихом типу 3). Посилання 25 означає порт потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, і що завидалення/вставки. стосовується шляхом розпилення в тонкодисперсФіг.11 - перспективний вигляд інгалятора сухоні частки, що мають вказаний середній діаметр го порошку (керованого вдихом типу 4), який є інчасток або вказану фракцію тонкодисперсних часшим варіантом здійснення даного винаходу. Поситок в момент застосування. лання 48 означає робочий елемент. Фіг.1 - переріз, що показує інгалятор сухого Фіг.12 і 13 - перспективні вигляди інгалятора порошку (струминного типу 1) варіанту 1 здійсненсухого порошку (керованого вдихом типу 5) іншого ня даного винаходу. Необхідно зазначити, що на варіанту здійснення даного винаходу. Посилання Фігурі стрілки позначають потік зовнішнього повіт49 означає робочий елемент. ря (так само, як і на Фіг.2 і Фіг.3 нижче). Фіг.14 - діаграма, що показує розподіл розміру Крім цього, різні посилання означають наступтонкодисперсних часток, розпилених інгалятором не: 1 флакон, 1а - пробка, 2 - ліофілізований сухого порошку в Прикладі 1. склад, 3 - канал потоку повітряного струменя, 4 Фіг.15 - діаграма, що показує розподіл розміру канал потоку викидання, 5 - вузол голки, 6 - інгатонкодисперсних часток, розпилених інгалятором ляційний порт, 7 - елемент введення повітря, 8 сухого порошку в Прикладі 2. трубчастий запобіжний ковпак, 9 - засіб стиснення Фіг.16 - діаграма, що показує розподіл розміру і подачі повітря, 10 - сильфон, 11 - впускний клатонкодисперсних часток, розпилених інгалятором пан, 12 - впускний порт, 13 - випускний клапан, 14 сухого порошку в Прикладі 3. випускний порт, 15 - з'єднувальний порт (так само Фіг.17 - діаграма, що показує розподіл частки на Фіг.2-11 нижче). тонкодисперсних часток, розпилених інгалятором Фіг.2 - переріз, що показує інгалятор сухого сухого порошку в Прикладі 4. порошку (керований вдихом 1) варіанту 2 здійсФіг.18 - діаграма, що показує розподіл розміру нення даного винаходу. Крім цього, різні посилантонкодисперсних часток, розпилених інгалятором ня означають наступне: 16 - канал потоку всмоктусухого порошку в Прикладі 5. вання, 17 - канал потоку введення повітря, 18 Фіг.19 - діаграма, що показує розподіл розміру інгаляційний порт, 19 - елемент введення повітря тонкодисперсних часток, розпилених інгалятором (так само на Фіг.3 нижче). сухого порошку в Прикладі 6. Фіг.3 - переріз, що показує інгалятор сухого (1) Інгалятор сухого порошку. порошку (керований вдихом типу 2) варіанту 3 Інгалятор сухого порошку, що застосовується здійснення даного винаходу. в даному винаході, є пристроєм, що застосовується для подрібнення у флаконі ліофілізованого 19 88863 20 препарату (ліофілізованого складу), який міститься голки, таким чином з'єднуючи канал потоку повітв непорошковому вигляді у флаконі, до тонкодисряного струменя і канал потоку викидання з внутперсних часток, і що дозволяє користувачеві вдирішньою частиною флакону, і повітря вводиться у хати сухий порошкоподібний препарат. флакон по каналу потоку повітряного струменя, Якщо пристрій включає в себе (1) засіб, виковикористовуючи пристрій стиснення і подачі повітнаний з можливістю застосування повітряного ря, подрібнюючи, таким чином ліофілізований удару до ліофілізованого складу у непорошковому склад до тонкодисперсних часток при впливі повівигляді такої сили, що ліофілізований склад може тряного удару, і викидаючи отримані тонкодиспербути подрібнений до тонкодисперсних часток, і (2) сні частки з порту інгаляції через канал потоку визасіб, який користувач може застосувати для інгакидання. ляції порошкового ліофілізованого складу, який (а-2) Інгалятор сухого порошку, описаний вище перетворюється в тонкодисперсні частки, то вкав (а-1), виконаний таким чином, що пристрій стисзаний пристрій може здійснювати як подрібнення нення і подачі повітря приводиться в дію вручну і ліофілізованого складу до тонкодисперсних часвключає в себе сильфон, що має впускний порт, ток, так і застосування порошкоподібного складу оснащений впускним клапаном, і випускний порт, користувачем шляхом інгаляції. Необхідно зазнаоснащений випускним клапаном, і, шляхом стисчити, що засіб (1) можна також розглядати, як занення сильфону і, відкриваючи, таким чином, висіб для введення повітря, виконаний з можливістю пускний клапан в стані, при якому впускний клапан застосування вищезгаданого повітряного удару, у закривається, повітря нагнітається у флакон через флакон, що містить ліофілізований склад. Крім канал потоку повітряного струменя вузла голки, того, засіб (2) також можна розглядати, як засіб який пов'язаний з випускним портом, і при розтягдля викидання з флакону порошкоподібного прененні сильфону завдяки поворотній пружній силі, в парату, який у флаконі перетворюється в тонкодистані, при якому випускний клапан закривається, а сперсні частки. У системі для інгаляції сухим повпускний клапан відкривається, повітря вводиться рошком даного винаходу, також може бути в сильфон. використаний або звичайний загальновідомий (а-3) Інгалятор сухого порошку, описаний вище пристрій або пристрій, який буде розроблений в в (а-1) або (а-2), в якому канал потоку повітряного майбутньому, якщо тільки до складу пристрою струменя, і канал потоку викидання формуються в входять вказані засоби. одному вузлі голки. Більш точно, засіб (1) може бути реалізований (b) Керований вдихом інгалятор сухого порошшляхом введення повітря, здатного зробити повітку: пасивний порошковий інгалятор. ряний удар, у флакон, що містить ліофілізований (b-1) Інгалятор сухого порошку, що застосовусклад, як це згадано вище. Необхідно зазначити, ється для інгаляції тонкодисперсних часток, утвощо засіб (1) може бути замінений на засіб, виконарених при подрібненні ліофілізованого складу, ний з можливістю застосування повітряного удару який міститься в непорошковому вигляді у флакопри швидкості повітря, щонайменше, 1м/с і витраті ні, потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, до ліофіліякий містить вузол голки, що має канал потоку зованого складу у флаконі. всмоктування, вузол голки, що має канал потоку Шляхом застосування засобу (2) або за доповведення повітря, і інгаляційний порт, який пов'ямогою цього засобу, сухий порошкоподібний лікарзаний з каналом потоку всмоктування, ський препарат, приготований в формі, придатній виконаний таким чином, що в стані, в якому для транспульмонарного застосування, може бути пробка проколена вказаними вузлами голки вназастосований користувачем, таким як пацієнт, слідок тиску, що створюється при вдиху користушляхом інгаляції. Необхідно зазначити, що засіб вачем, повітря у флаконі вдихається через інгаля(2) може додатково забезпечуватися, наприклад, ційний порт і, в той же самий час, повітря завдяки камерою або каналом потоку такими, що склад створеному негативному тиску, надходить у флаперетворюється в тонкодисперсні частки або розкон по каналу потоку введення повітря, і в резульсіюється. таті ліофілізований склад подрібнюється до тонкоДаний пристрій охоплює інгалятори сухого подисперсних часток при впливі удару вхідного рошку струминного типу, як описано нижче в (а), і повітря, і отримані тонкодисперсні частки викидакеровані вдихом інгалятори сухого порошку, як ються з інгаляційного порту через канал потоку описано нижче в (b). всмоктування. (а) Інгалятор сухого порошку струминного ти(b-2) Інгалятор сухого порошку, описаний вище пу: активний порошковий інгалятор. в (b-1), виконаний таким чином, що найбільша час(а-1) Інгалятор сухого порошку, що застосовутина ліофілізованого складу перетворюється в ється для перетворення в тонкодисперсні частки і тонкодисперсні частки і вдихається користувачем з інгаляції ліофілізованого складу, який міститься в інгаляційного порту за одну інгаляцію. непорошковому вигляді у флаконі, (b-3) Інгалятор сухого порошку, описаний вище який містить вузол голки, що має канал потоку в (b-1) або (b-2), в якому канал потоку всмоктуванповітряного струменя, вузол голки, що має канал ня, і канал потоку введення повітря сформовані в потоку викидання, засіб стиснення і подачі повітря одному вузлі голки. для подачі повітря в канал потоку повітряного Засіб для введення повітря у флакон (вказаструменя вузла голки, і інгаляційний порт, який ний вище засіб (1)) може бути призначений для пов'язаний з каналом потоку викидання, введення зовнішнього повітря при нормальному виконаний таким чином, що пробка, яка запетиску. Немає необхідності використовувати стисчатує флакон, проколюється за допомогою вузлів нуте повітря з струминного млина або подібного 21 88863 22 пристрою. На засіб для введення зовнішнього поКрім цього, повітряний удар, що генерується вітря обмеження відсутні. Наприклад, у випадку, зовнішнім повітрям, яке вводиться у флакон, зуякщо використовується інгалятор сухого порошку мовлений витратою потоку повітря, з якою повітря струминного типу (активний порошковий інгалявтікає у флакон завдяки, щонайменше, одному тор), описаний вище, може застосовуватися засіб або декільком вдихам пацієнта, або швидкістю для примусового введення зовнішнього повітря у повітря, що генерується таким чином. Відсутні конфлакон шляхом уприскування. У випадку якщо кретні обмеження на введення зовнішнього повітвикористовується керований вдихом інгалятор ря з деякою витратою потоку повітря або швидкіссухого порошку (пасивний порошковий інгалятор), тю повітря, що перевищує вказану, крім, звичайно, може застосовуватися засіб для природного ввеобмеження, що накладається міцністю флакону. дення зовнішнього повітря у флакон шляхом всмоЗвичайно витрата потоку повітря за один вдих ктування завдяки негативному тиску, що створюпацієнта складає від 5 до 300л/хв., більш точно від ється у флаконі, при вдиху користувачем. Більше 10 до 200л/хв. Крім цього, у випадку інгалятора того в раніше розглянутому випадку, тобто у випасухого порошку пристрій може використовуватися дку інгалятора сухого порошку струминного типу таким чином, щоб кількість повітря, що вводиться (активного порошкового інгалятора), спосіб ввекожний раз, складала від 5 до 100мл, переважно, дення зовнішнього повітря у флакон шляхом привід 10 до 50мл. Переважно, здійснюється регулюмусового уприскування може бути ручним або вання таким чином, що верхній шар ліофілізованоспособом, який здійснюється автоматично із заго складу, того, що міститься у флаконі, відчуває стосуванням якого-небудь пристрою. повітряний удар, що генерується при швидкості Інгалятор сухого порошку даного винаходу, повітря, щонайменше, 1м/сек. Більш переважно, незалежно від типу інгалятора, чи він є активним удар повітря є ударом, що генерується при швидпорошковим інгалятором, чи пасивним порошкокості повітря, щонайменше, 2м/сек, ще більш певим інгалятором, здатний подрібнювати до тонкореважно, удар повітря є ударом, що генерується дисперсних часток ліофілізований склад, який при швидкості повітря, щонайменше, 5м/сек, і найзберігається в непорошковому вигляді у флаконі, більш переважно, удар повітря є ударом, що генеударом (тиску повітряного струменя) зовнішнього рується при швидкості повітря, щонайменше, повітря, що вводиться (яке втікає всередину) у 10м/сек. Отже, не існує конкретних обмежень на флакон за допомогою засобу введення повітря. верхню межу повітряного удару, але як приклад Наприклад, флакон, що застосовується для може бути розглянутий удар, що генерується при ліофілізування може бути використаний в даному швидкості повітря 300м/сек. Верхнею межею певинаході без обмежень на речовину і форму. Як реважно є удар, що генерується при швидкості приклад речовини можуть бути звичайні пластик, повітря 250м/сек, більш переважний удар, що гевключаючи поліолефін такий, як поліетилен, полінерується при швидкості повітря 200м/сек, ще пропілен або полістирол, скло, алюміній. Крім цьобільш переважний удар, що генерується при го, як приклади форми можуть розглядатися крушвидкості повітря 150м/сек. говий циліндр, чашоподібна форма, і полігональна Не існує конкретних обмежень на удар повітря призма (полігональна піраміда) така, як трикутна за умови, якщо він генерується за допомогою повіпризма (трикутна піраміда), квадратна призма тря, що має швидкість повітря, яку довільно виби(квадратна піраміда), гексагональна призма (гексарають в межах діапазону від нижньої межі до вергональна піраміда) або октагональна призма (октахньої межі. Окремими прикладами є удари, що гональна піраміда). генеруються при швидкостях повітря в межах від 1 Для ефективного отримання ефектів місткість до 300м/сек, від 1 до 250м/сек, від 2 до 250м/сек, флакону, що містить ліофілізований склад, повивід 5 до 250м/сек, від 5 до 200м/сек, від 10 до нна знаходиться в межах від 0,2 до 50мл, перева200м/сек або від 10 до 150м/сек. жно від 0,2 до 25мл і більш переважно від 1 до Отже, швидкість повітря, що впливає на ліофі15мл. Крім цього, бажано, щоб діаметр основи лізований склад, може вимірюватися таким чином. флакону, що використовується був від 2 до 100мм, Отже, в інгаляторі сухого порошку струминного переважно, від 2 до 75мм, більш переважно, від 2 типу, описаному нижче як варіант 1 здійснення до 50мм. винаходу, застосований пристрій, в якому повітря, Крім цього, кількість ліофілізованого складу, що міститься в сильфоні 10, з силою вводиться в що міститься у флаконі, складає переважно кільліофілізований склад (пастилкоподібний ліофілізокість, що містить одиничну дозу (одну дозу) або ваний склад: який нижче в даному описі також нанабір доз, зокрема від 2 до 3 доз активного інгрезивається ліофілізована пастилка), який втікає у дієнта. Більш переважно, якщо це є кількістю, що флакон з каналу 3 потоку повітряного струменя, містить одиничну дозу (одну дозу) активного інгретаким чином, здійснюючи повітряний удар, і викидієнта. Крім цього, конкретна кількість ліофілізовадання отриманих тонкодисперсних часток з каналу ного складу може мінятися в залежності від типу і 4 потоку викидання. У цьому випадку витрата повмісту активного інгредієнта, що міститься в ліофітоку повітря, що входить по каналу 3 потоку повітлізованому складі, і вибирається без конкретних ряного струменя, може бути розрахований шляхом обмежень, як відповідна для інгаляції кількість; розподілу кількості повітря, що міститься в сильпроте, звичайно ця кількість становить 30мг або фоні 10 на час, за який повітря подається у фламенше, переважно, 20мг або менше, більш перекон. Потім, за допомогою розподілу вказаної виважно, 10мг або менше, особливо переважно, 5мг трати потоку повітря на площу перерізу каналу або менше. введення повітря у вказаний флакон, такий як канал 3 потоку повітряного струменя, може бути об 23 88863 24 числена швидкість повітря, при якій наноситься менше, 17мл/сек. Витрата потоку повітря станоудар по ліофілізованому складу (ліофілізованій вить переважно, щонайменше, 20мл/сек, більш пастилці). переважно, щонайменше, 25мл/сек. Отже, відсутні Швидкість повітря (см/сек)=витрата потоку поконкретні обмеження на верхню межу витрати повітря (мл=см 3/сек)/площа перерізу каналу потоку току повітря, але, як приклад, може бути приведевведення повітря (см2). на величина 900л/хв. Вказана верхня межа станоБільш точно, наприклад, у випадку інгалятора вить, переважно, 15л/сек, більш переважно, сухого порошку струминного типу, розробленого 10л/сек, більш переважно, 5л/сек, більш переважтаким чином, що калібр каналу 3 потоку повітряноно, 4л/сек, і найбільш переважно, 3л/сек. Більш го струменя становить 1,2мм, калібр каналу потоку точно, витрата потоку повинна знаходитися в мевсмоктування становить 1,8мм, і кількість повітря, жах, що визначаються нижньою межею і верхньою що міститься в сильфоні 10 складає близько 20мл, межею, що визначається відповідним чином з вкау випадку якщо, кількість повітря близько 20мл, що заних вище, без особливих обмежень; проте, як міститься в сильфоні 10, з силою подається на приклади діапазону можуть бути приведені зналіофілізований склад у флаконі з каналу 3 потоку чення від 17мл/сек до 15л/сек, від 20мл/сек до повітряного струменя протягом приблизно 0,5 се10л/сек, від 20мл/сек до 5л/сек, від 20мл/сек до кунд, витрата потоку повітря становить приблизно 4л/сек, від 20мл/сек до 3л/сек, і від 25мл/сек до 40мл/сек. Розподіл цього значення на площу пе3л/сек. рерізу каналу потоку введення повітря (канал поКрім цього, як засіб для збільшення тиску удатоку повітряного струменя) ру повітря, що вводиться ззовні, інгалятор сухого порошку, що використовується в даному винаході, (0,06´0,06´3,14=0,0113см2), дає 3540см/сек. Швиможе мати засіб для викидання повітря з порту дкість повітря, таким чином, складає близько викидання, як це більш детально розкрито нижче, 35м/сек. переважно з невеликим діаметром, з каналом поКрім цього, в керованих вдихом інгаляторах току, розташованим поблизу ліофілізованого сухого порошку, приведених нижче як варіанти 2, 3 складу, що знаходиться на дні флакону, наприі 4 здійснення винаходу, застосовується механізм, клад, вузол голки, що має канал потоку введення в якому повітря, яке втікає по каналу 17 потоку повітря або канал потоку повітряного струменя, як введення повітря, завдає удару по ліофілізованій описано нижче у варіантах здійснення винаходу. пастилці, і потім отримувані тонкодисперсні частки Що стосується діаметра порту викидання каналу викидаються з каналу 16 потоку всмоктування, потоку, переважний діапазон змінюється відповіддіаметри каналу 17 потоку введення повітря і кано до розміру флакону без конкретних обмежень; налу 16 потоку всмоктування, таким чином, обупроте, діаметр може знаходитися в межах від 0,3 мовлюють витрату потоку повітря, що протікає по до 10мм, переважно, від 0,5 до 5мм, більш переканалах. Швидкість повітря, діючого на ліофілізоважно, від 0,8 до 5мм, найбільш переважно, від 1 ваний склад у флаконі, таким чином, може бути до 4мм. обчислена шляхом вимірювання витрати потоку Ліофілізований склад, що міститься в непороповітря, яке протікає по каналу 17 потоку введення шковому вигляді у флаконі, може перетворюватиповітря, і ділення цього значення на площу переріся в тонкодисперсні частки за допомогою введензу каналу 17 потоку введення повітря. ня повітря у флакон. Отже, ступінь перетворення в Швидкість повітря (см/сек)=витрата потоку потонкодисперсні частки повинний бути таким, щоб вітря (мл=см 3/сек)/площа перерізу каналу 17 потодіаметр часток був відповідним для транспульмоку введення повітря (см2). нарного застосування; як приклад може бути розБільш точно, витрата потоку повітря, що протіглянутий діаметр часток 10мкм або менше, перекає по каналу 17 потоку введення повітря, може важно, 5мкм або менше. бути виміряна шляхом установлення інгалятора Як це використовується в даному описі, сересухого порошку, що містить флакон, в слот придній діаметр тонкодисперсних часток означає сестрою А (подвійний імпінжер: виробництво Copley, редній діаметр часток, що звичайно використовуUK) як це описано в The European Pharmacopeia ється при виробництві інгаляторів. Більш точно [Third Edition Supplement 2001, стор. 113-115], і середній діаметр часток не є геометричним діамевикористовуючи витратомір (KOFLOC DPM-3). тром часток, але аеродинамічним середнім діамеНаприклад, в керованому вдихом інгаляторі тром часток (масовий серединний аеродинамічний сухого порошку, розробленому таким чином, що діаметр, ОСАД). Аеродинамічне значення діаметкалібр каналу 17 потоку введення повітря станора часток може бути виміряно звичайним спосовить 1,99мм і калібр каналу потоку всмоктування бом. становить 1,99мм, у випадку, якщо витрата потоку Наприклад, масовий серединний аеродинаміповітря, яке протікає по каналу 17 потоку введення чний діаметр може бути виміряний з використанповітря, що вимірюється за допомогою витратоміням вимірювача розподілу розміру сухих часток в ра (KOFLOC DPM-3), становить 17,7л/хв., тобто поєднанні з Aerobreather, який є штучною моделлю 295мл/сек, швидкість повітря може бути визначена легеня (виробництва Amherst Process Instrument, шляхом ділення цього значення на площу перерізу Inc., USA), подвійним імпінжером (G.W. Hallworth каналу 17 потоку введення повітря and D.G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol, 39, (0,0995´0,0995´3,14=0,0311см2) (9486см/сек, тоб966-972 (1987), U.S. Pat. No. 6,153,224), багатокато 95м/сек). мерним рідинним імпінжером, імпактором (пробоКрім цього, як приклад витрати потоку повітря, відбірником часток) Marple-Miller, каскадним імпакщо впливає на ліофілізований склад, що міститься тором Andersen. Крім цього, В. Olsson et al. у флаконі, може розглядатися значення, щонай 25 88863 26 повідомляв, що проникнення часток в легені збівведення повітря і порт інгаляції, який сполучаєтьльшується пропорціонально до частки часток, що ся з вказаним каналом потоку всмоктування, мають масовий серединний аеродинамічний діаі відрізняється тим, що виконаний таким чиметр 5мкм або менше (за В. Olsson et al.: ном, що в стані, при якому вказана пробка прокоRespiratory Drug Delivery V, 273-281(1996)). Фраклена вказаними вузлами голки внаслідок тиску, що ція тонкодисперсних часток і частка тонкодисперсстворюється при вдиху користувачем, повітря у них часток вимірюється за допомогою подвійного вказаному флаконі вдихається через вказаний імпінжера, багатокамерного рідинного імпінжера, інгаляційний порт і в той же самий час повітря заімпактора Marple-Miller, каскадного імпактора вдяки негативному тиску, надходить у вказаний Andersen або подібними способами оцінки кількосфлакон по вказаному каналу потоку введення поті, яка може потрапити в легені. У даному винаході вітря, і в результаті вказаний ліофілізований склад співвідношення ефективних часток (фракція тонподрібнюється до тонкодисперсних часток при кодисперсних часток) становить, щонайменше, впливі удару вхідного повітря, і отримані тонкоди10%, переважно, щонайменше, 20%, більш пересперсні частки викидаються з інгаляційного порту важно, 25%, ще більш переважно, щонайменше, через вказаний канал потоку всмоктування. 30%, особливо переважно, щонайменше, 35%. 103. Інгалятор сухого порошку для транспульІнгалятор сухого порошку для використання в монарного застосування згідно з пунктом 101, який даному винаході охоплює конкретні варіанти здійвідрізняється тим, що виконаний таким чином, що снення винаходу, описані в нижченаведених пунквказаний ліофілізований склад подрібнюється до тах з 100 по 111: тонкодисперсних часток і викидається з вказаного 100. Інгалятор сухого порошку для транспульінгаляційного порту завдяки струменю повітря, що монарного застосування, що застосовується для входить у вказаний флакон. перетворення ліофілізованого складу, який міс104. Інгалятор сухого порошку для транспультиться в непорошковому вигляді у флаконі, в тонмонарного застосування згідно з пунктом 101, який кодисперсні частки при впливі повітряного удару, і відрізняється тим, що виконаний таким чином, що застосування отриманих тонкодисперсних часток вказаний ліофілізований склад подрібнюється до користувачем за допомогою інгаляції. тонкодисперсних часток із середнім діаметром 101. Інгалятор сухого порошку для транспульчасток 10 мікрон або менше, або фракцію тонкомонарного застосування згідно з пунктом 100, що є дисперсних часток, що становить 10% або більше, пристроєм, який застосовується для перетворення і викидається з вказаного інгаляційного порту під ліофілізованого складу, який міститься в непорошдією повітряного струменя, що входить у вказаний ковому вигляді у флаконі, в тонкодисперсні частки, флакон. і застосування тонкодисперсних часток, що одер105. Інгалятор сухого порошку для транспульжуються, користувачем за допомогою інгаляції, монарного застосування згідно з пунктом 101, в що містить вузол голки, що має канал потоку якому вказаний канал потоку повітряного струменя повітряного струменя, вузол голки, який має канал і вказаний канал потоку викидання формуються в потоку викидання, засіб стиснення і подачі повітря одному вузлі голки. для подачі повітря в канал потоку повітряного 106. Інгалятор сухого порошку для транспульструменя вказаного вузла голки і інгаляційний помонарного застосування згідно з пунктом 102, який рт, який сполучається з каналом потоку викидання відрізняється тим, що виконаний таким чином, що вказаного вузла голки, вказаний ліофілізований склад подрібнюється до і відрізняється тим, що виконаний таким читонкодисперсних часток і викидається з вказаного ном, що пробка, яка запечатує вказаний флакон, інгаляційного порту за одну інгаляцію користувача. проколюється за допомогою вказаного вузла гол107. Інгалятор сухого порошку для транспульки, зв'язуючи, таким чином, канал потоку повітрямонарного застосування згідно з пунктом 102, який ного струменя і канал потоку викидання з внутрівідрізняється тим, що створений таким чином, що шньою частиною вказаного флакону, і повітря вказаний ліофілізований склад подрібнюється до вводиться у вказаний флакон по вказаному каналу тонкодисперсних часток таких, що середній діапотоку повітряного струменя, використовуючи вкаметр часток становить 10 мікрон або менше, або заний пристрій стиснення і подачі повітря, подрібфракцію тонкодисперсних часток, що становить нюючи, таким чином, вказаний ліофілізований 10% або більше, і викидається з вказаного інгалясклад до тонкодисперсних часток за допомогою ційного порту при інгаляції користувача. удару повітряного струменя, і викидаючи отримані 108. Інгалятор сухого порошку для транспультонкодисперсні частки з інгаляційного порту через монарного застосування згідно з пунктом 102, в вказаний канал потоку викидання. якому вказаний канал потоку всмоктування і вка102. Інгалятор сухого порошку для транспульзаний канал потоку введення повітря формуються монарного застосування згідно з пунктом 100, що є в одному вузлі голки. пристроєм, який застосовується для подрібнення 109. Інгалятор сухого порошку для транспульліофілізованого складу, який міститься в непорошмонарного застосування згідно з пунктом 108, що ковому вигляді у флаконі, до тонкодисперсних містить: часток, і застосування тонкодисперсних часток, що вузол фіксації для закріплення флакону, який одержуються, користувачем за допомогою інгалязапечатаний пробкою і містить ліофілізований ції, склад в непорошковому пастилкоподібному вигляякий містить вузол голки, що має канал потоку ді, який перетворюється в тонкодисперсні частки всмоктування, вузол голки, який має канал потоку при впливі повітряного удару, 27 88863 28 пристрій для застосування повітряного удару уперед і відходить в осьовому напрямі вказаного до вищезгаданого ліофілізованого складу у вказакорпусу у вказаній камері корпусу за допомогою ному флаконі, вказаного робочого вузла фіксатора. і всмоктування вказаного ліофілізованого 111. Інгалятор сухого порошку для транспульскладу в порошкоподібному вигляді, який перетвомонарного застосування згідно з пунктом 110, який рювався в тонкодисперсні частки при впливі повітвідрізняється тим, що вказаний корпус сформоваряного удару з вказаного флакону, ний з основного корпусу, що має порт видаленвузол голки, що має канал потоку всмоктування/вставки для вказаного флакону, сформованого ня для всмоктування вказаного ліофілізованого в ньому в положенні, в якому вказаний вузол фікскладу з вказаного флакону, і канал потоку ввесації відведений назад, і кришки для вказаного дення повітря для введення зовнішнього повітря у порту видалення/вставки, яка сполучена з вказавказаний флакон, ним основним корпусом за допомогою шарніра, порт всмоктування, який пов'язаний з вказаі інгалятор сухого порошку виконаний таким ним каналом потоку всмоктування вказаного вузла чином, що вказаний робочий вузол фіксації має голки, вказаний механічний вузол, який просуває вказанапрямний вузол для спрямовування вказаноний вузол фіксації в напрямі вістря вузла голки, го вузла фіксації в осьовому напрямі вказаного коли вказана кришка притискається вниз, щоб завузла голки, крити вказаний порт видалення/вставки, і відворобочий вузол фіксатора, який має механічний дить назад вказаний вузол фіксації від вказаного вузол, який, якщо вказаний флакон закріплений за вістря голки, коли вказана кришка підіймається, допомогою вказаного вузла фіксації, призначений щоб відкрити вказаний порт видалення/вставки, і для просування флакону у напрямі до вістря вкавказана кришка використовується як робочий елезаного вузла голки для проколювання пробки фламент вказаного механічного вузла. кону вказаним вістрям голки, і зворотного руху (2) Ліофілізований склад флакону від вказаного вістря голки для відділення Ліофілізований склад даного винаходу є склапробки флакону від вказаного вістря голки, рободом, який готується в непорошковому вигляді за чий елемент, який приводить в рух механічний допомогою заповнення флакону розчином, що вузол, і виконаний таким чином, що вказаний ромістить одну ефективну дозу або декілька ефектибочий елемент може приводитися в рух з силою вних доз ліків і подальшої його ліофілізації. Переменшою, ніж сила, необхідна для механічного вузважний ліофілізований склад, що містить одну ла, щоб проколоти пробку флакону вказаним вузефективну дозу ліків. Ліофілізований склад в нелом голки, порошковій формі може бути зроблений тим же і корпус, який служить опорою вказаному вузспособом, як і при звичайному способі виробництлу голки і служить для забезпечення вказаного ва, що використовується для ліофілізованих лікарпорту всмоктування, вказаної направляючої часських препаратів (ліофілізований склад) таких, як тини і вказаного робочого вузла фіксатора, ін'єкція, що розчиняється в момент використання, і виконаний таким чином, що, знаходячись в при якому рідина заповнюється у флакони окрестані, в якому вказана пробка проколена вказаним мими порціями; за допомогою вибору відповідного вузлом голки для з'єднання каналу потоку всмокскладу (типів і кількості активного інгредієнта і нотування і каналу потоку введення повітря вказаносія, що використовується спільно з активним інгго вузла голки з внутрішньою частиною вказаного редієнтом) таким чином, що індекс дезінтеграції флакону і позиціонування кінцевого отвору каналу приготованого ліофілізованого складу становить потоку введення повітря поблизу вказаного ліофі0,015 і більше, ліофілізований склад може бути лізованого складу внаслідок тиску, що створюєтьвмить перетворений в тонкодисперсні частки з ся при вдиху користувача, повітря у вказаному діаметром часток, придатним для транспульмонафлаконі вдихається з вказаного порту всмоктуванрного застосування під впливом удару зовнішньоня, і повітря вимушене втікати у вказаний флакон го повітря (повітряного удару, тиску струменя), що по каналу потоку введення повітря, таким чином, вводиться (яке втікає) у флакон. завдаючи повітряного удару по ліофілізованому Необхідно зазначити, що індекс дезінтеграції в складу у вказаному флаконі. даному винаході є кількісною характеристикою 110. Інгалятор сухого порошку для транспульліофілізованого складу, яка може бути отримана монарного застосування згідно з пунктом 109, який при вимірюванні, слідуючи способу, що привовідрізняється тим, що вказаний корпус має цилінддиться нижче. ричну форму, причому вказаний порт всмоктуванІндекс дезінтеграції ня знаходиться у верхній частині корпусу, камера Від 0,2 до 0,5мл суміші, що містить необхідні корпусу для вмісту вказаного флакону за допомокомпоненти, що входять до складу ліофілізованого гою вказаного фіксатора знаходиться у вказаному складу, насипається у флакон, що має діаметр від корпусі, вказаний вузол голки розташований у вка18мм до 23мм, і виконується ліофілізація. Потім, заному корпусі таким чином, що вказане вістря від 1,0мл н-гексану обережно вливається по стінці голки направлене у бік вказаної камери корпусу, і флакону в отриманий ліофілізований склад, що порт введення для введення зовнішнього повітря, має непопрошкову форму. Здійснюється збовтуякий пов'язаний з каналом потоку введення повітвання протягом приблизно 10 секунд при ря вказаного вузла голки, передбачений в стінці 3000об./хв., і потім суміш вміщується в УФ осеревказаного корпусу, док з оптичною довжиною 1мм і оптичною шириі інгалятор сухого порошку виконаний таким ною 10мм, і негайно проводиться вимірювання чином, що вказаний вузол фіксації висувається каламутності за допомогою спектрофотометру на 29 88863 30 довжині хвилі 500нм. Отримане значення каламуження на верхню межу швидкості повітря, але звитності ділиться на загальну кількість (вагу) компочайно вона становить 300м/сек, переважно, нентів, що входять в ліофілізований склад, і отри250м/сек, більш переважно, 200м/сек і найбільш мане значення визначається як індекс переважно, 150м/сек. Швидкість повітря не обмедезінтеграції. жується за умови, що вона довільно вибирається в Отже, прикладом нижньої межі індексу дезінмежах, від нижньої межі до верхньої межі, однак теграції ліофілізованого складу даного винаходу межі від 1 до 300м/сек, від 1 до 250м/сек, від 2 до може служити вищезгадане значення 0,015, пере250м/сек, від 5 до 250м/сек, від 5 до 200м/сек, від важно, 0,02, більш переважно, 0,03, ще більш пе10 до 200м/сек або від 10 до 150м/сек можуть бути реважно, 0,04, однак більш переважно, 0,05. Осоприведені як приклади. бливо переважно значення 0,1. Крім цього, Приклади повітряного удару включають в себе відсутні особливі обмеження на верхню межу індеті, що генеруються повітрям, звичайно при витраті ксу дезінтеграції ліофілізованого складу даного потоку повітря 17мл/сек або більше, переважно, винаходу, але як приклад можна привести значенвід 20мл/сек або більше і більш переважно, від ня 1,5, переважно, 1, більш переважно, 0,9, ще 25мл/сек або більше. Обмеження на верхню межу більш переважно, 0,8, однак більш переважно, 0,7. витрати потоку повітря відсутні; однак, звичайно Ліофілізований склад даного винаходу має індекс витрата потоку повітря становить 900л/хв., передезінтеграції в ділянці, що визначається нижньою важно, 15л/сек, більш переважно, 5л/сек, найбільш межею і верхньою межею, які вибирають з привепереважно, 4л/сек. Особливо переважною велидених вище, з умовою, що індекс дезінтеграції чиною є 3л/сек. Більш точно, витрата потоку повітстановить, щонайменше, 0,015. Конкретними приря не обмежується за умови, що він вибирається в кладами області значень індексу дезінтеграції є від межах від нижньої межі до верхньої межі; проте, 0,015 до 1,5, від 0,02 до 1,0, від 0,03 до 0,9, від приклади таких діапазонів включають в себе від 0,04 до 0,8, від 0,05 до 0,7 і від 0,1 до 0,7. 17мл/сек до 15л/сек, від 20мл/сек до 10л/сек, від Крім цього, переважно готувати ліофілізова20мл/сек до 5л/сек, від 20мл/сек до 4л/сек, від ний склад даного винаходу у вигляді непорошкової 20мл/сек до 3л/сек і від 25мл/сек до 3л/сек. пастилки за допомогою ліофілізації. У даному виУ принципі, відсутні конкретні обмеження на наході "непорошковий ліофілізований склад" озналіки, що використовуються в даному винаході, за чає сухий твердий об'єкт, отриманий за допомогою умови, що ліки є такими, які можуть застосовуваліофілізації розчину, і звичайно називається "ліотися у вигляді порошкової інгаляції (порошкова філізованою пастилкою". Однак навіть якщо в пасінгаляція для транспульмонарного застосування); тилці присутні тріщини, пастилка розламується на проте, як окремі приклади можуть бути приведені безліч великих шматків, або частина пастилки синтетичні низькомолекулярні лікарські засоби і руйнується в порошок під час процесу ліофілізації високомолекулярні лікарські засоби. Високомолеабо під час подальшої обробки, ця пастилка все кулярні ліки включають в себе фізіологічно активні ще вважається непорошковим ліофілізованим речовини такі, як протеши, пептиди або поліпептискладом, який є предметом даного винаходу, приди, антитіла, гени, нуклеїнові кислоти, ферменти, чому це не послабляє ефекти даного винаходу. гормони і подібні до них. Як описано вище, ліофілізований склад даного Крім цього, відносно захворювання, на яке винаходу має індекс дезінтеграції 0,015 або більвпливає лікарський засіб, може розглядатися, в ше і непорошкову пастилкоподібну форму, і перезалежності від виду захворювання, як терапія тіла творюється в тонкодисперсні частки, що мають цілком, так і місцева терапія. середній діаметр часток 10 мікрон або менше, або Приклади синтетичних низькомолекулярних фракцію тонкодисперсних часток від 10% або біліків включають в себе, наприклад, гідрокортизон, льше під впливом повітряного удару, при швидкопреднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бетасті повітря, щонайменше, 1м/сек і витраті потоку метазон, беклометазон, флутиказон, мометазон, повітря, щонайменше, 17мл/сек. будезонід, сальбутамол, сальметерол, прокатеПереважним ліофілізованим складом є такий, рол, бупренорфіну гідрохлорид, апоморфін, таксол що при отриманні згаданого вище повітряного і антибіотики такі, як тобраміцин. удару середній діаметр часток становить 10 мікрон Приклади біоліків (фізіологічно активних речоабо менше і, переважно, 5 мікрон або менше, або вин) таких, як протеїни, пептиди або поліпептиди, фракцію тонкодисперсних часток 10% або більше, антитіла, гени, нуклеїнові кислоти, ферменти і гопереважно, 20% або більше, більш переважно, рмони включають в себе, наприклад, інтерферони 25% або більше, більш переважно, 30% або біль(a, b, g), інтерлейкіни (наприклад, інтерлейкін-1, 2, ше, і найбільш переважно, 35% або більше. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і Як описано вище, повітряний удар, що застот.д.), антитіла до інтерлейкіну-1a, рецептор інтерсовується до ліофілізованого складу, не обмежулейкіну-1, антагоніст рецептору інтерлейкіну, реється, якщо він генерується повітрям, з швидкістю, цептор інтерлейкіну-4, антитіла до інтерлейкіну-2, щонайменше, від 1м/сек і витратою потоку повітря, антитіла до рецептору інтерлейкіну-6, антагоніст щонайменше, 17мл/сек. інтерлейкіну-4, антагоніст інтерлейкіну-6, антитіла Конкретні приклади повітряного удару вклюдо інтерлейкіну-8, антагоніст рецептору хемокіну, чають в себе удар, що генерується за допомогою рецептор інтерлейкіну-7, антитіла до інтерлейкінуповітря, що має швидкість 1м/сек або більше, пе7, антитіла до інтерлейкіну-5, рецептор інтерлейкіреважно, 2м/сек або більше, більш переважно, ну-5, антитіла до інтерлейкіну-9, рецептор інтер5м/сек або більше і найбільш переважно, 10м/сек лейкіну-9, антитіла до інтерлейкіну-10, рецептор або більше. Таким чином, відсутні конкретні обмеінтерлейкіну-10, антитіла до інтерлейкіну-14, ре 31 88863 32 цептор інтерлейкіну-14, антитіла до інтерлейкінуди. Може використовуватися одна з вказаних спо15, рецептор інтерлейкіну-15, рецептор інтерлейлук, або можуть використовуватися в комбінації кіну-18, антитіла до інтерлейкіну-18, еритропоетин дві або більше. При цьому, приклади солей аміно(ЕРО), похідні еритропоетину, гранулоцитарний кислот або пептидів включають в себе солі лужних колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), гранулоциметалів таких, як натрій або калій або лужноземетарномакрофагальний колонієстимулюючий факльних металів таких, як кальцій, і, додатково, солі тор (ГМ-КСФ), макрофагальний колонієстимулююнеорганічних кислот таких, як фосфорна кислота чий фактор (М-КСФ), кальцитонін, інсулін, похідні або соляна кислота або органічних кислот таких, інсуліну (LisPro, NovoRapid, НОЕ901, NN-304), іняк сульфонова кислота, тоді як приклади амідів сулінотропін, інсуліноподібний фактор росту, глювключають в себе L-лейцин аміду гідрохлорид. кагон, соматостатин і його аналоги, вазопресин і Крім цього, як носій можуть використовуватися його аналоги, амілін, людський фактор росту, люамінокислоти, відмінні від а-амінокислоти. Приклатеїнізуючий гормон, що вивільняє гормон росту, ди таких амінокислот включають в себе b-аланін, фолікулостимулюючий гормон, фактор, що вивільg-аміномасляну кислоту, гомосерин і таурин. Інші няє гормон росту, паратироїдний гормон, фактор приклади носіїв включають в себе моносахариди, росту ендотеліальних клітин, тромбоцитпохідний такі як глюкоза; дисахариди такі, як сахароза, фактор росту, фактор росту кератиноцитів, епідемальтоза, лактоза і трегалоза; сахароспирти такі, рмальний фактор росту, фактор росту фібробласяк манітол; олігосахариди такі, як циклодекстрин; ту, нейротрофний фактор головного мозку, гліальполісахариди такі як декстан 40 і пулулан; багатоний нейротрофний фактор, фактор некрозу пухлин атомні спирти такі, як поліетиленгліколь; і солі на(TNF), рецептор TNF, інгібітор TNF, що трансфортрію жирних кислот такі, як капрат натрію. Може мує фактор росту, фактор росту гепатоцитів використовуватися одна з них, або дві або декіль(HGF), нейротрофний фактор росту (NGF), фактор ка можуть використовуватися в поєднанні. росту стовбурових клітин крові, стимулятор утвоЗ вищезгаданих носіїв конкретні приклади норення тромбоцитів, натрійуретичний пептид, факсіїв, які є переважними для ефективної доставки тор коагуляції крові, фактор росту гепатоцитів кроактивного інгредієнта в легені, включають в себе ві (S-CSF), FLT3 ліганд, моноклональні антитіла гідрофобні амінокислоти такі, як ізолейцин, валін, інгібітору адгезії тромбоцитів, тканинний плазмінолейцин і фенілаланін, і їхні солі і аміди; гідрофобні ген-активатор і його похідні, супероксид дисмутадипептиди такі, як лейцил-валін, лейцилзу, антисмислові препарати, агенти імуносупресії фенілаланін і фенілаланіл-ізолейцин; і гідрофобні (наприклад, циклоспорин, такролімус і т.д.) ген трипептиди такі, як лейцил-лейцил-лейцин і лейпухлинного супресора р53, ген муковісцидозного цил-лейцил-валін. З іншого боку, може використотрансмембранного регулятора провідності (CFTR), вуватися тільки один з них, або два або декілька а-1 антитрипсин, тромбопоетин (ТРО), метастатин, можуть використовуватися в поєднанні. дезоксирибонуклеаза (Dnase), пролактин, окситоВідсутні конкретні обмеження на кількісне цин, тиротропінвивільняючий гормон (TRH), білок, співвідношення активного інгредієнта (інгредієнтів) що посилює бактерицидну дію (ВРІ), і приготуван(лікарського засобу (засобів)), що входять до ня вакцин, наприклад, вакцини проти грипу, СНІДскладу ліофілізованого складу; проте, приклади вакцини, ротавірусні вакцини, малярійні вакцини і величини вмісту становлять 20мг або менше, петуберкульозні вакцини такі, як Mtb72f. реважно, 10мг або менше, більш переважно, 5мг Може бути використаний тільки один з цих акабо менше, найбільш переважно, 2мг або менше, і тивних інгредієнтів, або можуть використовуватися особливо переважно, 1мг або менше. в поєднанні два або більше. Необхідно зазначити, Крім цього, відсутні особливі обмеження на кіщо різні вказані вище пептиди, природні поліпеплькісне співвідношення в суміші носія (носіїв), яктиди, поліпептиди генного рекомбінанту, синтезощо кінцевий ліофілізований склад відповідає вивані хімічним способом поліпептиди. щезгаданому індексу дезінтеграції; проте, як Ліофілізований склад даного винаходу може приклад, на 100мас.% ліофілізованого складу діамістити тільки активний інгредієнт, за умови, якщо пазон звичайно складає від 0,1 до менше ніж кінцеві продукти відповідають вищезгаданому ін100мас.%, переважно, від 1 до менше ніж дексу дезінтеграції, або з ним може бути змішаний 100мас.%, більш переважно, від 10 до менше, ніж відповідний носій. У випадку застосування носія 100мас.%, найбільш переважно, від 20 до менше додатково до активного інгредієнту відсутні конкніж 100мас.%. ретні обмеження на тип і кількість використовуваНеобхідно зазначити, що додатково до згаданого носія за умови, якщо кінцевий ліофілізований них вище компонентів, ліофілізований склад, який склад, приготований за допомогою змішування з є предметом даного винаходу, може змішуватися з активним інгредієнтом, відповідає вищезгаданому різними домішками, наприклад, для стабілізації індексу дезінтеграції і досягаються цілі даного виактивного інгредієнта (інгредієнтів) в розчині до находу (перетворення в тонкодисперсні частки). сушіння, для стабілізації активного інгредієнта Конкретні приклади носія включають в себе гі(інгредієнтів) в розчині після сушіння, або для задрофобні амінокислоти, такі як валін, лейцин, ізопобігання прилипанню активного інгредієнта (інглейцин і фенілаланін, і їхні солі і аміди; гідрофільні редієнтів) до флакону, за умови, що дотримуються амінокислоти такі, як гліцин, пролін, аланін, аргінін згадані вище значення індексу дезінтеграції і не і глутамінова кислота, і їхні солі і аміди; похідні меншають ефекти даного винаходу. Наприклад, амінокислот; і дипептиди, трипептиди або до них ліофілізований склад може містити альбумін людподібні, утримуючі дві або більше однакових або ської сироватки, солі неорганічних кислот, поверхрізних вищезгаданих амінокислоти, і їхні солі і амінево-активні речовини, буферизуючі агенти. Може 33 88863 34 бути використаний широкий діапазон поверхневоменше, або фракцію тонкодисперсних часток 20% активних речовин, безвідносно до того, чи є вони або більше при впливі повітряного удару. аніонними поверхнево-активними речовинами, 209. Ліофілізований склад згідно з пунктом катіонними поверхнево-активними речовинами 201, що містить синтетичну низькомолекулярну або неіонними поверхнево-активними речовинами, лікарську речовину як активний інгредієнт. за умови, що вони є поверхнево-активними речо210. Ліофілізований склад згідно з пунктом винами, які звичайно використовуються в медици201, що містить високомолекулярну лікарську рені. Переважними прикладами є неіонні поверхнечовину таку, як протеїн, пептид як активний інгрево-активні речовини такі, як сорбіт-триолеат і дієнт. ефіри поліоксіетиленсорбіту і жирної кислоти (на211. Ліофілізований склад згідно з пунктом приклад, поверхнево-активні речовини типу 209, що містить синтетичну низькомолекулярну Tween). лікарську речовину в якості інгредієнта, і, щонайЛіофілізований склад для використання в даменше, одну сполуку, вибрану з групи, що складаному винаході охоплює конкретні варіанти здійсється з амінокислот, дипептидів, трипептидів і санення, описані в нижченаведених пунктах з 201 по харидів як носій. 220. 212. Ліофілізований склад згідно з пунктом 201. Ліофілізований склад для транспульмо210, що містить високомолекулярну лікарську ренарного застосування, що має нижченаведені влачовину таку, як протеїн, пептид як активний інгрестивості: дієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з гру(і) має непорошкову пастилкоподібну форму, пи, що складається з амінокислот, дипептидів, (іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і трипептидів і сахаридів як носій. (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, 213. Ліофілізований склад згідно з пунктом що мають середній діаметр часток 10 мікрон або 211, що містить синтетичну низькомолекулярну менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% лікарську речовину в якості інгредієнта, і, щонайабо більше, при впливі повітряного удару, що має менше, одну сполуку вибрану з групи, що складашвидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витраті ється з гідрофобних амінокислот, гідрофобних потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек. дипептидів, гідрофобних трипептидів як носій. 202. Ліофілізований склад згідно з пунктом 214. Ліофілізований склад згідно з пунктом 201, в якому індекс дезінтеграції становить 0,02 212, що містить високомолекулярну лікарську реабо більше. човину таку, як протеїн, пептид, як активний інгре203. Ліофілізований склад згідно з пунктом дієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з гру201, в якому індекс дезінтеграції складає від 0,015 пи, що складається з гідрофобних амінокислот, до 1,5. гідрофобних дипептидів і гідрофобних трипептидів 204. Ліофілізований склад згідно з пунктом як носій. 201, що перетворюється в тонкодисперсні частки, 215. Ліофілізований склад згідно з пунктом що мають середній діаметр часток 10 мікрон або 201, який являє собою склад, розчинний у воді. менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 216. Ліофілізований склад згідно з пунктом або більше, які утворюються при впливі повітряно201, що містить одиничну дозу активного інгредієго удару, що має швидкість повітря, щонайменше, нта. 2м/сек і витраті потоку повітря, щонайменше, 217. Ліофілізований склад згідно з пунктом 17мл/сек. 201, що є ліофілізованим складом для транспуль205. Ліофілізований склад згідно з пунктом монарного застосування, що має нижченаведені 201, що перетворюється в тонкодисперсні частки, властивості: що мають середній діаметр часток 10 мікрон або (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% (іі) має індекс дезінтеграції від 0,015 до 1,5, і або більше, при впливі повітряного удару з швид(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, кістю повітря, щонайменше, від 1м/сек до 300м/сек що мають середній діаметр часток 10 мікрон або і витратою потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек. менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 206. Ліофілізований склад згідно з пунктом або більше, при впливі повітряного удару з швид201, що перетворюється в тонкодисперсні частки, кістю повітря в межах від 1м/сек до 300м/сек і вищо мають середній діаметр часток 10 мікрон або тратою потоку повітря в межах від 17мл/сек до менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 15л/сек. або більше, при впливі повітряного удару з швид218. Ліофілізований склад згідно з пунктом кістю повітря, щонайменше, 1м/сек і витратою по217, в якому індекс дезінтеграції складає від 0,02 току повітря, щонайменше, 20мл/сек. до 1,0. 207. Ліофілізований склад згідно з пунктом 219. Ліофілізований склад згідно з пунктом 201, що перетворюється в тонкодисперсні частки, 217, в якому швидкість повітря складає від 1м/сек що мають середній діаметр часток 10 мікрон або до 250м/сек. менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 220. Ліофілізований склад згідно з пунктом або більше, при впливі повітряного удару з швид217, в якому витрата потоку повітря складає від кістю повітря, щонайменше, 1м/сек і витратою по20мл/сек до 10л/сек. току повітря, щонайменше, від 17мл/сек до (3) Система для інгаляції сухим порошком для 15л/сек. транспульмонарного застосування 208. Ліофілізований склад згідно з пунктом Система для інгаляції сухим порошком для 201, що перетворюється в тонкодисперсні частки, транспульмонарного застосування даного винахощо мають середній діаметр частки 5 мікрон або ду являє собою систему, яка об'єднує ліофілізова 35 88863 36 ний склад, що має склад такий, що при впливі поінгалятор сухого порошку для застосування повітвітряного удару на ліофілізований склад, який знаряного удару при швидкості повітря, щонайменше, ходиться в непорошковому вигляді, будучи ліофі1м/сек і витраті потоку повітря, щонайменше, лізованим у флаконі і що не зазнавав такої 17мл/сек до ліофілізованого складу у флаконі, обробки як подрібнення, ліофілізований склад моможе бути отриманий сухий порошкоподібний ліже бути перетворений у флаконі в тонкодисперсні карський препарат, що має розмір часток, відповічастки, що мають діаметр часток 10 мікрон або дний для транспульмонарного застосування. До менше або фракцію тонкодисперсних часток 10% того ж, система надає можливість для транспульабо більше, і пристрій для інгаляції, що містить монарного застосування отриманого сухого поронеобхідні засоби. Згідно з вказаною системою для шкоподібного лікарського препарату безпосередінгаляції сухим порошком для транспульмонарного ньо користувачем шляхом інгаляції. Отже, система застосування користувач в момент застосування для інгаляції сухим порошком для транспульмона(під час інгаляції) сам може приготувати з ліофілірного застосування даного винаходу являє собою зованого складу, який надається в непорошковому систему для виробництва сухого порошкоподібновигляді, порошкоподібний лікарський препарат, що го лікарського препарату, придатного для трансмістить тонкодисперсні частки, що мають середній пульмонарного застосування і, в той же самий час, діаметр часток 10 мікрон або менше або фракцію систему для транспульмонарного застосування тонкодисперсних часток 10% або більше, який є користувачем сухого порошкоподібного лікарськолікарським препаратом, придатним для транспуго препарату. льмонарного застосування, і застосувати (прийняСистема для інгаляції сухим порошком для ти) порошкоподібний лікарський препарат. транспульмонарного застосування даного винахоДля отримання ефективного впливу системи ду охоплює конкретні варіанти здійснення винаходля інгаляції сухим порошком для транспульмонаду, описані в нижченаведених пунктах з 301 по рного застосування важливо відповідним чином 322: вибрати комбінацію з ліофілізованого складу, при301. Система для інгаляції сухим порошком строю інгаляції, флакону. Як пристрій інгаляції для транспульмонарного застосування, що викопереважно прийняти пристрій, що містить (1) засіб ристовує комбінацію з: для застосування повітряного удару (або засіб для (1) флакону, що містить ліофілізований склад, введення повітря) і (2) засіб для викидання тонкоякий містить одну дозу активного інгредієнта, і дисперсних часток (або засіб для застосування за має: допомогою інгаляції), в якому за допомогою засобу (і) непорошкову пастилкоподібну форму, для введення повітря (засіб (1)) повітря вводиться (іі) індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і (входить всередину) у флакон, який містить непо(ііі) здатність утворення тонкодисперсних часрошковий ліофілізований склад, і ліофілізований ток, що мають середній діаметр часток 10 мікрон склад подрібнюється до тонкодисперсних часток з або менше, або фракцію тонкодисперсних часток використанням удару (тиск струменя) повітря, яке 10% або більше при впливі повітряного удару, що вводиться (входить всередину) у флакон, і потім, має швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і вивикористовуючи засіб (2) для викидання тонкодистраті потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек; і персних часток, сухий порошковий склад, пере(2) пристрій, що містить засіб застосування творений в тонкодисперсні частки, за допомогою вказаного повітряного удару до ліофілізованого засобу (1) викидається з флакону. Потім тонкодисскладу у вказаному флаконі і засіб для викидання персні частки безпосередньо застосовуються коліофілізованого порошкоподібного складу, який ристувачем. перетворився в тонкодисперсні частки. Прикладом такого пристрою є інгалятор сухого 302. Система для інгаляції сухим порошком порошку даного винаходу описаний раніше. Крім для транспульмонарного застосування згідно з цього, ліофілізований склад, описаний раніше, є пунктом 301, в якій флакон і пристрій використовідповідним прикладом ліофілізованого складу, вуються в комбінації під час інгаляції. який може бути легко перетворений в тонкодиспе303. Система для інгаляції сухим порошком рсні частки під дією повітряного удару (тиску струдля транспульмонарного застосування згідно з меня) зовнішнього повітря введеного (що увійшло пунктом 301, в якій індекс дезінтеграції ліофілізовсередину) у флакон за допомогою засобу для ваного складу становить 0,02 або більше. нанесення повітряного удару (засіб для введення 304. Система для інгаляції сухим порошком повітря) вищезгаданого пристрою. для транспульмонарного застосування згідно з Система для інгаляції з сухим порошком, припунктом 301, в якій індекс дезінтеграції ліофілізодатна для транспульмонарного застосування згідваного складу знаходиться в межах від 0,015 до но з даним винаходом включає в себе флакон, що 1,5. містить ліофілізований склад даного винаходу і 305. Система для інгаляції сухим порошком інгалятор сухого порошку даного винаходу, що для транспульмонарного застосування згідно з використовуються в поєднанні під час інгаляції. пунктом 301, в якій повітряний удар за (ііі) генеруІншими словами, система для інгаляції сухим поється повітрям, що має швидкість повітря, щонайрошком даного винаходу, щонайменше, при викоменше, 2м/сек і витраті потоку повітря, щонаймеристанні для інгаляції містить флакон, що містить нше, 17мл/сек. ліофілізований склад даного винаходу і інгалятор 306. Система для інгаляції сухим порошком сухого порошку даного винаходу. для транспульмонарного застосування згідно з Згідно з системою даного винаходу за допомопунктом 301, в якій повітряний удар за (ііі) генеругою введення повітря у флакон, використовуючи ється повітрям, що має швидкість повітря в межах 37 88863 38 від 1м/сек до 300м/сек і витрату потоку повітря, пунктом 301, в якій ліофілізований склад містить щонайменше, 17мл/сек. склад, розчинний у воді. 307. Система для інгаляції сухим порошком 317. Система для інгаляції сухим порошком для транспульмонарного застосування згідно з для транспульмонарного застосування згідно з пунктом 301, в якій повітряний удар за (ііі) генерупунктом 301, в якій пристрій є: ється повітрям, що має швидкість повітря, щонайі) інгалятором сухого порошку для транспульменше, 1м/сек і витрату потоку повітря, щонаймемонарного застосування, що є пристроєм, який нше, 20мл/сек. використовується для перетворення ліофілізова308. Система для інгаляції сухим порошком ного складу, який міститься в непорошковому видля транспульмонарного застосування згідно з гляді у флаконі, в тонкодисперсні частки, і застопунктом 301, в якій повітряний удар за (ііі) генерусування тонкодисперсних часток, що виходять ється повітрям, що має швидкість повітря, щонайкористувачами за допомогою інгаляції, менше, 1м/сек і витрату потоку повітря в межах від що містить вузол голки, що має канал потоку 17мл/сек до 15л/сек. повітряного струменя, вузол голки, який має канал 309. Система для інгаляції сухим порошком потоку викидання, засіб стиснення і подачі повітря для транспульмонарного застосування згідно з для подачі повітря в канал потоку повітряного пунктом 301, в якій ліофілізований склад має властруменя вказаного вузла голки і інгаляційний постивість перетворюватися в тонкодисперсні частрт, який сполучається з каналом потоку викидання ки, що мають середній діаметр часток 5 мікрон або вказаного вузла голки, менше або фракцію тонкодисперсних часток 20% і який відрізняється тим, що виконаний таким або більше під впливом повітряного удару. чином, що пробка, яка запечатує вказаний флакон, 310. Система для інгаляції сухим порошком проколюється за допомогою вказаних вузлів голки, для транспульмонарного застосування згідно з таким чином з'єднуючи канал потоку повітряного пунктом 301, в якій ліофілізований склад містить струменя і канал потоку викидання з внутрішньою синтетичну низькомолекулярну лікарську речовину частиною вказаного флакону, і повітря вводиться у як активний інгредієнт. вказаний флакон по вказаному каналу потоку пові311. Система для інгаляції сухим порошком тряного струменя, використовуючи вказаний придля транспульмонарного застосування згідно з стрій стиснення і подачі повітря, таким чином попунктом 301, в якій ліофілізований склад містить дрібнюючи вказаний ліофілізований склад до високомолекулярну лікарську речовину таку, як тонкодисперсних часток при впливі повітряного протеїн, пептид або подібну речовину як активний удару, і викидаючи отримані тонкодисперсні частінгредієнт. ки з порту інгаляції через вказаний канал потоку 312. Система для інгаляції сухим порошком викидання, або для транспульмонарного застосування згідно з іі) інгалятор сухого порошку для транспульмопунктом 310, в якій ліофілізований склад містить нарного застосування, що є пристроєм, який викосинтетичну низькомолекулярну лікарську речовину ристовується для перетворення ліофілізованого в якості інгредієнта, і, щонайменше, одну сполуку, складу, який міститься в непорошковому вигляді у вибрану з групи, що складається з амінокислот, флаконі, в тонкодисперсні частки, і застосування дипептидів, трипептидів і сахаридів як носій. отриманих тонкодисперсних часток користувачем 313. Система для інгаляції сухим порошком за допомогою інгаляції, для транспульмонарного застосування згідно з який містить вузол голки, що має канал потоку пунктом 311, в якій ліофілізований склад містить всмоктування, вузол голки, який має канал потоку високомолекулярну лікарську речовину таку, як введення повітря і порт інгаляції, який сполучаєтьпротеїн або пептид як активний інгредієнт, і, щося з вказаним каналом потоку всмоктування, найменше, одну сполуку, вибрану з групи, що і який відрізняється тим, що виконаний таким складається з амінокислот, дипептидів, трипептичином, що в стані, при якому вказана пробка продів і сахаридів як носій. колена вказаними вузлами голки внаслідок тиску, 314. Система для інгаляції сухим порошком що створюється при вдиху користувача, повітря у для транспульмонарного застосування згідно з вказаному флаконі вдихається через вказаний пунктом 312, в якій ліофілізований склад містить інгаляційний порт і в той же самий час повітря, синтетичну низькомолекулярну лікарську речовину завдяки негативному тиску, надходить у вказаний як активний інгредієнт, і, щонайменше, одну спофлакон по вказаному каналу потоку введення полуку, вибрану з групи, що складається з гідрофобвітря, і в результаті вказаний ліофілізований склад них амінокислот, гідрофобних дипептидів, гідроподрібнюється до тонкодисперсних часток при фобних трипептидів як носій. впливі удару вхідного повітря, і отримані тонкоди315. Система для інгаляції сухим порошком сперсні частки викидаються з інгаляційного порту для транспульмонарного застосування згідно з через вказаний канал потоку всмоктування. пунктом 313, в якій ліофілізований склад містить 318. Система для інгаляції сухим порошком високомолекулярну лікарську речовину таку, як для транспульмонарного застосування згідно з протеїн або пептид як активний інгредієнт, і, щопунктом 317, що використовує як пристрій інгалянайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що тор сухого порошку, що містить: складається з гідрофобних амінокислот, гідрофобвузол фіксації для закріплення флакону, який них дипептидів і гідрофобних трипептидів як носій. запечатаний пробкою і містить ліофілізований 316. Система для інгаляції сухим порошком склад в непорошковому пастилкоподібному виглядля транспульмонарного застосування згідно з ді, який перетворюється в тонкодисперсні частки при впливі повітряного удару, 39 88863 40 пристрій для застосування повітряного удару удару до ліофілізованого складу у вказаному фладо вищезгаданого ліофілізованого складу у вказаконі, і засобу для викидання ліофілізованого поному флаконі, і всмоктування вказаного ліофілізорошкоподібного складу, який перетворився в тонваного складу в порошкоподібному вигляді, який кодисперсні частки. перетворився в тонкодисперсні частки при впливі 320. Система для інгаляції сухим порошком повітряного удару, з вказаного флакону, для транспульмонарного застосування згідно з вузол голки, який має канал потоку всмоктупунктом 319, в якій індекс дезінтеграції складає від вання для всмоктування вказаного ліофілізованого 0,02 до 1,0. складу з вказаного флакону, і канал потоку вве321. Система для інгаляції сухим порошком дення повітря для введення зовнішнього повітря у для транспульмонарного застосування згідно з вказаний флакон, пунктом 319, в якій швидкість повітря складає від 1 порт всмоктування, який пов'язаний з вказадо 250м/сек. ним каналом потоку всмоктування вказаного вузла 322. Система для інгаляції сухим порошком голки, для транспульмонарного застосування згідно з напрямний вузол для спрямовування вказанопунктом 319, в якій витрата потоку повітря складає го вузла фіксації в осьовому напрямі вказаного від 20мл/сек до 10л/сек. вузла голки, робочий вузол фіксатора, який має (4) Спосіб виробництва сухого порошкоподібмеханічний вузол, який, якщо вказаний флакон ного лікарського препарату Крім цього, даний визакріплений за допомогою вказаного вузла фіксанахід відноситься до способу виробництва сухого ції, призначений для просування флакону у напорошкоподібного лікарського препарату, що міспрямі до вістря вказаного вузла голки для прокотить тонкодисперсні частки із середнім діаметром лювання пробки флакону вказаним вістрям голки, і часток, придатним для транспульмонарного застозворотного руху флакону від вказаного вістря голсування (сухий порошкоподібний лікарський преки для відділення пробки флакону від вказаного парат для транспульмонарного застосування), за вістря голки, робочий елемент, який приводить в допомогою інгаляції шляхом перетворення ліофірух механічний вузол, і виконаний таким чином, лізованого складу, який міститься в непорошковощо вказаний робочий елемент може приводитися му вигляді у флаконі, в тонкодисперсні частки. в рух з силою меншою, ніж сила, необхідна для Спосіб виробництва може здійснюватися у флакомеханічного вузла, щоб проколоти пробку флакону ні, що містить непорошковий ліофілізований склад вказаним вузлом голки, при впливі певного повітряного удару. Більш точі корпус, який служить опорою вказаному вузно, спосіб виробництва сухого порошкоподібного лу голки і служить для забезпечення вказаного лікарського препарату даного винаходу може здійпорту всмоктування вказаної направляючої частиснюватися при впливі повітряного удару при вини і вказаного робочого вузла фіксатора, траті потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек до і виконаний таким чином, що, знаходячись в вищезгаданого непорошкового ліофілізованого стані, при якому вказана пробка проколена вказаскладу даного винаходу. Таким чином, непорошним вузлом голки для з'єднання каналу потоку ковий ліофілізований склад може бути перетворевсмоктування і каналу потоку введення повітря ний в сухий порошкоподібний лікарський препарат, вказаного вузла голки з внутрішньою частиною що має середній діаметр частки 10 мікрон або мевказаного флакону і позиціонування кінцевого нше, переважно, 5 мікрон або менше або фракцію отвору каналу потоку введення повітря поблизу тонкодисперсних часток 10% або більше, перевавказаного ліофілізованого складу внаслідок тиску, жно, 20% або більше, більш переважно, 25% або що створюється при вдиху користувача, повітря у більше, і найбільш переважно, 30% або більше. вказаному флаконі вдихається з вказаного порту Спосіб застосування повітряного удару до ліофілівсмоктування, і повітря вимушене втікати у вказазованого складу не обмежується; однак, переважний флакон по каналу потоку введення повітря, не використання вищезгаданого інгалятора сухого таким чином завдаючи повітряного удару по ліопорошку даного винаходу. філізованому складу у вказаному флаконі. Переважним є здійснення способу виробницт319. Система для інгаляції сухим порошком ва за допомогою введення повітря, здатного зродля транспульмонарного застосування згідно з бити описаний вище повітряний удар по ліофілізопунктом 301, що використовує комбінацію з: ваному складу у флакон, що містить (1) флакону, що містить ліофілізований склад, непорошковий ліофілізований склад. Спосіб вироякий містить одну дозу активного інгредієнта, і бництва сухого порошкоподібного лікарського премає: парату даного винаходу відрізняється тим, що па(і) непорошкову пастилкоподібну форму, цієнт, який застосовує сухий порошкоподібний (іі) індекс дезінтеграції в межах від 0,015 до лікарський препарат, може приготувати самостійно 1,5, і порошкоподібний лікарський препарат в момент (ііі) здатність утворення тонкодисперсних часвикористання (інгаляції) шляхом перетворення ток, що мають середній діаметр часток 10 мікрон ліофілізованого складу, що міститься у флаконі, в або менше, або фракцію тонкодисперсних часток тонкодисперсні частки, що мають діаметр часток, 10% або більше, при впливі повітряного удару, що відповідний для транспульмонарного застосуванмає швидкість повітря в межах від 1м/сек до ня. 300м/сек і витрату потоку повітря в межах від Спосіб виробництва сухого порошкоподібного 17мл/сек до 15л/сек; і лікарського препарату даного винаходу охоплює (2) пристрою, що містить засіб, виконаний з конкретні варіанти здійснення, що описуються в можливістю застосування вказаного повітряного нижченаведених пунктах з 401 по 424: 41 88863 42 401. Спосіб виробництва сухого порошкоподівибрану з групи, що складається з амінокислот, бного лікарського препарату для транспульмонардипептидів, трипептидів і сахаридів як носій. ного застосування, що містить: 409. Спосіб виробництва сухого порошкоподівведення повітря у флакон для застосування бного лікарського препарату для транспульмонардо ліофілізованого складу повітряного удару, що ного застосування згідно з пунктом 407, в якому має швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і виліофілізований склад містить синтетичну низькотраті потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, викомолекулярну лікарську речовину як активний інгристовуючи пристрій, виконаний з можливістю редієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з застосування вказаного повітряного удару до ліогрупи, що складається з гідрофобних амінокислот, філізованого складу у флаконі, гідрофобних дипептидів, гідрофобних трипептидів таким чином перетворюючи вказаний ліофіліяк носій. зований склад в тонкодисперсні частки, що мають 410. Спосіб виробництва сухого порошкоподісередній діаметр часток 10 мікрон або менше або бного лікарського препарату для транспульмонарфракцію тонкодисперсних часток 10% або більше, ного застосування згідно з пунктом 408, в якому причому ліофілізований склад, містить одну дозу ліофілізований склад містить високомолекулярну активного інгредієнта і має нижченаведені властилікарську речовину таку, як протеїн або пептид як вості: активний інгредієнт, і, щонайменше, одну сполуку, (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, вибрану з групи, що складається з гідрофобних (іі) має індекс дезінтеграції в межах 0,015 або амінокислот, гідрофобних дипептидів і гідрофоббільше, і них трипептидів як носій. (iii) перетворюється в тонкодисперсні частки, 411. Спосіб виробництва сухого порошкоподіщо мають середній діаметр часток 10 мікрон або бного лікарського препарату для транспульмонарменше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% ного застосування згідно з пунктом 401, в якому або більше при впливі повітряного удару. ліофілізований склад містить склад, розчинний у 402. Спосіб виробництва сухого порошкоподіводі. бного лікарського препарату для транспульмонар412. Спосіб виробництва сухого порошкоподіного застосування згідно з пунктом 401, в якому бного лікарського препарату для транспульмонаротримані тонкодисперсні частки мають середній ного застосування згідно з пунктом 401, що є сподіаметр часток 5 мікрон або менше або фракцію собом перетворення ліофілізованого складу в тонкодисперсних часток 20% або більше. тонкодисперсні частки у флаконі, що має об'єм від 403. Спосіб виробництва сухого порошкоподі0,2 до 50мл. бного лікарського препарату для транспульмонар413. Спосіб виробництва сухого порошкоподіного застосування згідно з пунктом 401, в якому бного лікарського препарату для транспульмонаріндекс дезінтеграції ліофілізованого складу станоного застосування згідно з пунктом 401, здійснювить 0,02 або більше. ваний шляхом використання пристрою, що має 404. Спосіб виробництва сухого порошкоподізасіб, виконаний з можливістю застосування вкабного лікарського препарату для транспульмонарзаного повітряного удару при швидкості повітря, ного застосування згідно з пунктом 401, в якому щонайменше, 2м/сек і витраті потоку повітря, щоіндекс дезінтеграції ліофілізованого складу знахонайменше, 17мл/сек до ліофілізованого складу у диться в межах від 0,015 до 1,5. флаконі, і введення повітря, що генерує повітря405. Спосіб виробництва сухого порошкоподіний удар у флаконі, що містить ліофілізований бного лікарського препарату для транспульмонарсклад. ного застосування згідно з пунктом 401, в якому 414. Спосіб виробництва сухого порошкоподіліофілізований склад містить синтетичну низькобного лікарського препарату для транспульмонармолекулярну лікарську речовину як активний інгного застосування згідно з пунктом 401, здійснюредієнт. ваний шляхом використання пристрою, що має 406. Спосіб виробництва сухого порошкоподізасіб, виконаний з можливістю застосування вкабного лікарського препарату для транспульмонарзаного повітряного удару при швидкості повітря в ного застосування згідно з пунктом 401, в якому межах від 1 до 300м/сек і витраті потоку повітря, ліофілізований склад містить високомолекулярну щонайменше, 17мл/сек до ліофілізованого складу лікарську речовину таку, як протеїн або пептид як у флаконі, і введення повітря, що генерує повітряактивний інгредієнт. ний удар у флаконі, що містить ліофілізований 407. Спосіб виробництва сухого порошкоподісклад. бного лікарського препарату для транспульмонар415. Спосіб виробництва сухого порошкоподіного застосування згідно з пунктом 405, в якому бного лікарського препарату для транспульмонарліофілізований склад містить синтетичну низьконого застосування згідно з пунктом 401, здійснюмолекулярну лікарську речовину як активний інгваний шляхом використання пристрою, що має редієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з засіб, виконаний з можливістю застосування вкагрупи, що складається з амінокислот, дипептидів, заного повітряного удару при швидкості повітря, трипептидів і сахаридів як носій. щонайменше, 1м/сек і витраті потоку повітря, що408. Спосіб виробництва сухого порошкоподінайменше, 20мл/сек до ліофілізованого складу у бного лікарського препарату для транспульмонарфлаконі, і введення повітря, що генерує повітряного застосування згідно з пунктом 406, в якому ний удар у флаконі, що містить ліофілізований ліофілізований склад містить високомолекулярну склад. лікарську речовину таку, як протеїн або пептид як 416. Спосіб виробництва сухого порошкоподіактивний інгредієнт, і, щонайменше, одну сполуку, бного лікарського препарату для транспульмонар 43 88863 44 ного застосування згідно з пунктом 401, здійсню423. Спосіб виробництва сухого порошкоподіваний шляхом використання пристрою, що має бного лікарського препарату для транспульмонарзасіб, виконаний з можливістю застосування вканого застосування згідно з пунктом 421, в якому заного повітряного удару при швидкості повітря, швидкість повітря складає від 1 до 250м/сек. щонайменше, 1м/сек і витраті потоку повітря в 424. Спосіб виробництва сухого порошкоподімежах від 17мл/сек до 15л/сек до ліофілізованого бного лікарського препарату для транспульмонарскладу у флаконі, і введення повітря, що генерує ного застосування згідно з пунктом 421, в якому повітряний удар у флаконі, що містить ліофілізовитрата потоку повітря складає від 20мл/сек до ваний склад. 10л/сек. 417. Спосіб виробництва сухого порошкоподі(5) Спосіб транспульмонарного застосування бного лікарського препарату для транспульмонарДаний винахід додатково надає спосіб трансного застосування згідно з пунктом 401, який відріпульмонарного застосування, що включає в себе зняється тим, що при перетворенні перетворення в момент використання (застосуліофілізованого складу в тонкодисперсні частки, як вання) ліофілізованого складу в непорошковому пристрій застосовується інгалятор сухого порошку вигляді в тонкодисперсні частки, придатні для за п. 101 або 102, описаний в розділі (1) Інгалятор транспульмонарного застосування, і застосування сухого порошку. лікарського препарату, що одержується, у вигляді 418. Спосіб виробництва сухого порошкоподітонкодисперсного порошку за допомогою інгаляції. бного лікарського препарату для транспульмонарСпосіб транспульмонарного застосування може ного застосування згідно з пунктом 417, який відріздійснюватися із застосуванням описаної вище зняється тим, що при перетворенні системи для інгаляції сухого порошку для трансліофілізованого складу в тонкодисперсні частки, як пульмонарного застосування даного винаходу, що пристрій застосовується інгалятор сухого порошку включає в себе флакон, що містить ліофілізований за п. 109, описаний в розділі (1) Інгалятор сухого склад даного винаходу, і інгалятор сухого порошку порошку. даного винаходу. 419. Спосіб виробництва сухого порошкоподіСпосіб транспульмонарного застосування дабного лікарського препарату для транспульмонарного винаходу охоплює конкретні варіанти здійсного застосування згідно з пунктом 417, що є спонення винаходу, описані в нижченаведених пунксобом виробництва сухого порошкоподібного тах з 501 по 522: лікарського препарату, в якому ліофілізований 501. Спосіб транспульмонарного застосувансклад перетворюється в тонкодисперсні частки, ня, що включає в себе: використовуючи інгалятор сухого порошку за п. перетворення ліофілізованого складу в тонко101, описаний в розділі (1) Інгалятор сухого породисперсні частки, що мають середній діаметр часшку, причому кількість повітря, що вводиться у ток 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисвказаний флакон під час використання інгалятора персних часток 10% або більше при впливі сухого порошку, складає від 5 до 100мл. повітряного удару, що має швидкість повітря, що421. Спосіб виробництва сухого порошкоподінайменше, 1м/сек і витраті потоку повітря, щонайбного лікарського препарату для транспульмонарменше, 17мл/сек, до ліофілізованого складу під ного застосування згідно з пунктом 401, що місчас використання, і тить: застосування отриманого тонкодисперсного введення повітря у флакон для застосування порошку користувачем за допомогою інгаляції; до ліофілізованого складу повітряного удару при причому ліофілізований склад містить одну швидкості повітря в межах від 1 до 300м/сек і видозу активного інгредієнта і має наступні властитраті потоку повітря в межах від 17мл/сек до вості: 15л/сек, використовуючи пристрій, виконаний з (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, можливістю застосування вказаного повітряного (іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і удару до ліофілізованого складу у флаконі, (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, таким чином перетворюючи вказаний ліофіліщо мають середній діаметр часток 10 мікрон або зований склад в тонкодисперсні частки, що мають менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% середній діаметр часток 10 мікрон або менше, або або більше при впливі повітряного удару. фракцію тонкодисперсних часток 10% або більше; 502. Спосіб транспульмонарного застосування причому ліофілізований склад містить одиничзгідно з пунктом 501, в якому ліофілізований склад ну дозу активного інгредієнта і має нижченаведені міститься у флаконі, і тонкодисперсний порошок властивості: утворюється з використанням пристрою, що міс(і) має непорошкову пастилкоподібну форму, тить засіб, виконаний з можливістю застосування (іі) має індекс дезінтеграції в межах від 0,015 вказаного повітряного удару до ліофілізованого до 1,5, і складу у флаконі і засіб для викидання отримува(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, них тонкодисперсних часток порошкового ліофіліщо мають середній діаметр часток 10 мікрон або зованого складу з флакону. менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 503. Спосіб транспульмонарного застосування або більше при впливі повітряного удару. згідно з пунктом 502, в якому індекс дезінтеграції 422. Спосіб виробництва сухого порошкоподіліофілізованого складу становить 0,02 або більше. бного лікарського препарату для транспульмонар504. Спосіб транспульмонарного застосування ного застосування згідно з пунктом 421, в якому згідно з пунктом 502, в якому індекс дезінтеграції індекс дезінтеграції складає від 0,02 до 1,0. ліофілізованого складу складає в межах від 0,015 до 1,5. 45 88863 46 505. Спосіб транспульмонарного застосування 515. Спосіб виробництва сухого порошкоподізгідно з пунктом 502, в якому повітряний удар за бного лікарського препарату для транспульмонар(ііі) генерується повітрям, що має швидкість повітного застосування згідно з пунктом 502, в якому ря, щонайменше, 2м/сек і витрату потоку повітря, ліофілізований склад містить склад, розчинний у щонайменше, 17мл/сек. воді. 506. Спосіб транспульмонарного застосування 516. Спосіб транспульмонарного застосування згідно з пунктом 502, в якому повітряний удар за згідно з пунктом 502, що є способом перетворення (ііі) генерується повітрям, що має швидкість повітв тонкодисперсні частки і застосування таким, що ря в межах від 1 до 300м/сек і витрату потоку повітонкодисперсні частки мають середній діаметр тря, щонайменше, 17мл/сек. часток 5 мікрон або менше, або фракцію тонкоди507. Спосіб транспульмонарного застосування сперсних часток від 20% або більше. згідно з пунктом 502, в якому повітряний удар за 517. Спосіб транспульмонарного застосування (ііі) генерується повітрям, що має швидкість повітзгідно з пунктом 502, що застосовує як пристрій ря, щонайменше, 1м/сек і витрату потоку повітря, інгалятор сухого порошку за пунктом 101 або 102, щонайменше, 20мл/сек. показаний в розділі (1) Інгалятор сухого порошку. 508. Спосіб транспульмонарного застосування 518. Спосіб транспульмонарного застосування згідно з пунктом 502, в якому повітряний удар за згідно з пунктом 517, що застосовує як пристрій (ііі) генерується повітрям, що має швидкість повітінгалятор сухого порошку за пунктом 109, показаря, щонайменше, 1м/сек і витрату потоку повітря в ний в розділі (1) Інгалятор сухого порошку як примежах від 17мл/сек до 15л/сек. стрій. 509. Спосіб виробництва сухого порошкоподі519. Спосіб транспульмонарного застосування бного лікарського препарату для транспульмонарзгідно з пунктом 502, в якому ліофілізований склад ного застосування згідно з пунктом 502, в якому має наступні властивості: ліофілізований склад містить синтетичну низько(і) має непорошкову пастилкоподібну форму, молекулярну лікарську речовину як активний інг(іі) має індекс дезінтеграції в межах від 0,015 редієнт. до 1,5, і 510. Спосіб виробництва сухого порошкоподі(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, бного лікарського препарату для транспульмонарщо мають середній діаметр часток 10 мікрон або ного застосування згідно з пунктом 502, в якому менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% ліофілізований склад містить високомолекулярну або більше, при впливі повітряного удару, що має лікарську речовину таку, як протеїн або пептид як швидкість повітря в межах від 1 до 300м/сек і виактивний інгредієнт. трату потоку повітря в межах від 17мл/сек до 511. Спосіб виробництва сухого порошкоподі15л/сек, бного лікарського препарату для транспульмонарі тонкодисперсні частки утворюються із застоного застосування згідно з пунктом 509, в якому суванням інгалятора сухого порошку, що містить ліофілізований склад містить синтетичну низькозасіб, виконаний з можливістю застосування вкамолекулярну лікарську речовину як активний інгзаного повітряного удару до ліофілізованого скларедієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з ду у флаконі, і пристрій для викидання отриманих групи, що складається з амінокислот, дипептидів, тонкодисперсних часток порошкоподібного ліофітрипептидів і сахаридів як носій. лізованого складу з флакону. 512. Спосіб виробництва сухого порошкоподі520. Спосіб транспульмонарного застосування бного лікарського препарату для транспульмонарзгідно з пунктом 519, в якому індекс дезінтеграції ного застосування згідно з пунктом 510, в якому складає від 0,02 до 1,0. ліофілізований склад містить високомолекулярну 521. Спосіб транспульмонарного застосування лікарську речовину таку, як протеїн або пептид як згідно з пунктом 519, в якому швидкість повітря активний інгредієнт, і, щонайменше, одну сполуку, складає від 1 до 250м/сек. вибрану з групи, що складається з амінокислот, 522. Спосіб транспульмонарного застосування дипептидів, трипептидів і сахаридів як носій. згідно з пунктом 519, в якому витрата потоку пові513. Спосіб виробництва сухого порошкоподітря складає від 20мл/сек до 10л/сек. бного лікарського препарату для транспульмонар(6) Використання ліофілізованого складу для ного застосування згідно з пунктом 511, в якому транспульмонарного застосування за допомогою ліофілізований склад містить синтетичну низькоінгаляції молекулярну лікарську речовину як активний інгДаний винахід також надає використання ліоредієнт, і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з філізованого складу в непорошковому вигляді для групи, що складається з гідрофобних амінокислот, транспульмонарного застосування для інгаляції. гідрофобних дипептидів, гідрофобних трипептидів Використання охоплює конкретні варіанти здійсяк носій. нення винаходу, описані в нижченаведених пунк514. Спосіб виробництва сухого порошкоподітах з 601 по 622: бного лікарського препарату для транспульмонар601. Використання ліофілізованого складу для ного застосування згідно з пунктом 512, в якому транспульмонарного застосування за допомогою ліофілізований склад містить високомолекулярну інгаляції, лікарську речовину таку, як протеїн або пептид як причому ліофілізований склад містить одну активний інгредієнт, і, щонайменше, одну сполуку, дозу активного інгредієнта і має наступні властивибрану з групи, що складається з гідрофобних вості: амінокислот, гідрофобних дипептидів і гідрофоб(і) має непорошкову пастилкоподібну форму, них трипептидів як носій. (іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і 47 88863 48 (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, том 602, в якому ліофілізований склад перетворющо мають середній діаметр часток 10 мікрон або ється в тонкодисперсні частки, що мають середній менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% діаметр часток 5 мікрон або менше, або фракцію або більше, під впливом повітряного удару, що тонкодисперсних часток 20% або більше при має швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і вивпливі повітряного удару. траті потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, 610. Використання ліофілізованого складу для і використовується за допомогою перетворентранспульмонарного застосування згідно з пункня в тонкодисперсні частки, що мають вказаний том 602, в якому ліофілізований склад містить сисередній діаметр часток або вказану фракцію тоннтетичну низькомолекулярну лікарську речовину кодисперсних часток. як активний інгредієнт. 602. Використання ліофілізованого складу для 611. Використання ліофілізованого складу для транспульмонарного застосування згідно з пунктранспульмонарного застосування згідно з пунктом 601, в якому ліофілізований склад міститься у том 602, в якому ліофілізований склад містить вифлаконі, і тонкодисперсні частки утворюються із сокомолекулярну лікарську речовину таку, як прозастосуванням пристрою, що містить засіб, викотеїн або пептид як активний інгредієнт. наний з можливістю застосування вказаного повіт612. Використання ліофілізованого складу для ряного удару до ліофілізованого складу у флаконі і транспульмонарного застосування згідно з пункзасіб для викидання отримуваних тонкодисперстом 610, в якому ліофілізований склад містить синих часток порошкового ліофілізованого складу з нтетичну низькомолекулярну лікарську речовину флакону. як активний інгредієнт, і, щонайменше, одну спо603. Використання ліофілізованого складу для луку, вибрану з групи, що складається з амінокистранспульмонарного застосування згідно з пунклот, дипептидів, трипептидів і сахаридів як носій. том 602, в якому індекс дезінтеграції ліофілізова613. Використання ліофілізованого складу для ного складу становить 0,02 або більше. транспульмонарного застосування згідно з пунк604. Використання ліофілізованого складу для том 611, в якому ліофілізований склад містить витранспульмонарного застосування згідно з пунксокомолекулярну лікарську речовину таку, як протом 602, в якому індекс дезінтеграції ліофілізоватеїн або пептид як активний інгредієнт і, ного складу складає в межах від 0,015 до 1,5. щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що 605. Використання ліофілізованого складу для складається з амінокислот, дипептидів, трипептитранспульмонарного застосування згідно з пункдів і сахаридів як носій. том 602, в якому ліофілізований склад перетворю614. Використання ліофілізованого складу для ється в тонкодисперсні частки, що мають середній транспульмонарного застосування згідно з пункдіаметр часток 10 мікрон або менше, або фракцію том 612, в якому ліофілізований склад містить ситонкодисперсних часток 10% або більше при нтетичну низькомолекулярну лікарську речовину впливі повітряного удару, що має швидкість повітяк активний інгредієнт, і, щонайменше, одну споря, щонайменше, 2м/сек і витрату потоку повітря, луку, вибрану з групи, що складається з гідрофобщонайменше, 17мл/сек. них амінокислот, гідрофобних дипептидів, гідро606. Використання ліофілізованого складу для фобних трипептидів як носій. транспульмонарного застосування згідно з пунк615. Використання ліофілізованого складу для том 602, в якому ліофілізований склад перетворютранспульмонарного застосування згідно з пункється в тонкодисперсні частки, що мають середній том 613, в якому ліофілізований склад містить видіаметр часток 10 мікрон або менше, або фракцію сокомолекулярну лікарську речовину таку, як протонкодисперсних часток 10% або більше, при теїн або пептид як активний інгредієнт, і, впливі повітряного удару, що має швидкість повітщонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що ря в межах від 1 до 300м/сек і витрату потоку повіскладається з гідрофобних амінокислот, гідрофобтря, щонайменше, 17мл/сек. них дипептидів і гідрофобних трипептидів як носій. 607. Використання ліофілізованого складу для 616. Використання ліофілізованого складу для транспульмонарного застосування згідно з пунктранспульмонарного застосування згідно з пунктом 602, в якому ліофілізований склад перетворютом 602, в якому ліофілізований склад містить ється в тонкодисперсні частки, що мають середній склад, розчинний у воді. діаметр часток 10 мікрон або менше, або фракцію 617. Використання ліофілізованого складу для тонкодисперсних часток 10% або більше при транспульмонарного застосування згідно з пунквпливі повітряного удару, що має швидкість повіттом 602, із застосуванням як пристрою інгалятора ря, щонайменше, 1м/сек і витрату потоку повітря, сухого порошку за пунктами 101 і 102, приведених щонайменше, 20мл/сек. в розділі (1) Інгалятор сухого порошку. 608. Використання ліофілізованого складу для 618. Використання ліофілізованого складу для транспульмонарного застосування згідно з пунктранспульмонарного застосування згідно з пунктом 602, в якому ліофілізований склад перетворютом 617, із застосуванням як пристрою інгалятора ється в тонкодисперсні частки, що мають середній сухого порошку за пунктом 109, приведеним в роздіаметр часток 10 мікрон або менше, або фракцію ділі (1) Інгалятор сухого порошку. тонкодисперсних часток 10% або більше при 619. Використання ліофілізованого складу для впливі повітряного удару, що має швидкість повіттранспульмонарного застосування згідно з пункря, щонайменше, 1м/сек і витрату потоку повітря в том 602, в якому ліофілізований склад має наступмежах від 17мл/сек до 15л/сек. ні властивості: 609. Використання ліофілізованого складу для (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, транспульмонарного застосування згідно з пунк 49 88863 50 (іі) має індекс дезінтеграції в межах від 0,015 704. Використання ліофілізованого складу для до 1, 5, і виробництва сухого порошкоподібного лікарського (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, препарату для транспульмонарного застосування що мають середній діаметр часток 10 мікрон або згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% перетворюється в тонкодисперсні частки, що маабо більше при впливі повітряного удару, що має ють середній діаметр часток 10 мікрон або менше, швидкість повітря в межах від 1 до 300м/сек і виабо фракцію тонкодисперсних часток 10% або трату потоку повітря в межах від 17мл/сек до більше при впливі повітряного удару, що має шви15л/сек, і тонкодисперсні частки утворюються із дкість повітря, щонайменше, 2м/сек і витрату позастосуванням пристрою, що містить засіб, викотоку повітря, щонайменше, 17мл/сек. наний з можливістю застосування вказаного повіт705. Використання ліофілізованого складу для ряного удару до ліофілізованого складу у флаконі, виробництва сухого порошкоподібного лікарського і засіб для викидання отримуваних тонкодисперспрепарату для транспульмонарного застосування них часток порошкоподібного ліофілізованого згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад складу з флакону. перетворюється в тонкодисперсні частки, що ма620. Використання ліофілізованого складу для ють середній діаметр часток 10 мікрон або менше, транспульмонарного застосування згідно з пункабо фракцію тонкодисперсних часток 10% або том 619, в якому індекс дезінтеграції складає від більше при впливі повітряного удару, що має шви0,02 до 1,0. дкість повітря в межах від 1 до 300м/сек і витрату 621. Використання ліофілізованого складу для потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек. транспульмонарного застосування згідно з пунк706. Використання ліофілізованого складу для том 619, в якому швидкість повітря складає від 1 виробництва сухого порошкоподібного лікарського до 250м/сек. препарату для транспульмонарного застосування 622. Використання ліофілізованого складу для згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад транспульмонарного застосування згідно з пункперетворюється в тонкодисперсні частки, що матом 619, в якому витрата потоку повітря складає ють середній діаметр часток 10 мікрон або менше, від 20мл/сек до 10л/сек. або фракцію тонкодисперсних часток 10% або (7) Використання ліофілізованого складу для більше при впливі повітряного удару, що має швивиробництва порошкоподібного лікарського предкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витрату попарату для транспульмонарного застосування за току повітря, щонайменше, 20мл/сек. допомогою інгаляції 707. Використання ліофілізованого складу для Крім цього, даний винахід забезпечує викорисвиробництва сухого порошкоподібного лікарського тання ліофілізованого складу в непорошковому препарату для транспульмонарного застосування вигляді для виробництва сухого порошкоподібного згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад лікарського препарату для транспульмонарного перетворюється в тонкодисперсні частки, що мазастосування за допомогою інгаляції. Використанють середній діаметр часток 10 мікрон або менше, ня охоплює конкретні варіанти здійснення, описані або фракцію тонкодисперсних часток 10% абов нижченаведених пунктах з 701 по 723: більше при впливі повітряного удару, що має шви701. Використання ліофілізованого складу для дкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витрату повиробництва сухого порошкоподібного лікарського току повітря в межах від 17мл/сек до 15л/сек. препарату для транспульмонарного застосування 708. Використання ліофілізованого складу для за допомогою інгаляції, виробництва сухого порошкоподібного лікарського причому ліофілізований склад має наступні препарату для транспульмонарного застосування властивості: згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, перетворюється в тонкодисперсні частки, що ма(іі) має індекс дезінтеграції 0,015 або більше, і ють середній діаметр часток 5 мікрон або менше, (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, або фракцію тонкодисперсних часток 20% або що мають середній діаметр часток 10 мікрон або більше при впливі повітряного удару. менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% 709. Використання ліофілізованого складу для або більше при впливі повітряного удару, що має виробництва сухого порошкоподібного лікарського швидкість повітря, щонайменше, 1м/сек і витрату препарату для транспульмонарного застосування потоку повітря, щонайменше, 17мл/сек, згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад і використовується за допомогою перетворенмістить синтетичну низькомолекулярну лікарську ня в тонкодисперсні частки, що мають вказаний речовину як активний інгредієнт. середній діаметр часток або вказану фракцію тон710. Використання ліофілізованого складу для кодисперсних часток. виробництва сухого порошкоподібного лікарського 702. Використання ліофілізованого складу для препарату для транспульмонарного застосування виробництва сухого порошкоподібного лікарського згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад препарату для транспульмонарного застосування містить високомолекулярну лікарську речовину згідно з пунктом 701, в якому індекс дезінтеграції таку, як протеїн або пептид як активний інгредієнт. ліофілізованого складу становить 0,02 або більше. 711. Використання ліофілізованого складу для 703. Використання ліофілізованого складу для виробництва сухого порошкоподібного лікарського виробництва сухого порошкоподібного лікарського препарату для транспульмонарного застосування препарату для транспульмонарного застосування згідно з пунктом 709, в якому ліофілізований склад згідно з пунктом 701, в якому індекс дезінтеграції містить синтетичну низькомолекулярну лікарську ліофілізованого складу є в межах від 0,015 до 1,5. речовину як активний інгредієнт, і, щонайменше, 51 88863 52 одну сполуку, вибрану з групи, що складається з інгалятора сухого порошку за пунктом 109, описаамінокислот, дипептидів, трипептидів і сахаридів ним в розділі (1) Інгалятор сухого порошку. як носій. 720. Використання ліофілізованого складу для 712. Використання ліофілізованого складу для виробництва сухого порошкоподібного лікарського виробництва сухого порошкоподібного лікарського препарату для транспульмонарного застосування препарату для транспульмонарного застосування згідно з пунктом 701, з використанням ліофілізовазгідно з пунктом 710, в якому ліофілізований склад ного складу, що має наступні властивості: містить високомолекулярну лікарську речовину (і) має непорошкову пастилкоподібну форму, таку, як протеїн або пептид як активний інгредієнт, (іі) має індекс дезінтеграції в межах від 0,015 і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що до 1,5, і складається з амінокислот, дипептидів, трипепти(ііі) перетворюється в тонкодисперсні частки, дів і сахаридів як носій. що мають середній діаметр часток 10 мікрон або 713. Використання ліофілізованого складу для менше, або фракцію тонкодисперсних часток 10% виробництва сухого порошкоподібного лікарського або більше при впливі повітряного удару, що має препарату для транспульмонарного застосування швидкість повітря в межах від 1 до 300м/сек і визгідно з пунктом 711, в якому ліофілізований склад трату потоку повітря в межах від 17мл/сек до містить синтетичну низькомолекулярну лікарську 15л/сек. речовину як активний інгредієнт, і, щонайменше, 721. Використання ліофілізованого складу для одну сполуку, вибрану з групи, що складається з виробництва сухого порошкоподібного лікарського гідрофобних амінокислот, гідрофобних дипептидів, препарату для транспульмонарного застосування гідрофобних трипептидів як носій. згідно з пунктом 720, в якому індекс дезінтеграції 714. Використання ліофілізованого складу для складає від 0,02 до 1,0. виробництва сухого порошкоподібного лікарського 722. Використання ліофілізованого складу для препарату для транспульмонарного застосування виробництва сухого порошкоподібного лікарського згідно з пунктом 712, в якому ліофілізований склад препарату для транспульмонарного застосування містить високомолекулярну лікарську речовину згідно з пунктом 720, в якому швидкість повітря таку, як протеїн або пептид як активний інгредієнт, складає від 1 до 250м/сек. і, щонайменше, одну сполуку, вибрану з групи, що 723. Використання ліофілізованого складу для складається з гідрофобних амінокислот, гідрофобвиробництва сухого порошкоподібного лікарського них дипептидів і гідрофобних трипептидів як носій. препарату для транспульмонарного застосування 715. Використання ліофілізованого складу для згідно з пунктом 720, в якому витрата потоку повівиробництва сухого порошкоподібного лікарського тря складає від 20мл/сек до 10л/сек. препарату для транспульмонарного застосування Приклади згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований склад Нижче приводиться докладний опис даного містить склад, розчинний у воді. винаходу, з посиланням на приклади; однак даний 716. Використання ліофілізованого складу для винахід не обмежується цими прикладами. виробництва сухого порошкоподібного лікарського У нижченаведених прикладах індекс дезінтегпрепарату для транспульмонарного застосування рації непорошкового ліофілізованого складу (ліозгідно з пунктом 701, в якому середній діаметр філізованої пастилки) даного винаходу і фракція тонкодисперсних часток порошкоподібного лікартонкодисперсних часток (%), які є показником надського препарату для транспульмонарного застоходження отриманого сухого порошкоподібного сування становить 5 мікрон або менше, або фраклікарського препарату в легені, обчислювалися ція тонкодисперсних часток становить 20% або згідно з викладеними нижче способами. більше. Обчислення індексу дезінтеграції 717. Використання ліофілізованого складу для 1,0мл н-гексану по стінці флакону обережно виробництва сухого порошкоподібного лікарського вливали по краплі в приготований непорошковий препарату для транспульмонарного застосування ліофілізований склад (ліофілізовану пастилку), і згідно з пунктом 701, в якому ліофілізований лікарзбовтували протягом 10 секунд при 3000об./хв., ський препарат міститься у флаконі, і тонкодиспевикористовуючи Automatic Lab-Mixer NS-8 (виробрсні частки готуються за допомогою використання ництва Pasolina). Отриману суміш вміщували в УΦ пристрою, що містить засіб для застосування вкаосередок (виробництво Shimadzu GLC Center) з заного повітряного удару до ліофілізованого склаоптичною довжиною 1мм і оптичною шириною ду, що міститься у флаконі, і засіб для викидання 10мм, і негайно проводили вимірювання каламутотримуваного порошку тонкодисперсних часток ності суміші при довжині хвилі 500нм, використоліофілізованого складу з флакону. вуючи спектрофотометр (UV-240, виробництва 718. Використання ліофілізованого складу для Shimadzu Corporation). Значення, отримане шлявиробництва сухого порошкоподібного лікарського хом ділення отриманого показника каламутності препарату для транспульмонарного застосування на загальну кількість препарату (загальну кількість згідно з пунктом 717, із застосуванням як пристрій (вагу) активного інгредієнта і носія) приймалося як інгалятора сухого порошку за пунктами 101 і 102, індекс дезінтеграції. описаними в розділі (1) Інгалятор сухого порошку. Обчислення фракції тонкодисперсних часток 719. Використання ліофілізованого складу для Флакон, що містить приготований непорошковиробництва сухого порошкоподібного лікарського вий ліофілізований склад, встановлювали в сухий препарату для транспульмонарного застосування порошковий інгалятор, і, використовуючи вказаний згідно з пунктом 718, із застосуванням як пристрою пристрій застосовували до складу передбачений повітряний удар, і, отриманий таким чином тонко 53 88863 54 подрібнений лікарський препарат викидався безвпускний клапан 11 закритий, випускний клапан 13 посередньо в пристрій А (подвійний імпінжер: вивідкритий, і повітря в сильфоні 10 викидається у робництва Copley, UK) як описано в European флакон 1 з випускного порту 14 через канал 3 поPharmacopoeia [Third Edition Supplement 2001, p. току повітряного струменя. З іншого боку, коли 113-115]. Після цього збирали розчини етапу 1 і стискаюче зусилля припиняється, сильфон 10 розетапу 2 пристрою відповідно, і активний інгредієнт, тягується завдяки пружній повертаючій силі сильщо міститься в кожному розчині етапу 1 і етапу 2,фону 10, і в стані, в якому випускний клапан 13 аналізували з використанням відповідного способу закритий, впускний клапан 11 відкривається, і повівідповідно до типу активного інгредієнта в сублітря входить в сильфон 10. мованому складі, наприклад, способом біопроби При використанні сухого порошкового інгаляабо HPLC (див. роботу Lucas et al. (Pharm. Res., 15 тора, подібного до показаного на Фіг.1, флакон 1 (4), 562-569 (1998)) і роботу Iida et al. (Yakugaku вставляється в трубчастий запобіжний ковпак 8, і Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)). Фракція, яка, як пробка 1а флакону 1 проколюється вузлом голки передбачається, повинна потрапити в легені, яв5, таким чином зв'язуючи канал 3 потоку повітряляє собою фракцію етапу 2 (аеродинамічний діаного струменя і канал 4 потоку викидання з внутметр часток, витягнутих з цієї фракції, становить рішньою частиною флакону 1. В цьому стані, якщо 6,4мкм або менше); частка активного інгредієнта, сильфон 10 засобу 9 стиснення і подачі повітря яка досягає етапу 2 і витягується в даному описі стискується для викидання повітря з випускного звичайно називається фракцією тонкодисперсних порту 14, то потім повітря проходить по каналу 3 часток (кількість, яка, як передбачається, повинна потоку повітряного струменя і викидається з вістря досягнути легенів), і приймається як критерій для вузла 5 голки в напрямі ліофілізованого складу 2 у оцінки придатності як інгаляція для транспульмофлаконі, і завдяки зробленому повітряному удару нарного застосування. ліофілізований склад 2 перетворюється в тонкодиУ прикладах і порівняльних прикладах, предсперсні частки, які потім проходять по каналу 4 ставлених нижче, для обчислення фракції тонкопотоку викидання вузла 5 голки і викидаються з дисперсних часток вимірювали кількість активного інгаляційного порту 6 елемента 7 введення повітінгредієнта, що міститься на етапі 1 і етапі 2, і вагу ря. Користувач (пацієнт) вдихає вказані тонкодисактивного інгредієнта етапу 2 ділили на загальну персні частки з інгаляційного порту 6 елементу вагу активного інгредієнта викиненого в струмені введення повітря, завдяки чому тонкодисперсні (загальна вага активного інгредієнта, що міститься частки ліофілізованого складу 2 потрапляють в на етапі 1 і етапі 2; нижче в даному описі також легені користувача (пацієнта). Тип матеріалу пробназивається "Етап 1+Етап 2"). Більш того як праки флакону для використання в даному винаході вило, European Pharmacopoeia, при використанні не обмежується, і може вибиратися з матеріалів, подвійного імпінжера (виробництва Copley, UK), що звичайно використовуються для пробки флаобумовює, що всмоктування здійснювалося при кону для утримання ліків або їх суміші, таких як витраті потоку повітря, що всмоктується 60л/хв., гума, пластик, алюміній. тобто 1л/сек, і, тому це дотримувалося і в привеЗ вказаним інгалятором сухого порошку струдених нижче прикладах і порівняльних прикладах. минного типу об'єм повітряного струменя встановВаріант здійснення 1. Сухий порошковий інгалюється таким, що складає приблизно 20мл, об'єм лятор (струминний тип 1) флакону близько 5мл, калібр (діаметр) каналу 3 Опис варіанту здійснення сухого порошкового потоку повітряного струменя близько 1,2мм, і каінгалятора струминного типу, що використовується лібр (діаметр) каналу 4 потоку викидання близько в даному винаході, буде даний з посиланням на 1,8мм. Фіг.1. Сухий порошковий інгалятор є типом приОднак необхідно зазначити, що обмеження на строю з повітряним струменем для подрібнення до це відсутні. Переважний діапазон для калібрів катонкодисперсних часток і подачі в легені однієї або налу 3 потоку повітряного струменя і каналу 4 помножини доз непорошкового ліофілізованого току викидання розрізнюється в залежності від складу 2, розташованого на дні флакону 1, і місрозміру флакону. Вказані калібри можуть вибиратить вузол 5 голки, який має канал 3 потоку повіттися за обставинами в межах від 0,3 до 10мм, перяного струменя і канал 4 потоку викидання, елереважно, від 0,3 до 7мм, більш переважно, від 0,5 мент 7 введення повітря, який має інгаляційний до 5мм. порт 6 і прикріплений до основи вузла 5 голки, Крім того, відносно засобу 9 стиснення і подачі трубчастий запобіжний ковпак 8, який оточує вузол повітря, кількість викинених тонкодисперсних час5 голки і також втримує флакон 1, засіб 9 стисненток, необхідна для застосування за допомогою ня і подачі повітря. інгаляції, може регулюватися зміною швидкості Засіб 9 стиснення і подачі повітря приводиться стиснення сильфону 10. Регулювання може також в дію вручну і включає в себе трубчастий сильфон здійснюватися за допомогою повітряного струменя 10. В сильфоні 10 передбачений впускний порт 12, такого, що найбільша кількість ліофілізованого оснащений впускним клапаном 11, і випускний складу 2 розпадається на тонкодисперсні частки. порт 14, оснащений випускним клапаном 13. ВипуВаріант 2 здійснення інгалятора сухого порошскний порт 14 прикріплений до з'єднувального ку (керованого вдихом, тип 1). порту 15, сформованого в основі каналу 3 потоку Опис варіанту здійснення (перший варіант повітряного струменя вузла 5 голки і сполучається здійснення) керованого вдихом інгалятора сухого з каналом 3 потоку повітряного струменя. Приклапорошку, що використовується в даному винаході, даючи стискаюче зусилля до сильфону 10 і, стисбуде даний з посиланням на Фіг.2. Інгалятор сухокаючи, таким чином, сильфон 10 в стан, в якому го порошку, показаний на Фіг.2 містить вузол 5 55 88863 56 голки, що має канал 16 потоку всмоктування і каПри використанні керованого вдихом інгалятонал 17 потоку введення повітря, трубчастий запора сухого порошку, що розглядається, основні мобіжний ковпак 8, і елемент 19 введення повітря, менти є такими ж, як і в інгаляторі сухого порошку, який має інгаляційний порт 18 і сполучається з показаного на Фіг.2. Завдяки тиску, що створюєтьканалом 16 потоку всмоктування. Елемент 19 ввеся при вдиху користувачем (пацієнтом), повітря у дення повітря пов'язаний з основою каналу 16 флаконі 1 висмоктується з інгаляційного порту 18 потоку всмоктування вузла 5 голки. через канал 16 потоку всмоктування, і в той же При використанні інгалятора сухого порошку, самий час зовнішнє повітря втікає у флакон 1, в подібного до показаного на Фіг.2, флакон 1 вставякому тепер створений негативний тиск, з каналу ляється в трубчастий запобіжний ковпак 8, і проб17 потоку введення повітря. Ліофілізований склад ка 1а флакону 1 проколюється вузлом 5 голки, 2 перетворюється в тонкодисперсні частки під з'єднуючи, таким чином, канал 16 потоку всмоктувпливом повітряного удару, супроводжуючого вхівання і канал 17 потоку введення повітря з внутрідний потік повітря. Утворені тонкодисперсні частки шньою частиною флакону 1. В цьому стані завдяки потрапляють в легені користувача (пацієнта) з інтиску, що створюється при вдиху користувачем галяційного порту 18. Як вказувалося вище, витра(пацієнтом), повітря у флаконі 1 висмоктується з та потоку повітря для одного вдиху користувача інгаляційного порту 18 через канал 16 потоку (пацієнта) звичайно складає від 5 до 300л/хв.; одвсмоктування, і в той же самий час зовнішнє повінак у інгалятора сухого порошку, показаного на тря втікає у флакон 1, в якому тепер створений Фіг.3, відповідно до дихальної здатності даного негативний тиск, з каналу 17 потоку введення покористувача (пацієнта), об'єм флакону встановлевітря. У цей момент ліофілізований склад 2 перений близько 5мл, і калібр (діаметр) каналу 17 вветворюється в тонкодисперсні частки під впливом дення потоку повітря приблизно 1,2мм, а калібр повітряного удару на ліофілізований склад 2, і (діаметр) каналу 16 потоку всмоктування близько утворювані тонкодисперсні частки потрапляють в 1,8мм. У результаті установки є такими, що велика легені користувача (пацієнта) з інгаляційного порту частина ліофілізованого складу 2 перетворюється 18 через канал 16 потоку всмоктування. в тонкодисперсні частки і викидається з інгаляційКрім того, вказаний інгалятор сухого порошку ного порту 18 фактично без залишку після одного налагоджений таким чином, що велика частина вдиху користувача (пацієнта). ліофілізованого складу 2 перетворюється в тонкоЯкщо керований вдихом інгалятор сухого подисперсні частки і викидається з інгаляційного рошку зроблений подібним чином, тоді за допомопорту 18 за один вдих користувача (пацієнта). гою знімної установки засобу 9 стиснення і подачі Вважається, що витрата потоку повітря одного повітря такого, як сильфон 10, в з'єднувальний вдиху користувача (пацієнта) складає від 5 до порт 15, керований вдихом інгалятор сухого поро300л/хв., переважно, від 10 до 200л/хв., більш пешку може бути перетворений в інгалятор струминреважно, від 10 до 100л/хв., але модель керованоного типу. Таким чином, один інгалятор сухого пого вдихом інгалятора сухого порошку даного винарошку може за бажанням використовуватися або ходу модифікується відповідно до дихальної як керований вдихом інгалятор, або як інгалятор здатності користувача (пацієнта), що застосовує струминного типу. пристрій. В інгаляторі сухого порошку, показаному Кожний з вищезгаданих інгаляторів сухого пона Фіг.2, відповідно до дихальної здатності корисрошку даного винаходу безвідносно до того, чи є тувача (пацієнта), об'єм флакону встановлений він керованим вдихом інгалятором, або інгалятоблизько 10мл, і калібр каналу 17 потоку введення ром струминного типу, може бути виконаний таким повітря і каналу 16 потоку всмоктування близько чином, що існує можливість вибору і установки 1,5мм. У результаті установки є такими, що ліофівеличини повітряного удару такого, що ліофілізолізований склад 2 перетворюється в тонкодисперваний склад перетворюється в тонкодисперсні сні частки і викидається з інгаляційного порту 18 частки із середнім діаметром часток 10 мікрон і фактично без залишку після одного вдиху корисменше, переважно 5 мікрон або менше, і які вилітувача (пацієнта). тають практично без залишку. Варіант 3 здійснення інгалятора сухого порошВаріант 4 здійснення інгалятора сухого порошку (керованого вдихом, тип 2) ку (керованого вдихом, тип 3). Опис варіанту здійснення (другого варіанту Опис варіанту здійснення (третього варіанту здійснення) керованого вдихом інгалятора сухого здійснення) керованого вдихом інгалятора сухого порошку, що використовується в даному винаході порошку, що використовується в даному винаході, буде дано з посиланням на Фіг.3. Інгалятор сухого буде даний з посиланнями на Фігури 4-10. Фіг.4 є порошку, показаний на Фіг.3 є подібним до інгаляперспективою, що показує інгалятор сухого поротору сухого порошку струминного типу, показаношку. Фіг.5 є перерізом, що показує інгалятор сухого му на Фіг.1, з сильфоном 10, що використовується порошку. Крім цього, Фіг.6(а) є частковим перерідля стиснення і подачі повітря, видаленим із з'єдзом, що показує вузол 5 голки і порт 31 всмоктунувального порту 15. Канал 4 потоку викидання вання інгалятора сухого порошку, і (b) є виглядом інгалятора сухого порошку струминного типу за збоку вузла 5 голки. У доповнення до цього, Фігури Фіг.1 відповідає каналу 16 потоку всмоктування, 7-10 являють собою перерізи для пояснення дій канал З потоку повітряного струменя відповідає інгалятора сухого порошку. каналу 17 потоку введення повітря і елемент 7 Інгалятор сухого порошку містить вузол 5 голвведення повітря, який має інгаляційний порт 6, ки, в якій сформовані канал 16 потоку всмоктуванвідповідає елементу 19 введення повітря, що має ня і канал 17 потоку введення повітря, вузол фікінгаляційний порт 18. сації 22 для закріплення флакону 1, камеру 20 57 88863 58 корпусу для розміщення флакону 1 за допомогою необхідна для проколювання пробки 1а флакону 1 вузла 22 фіксації, направляючий вузол 23, передвузлом 5 голки. бачений в камері 20 корпусу для спрямовування Крім цього, як показано на Фіг.6, в інгаляторі вузла 22 фіксації в напрямі осі вузла 5 голки, і росухого порошку утворені другі канали 42 введення бочого вузла 24 фіксатора для прямої і зворотної для додаткового введення повітря. Коли з мундподачі вузла фіксації 22 вздовж напрямного вузла штука 32 всмоктується ліофілізований склад, пе23; все це міститься в трубчастому корпусі 21. Крім ретворений в порошок, зовнішнє повітря прохоцього на кінцевій частині корпусу 21 передбачений дить по вказаному другому каналу введення 42 і мундштук 32, який має порт 31 всмоктування і рухається до порту 31 всмоктування мундштука сполучається з каналом 16 потоку всмоктування 32. В результаті інгалятор сухого порошку може вузла 5 голки. без зусиль використовуватися навіть користуваЯк більш детально показано на Фіг.7, до склачем (пацієнтом), що має ослаблену продуктивність ду корпусу 21 входить основний корпус 26, в якому легеневих, або дитиною. Необхідно зазначити, що утворюється порт 25 видалення/вставки в полодругі канали введення 42 можуть бути опущені. женні, при якому вузол фіксації 22 відведений наЖолобки введення 42а передбачені у вузлі 33 зад, і кришка 27, що відкриває і закриває порт 25 розподілу вузла 5 голки і жолобки 42b введення видалення/вставки. Кришка 27 сполучена з основпередбачені у вузлі 34 зовнішньої стінки. При розним корпусом 26 за допомогою шарніра 21 А, і в міщенні мундштука 32 у вузлі 34 зовнішньої стінки кришці 27 передбачене вікно 28 для перевірки вузла 5 голки, з мундштука 32 і жолобків 42а і 42b наявності флакону 1. введення утворюються другі канали 42 введення. У стінці корпусу 21 передбачений впускний поМіж мундштуком 32 і корпусом 21 сформована рт 29 для впускання зовнішнього повітря, і у впусктонка щілина 43, і один кінець 44 других каналів ний порт 29 встановлений запірний клапан 30. введення 42 відкривається назовні через щілину Крім цього, на кінцевій частині корпусу 21 перед43, в той час як інший кінець 45 других каналів бачений мундштук 32. Коли інгалятор сухого повведення 42 відкривається в порт 31 всмоктування рошку не використовується, порт всмоктування 31 мундштука 32. мундштука 32 закривається кришкою 32а мундКрім цього, як показано на Фіг.6 в порту 31 штука. всмоктування передбачена перегородка 47, що Вузол 33 розгалуження, в формі фланця, сфомає випускні отвори 46. Отже, навіть у випадку, рмований в основі вузла 5 голки, і кінець каналу 17 при якому повітряний удар по ліофілізованому введення повітря проходить через вузол 33 розгаскладу 2 є слабим внаслідок недостатньої сили луження і відкривається назовні у периферійному всмоктування і частина ліофілізованого складу 2 напрямі вузла 33 розгалуження. Крім цього, вузол не перетворюється в порошок, непорошкова час34 зовнішньої стінки проходить від зовнішньої частина може бути перетворена в порошок, при протини краю вузла 33 розгалуження в напрямі порту ходженні по випускних отворах 46 перегородки 47. 31 всмоктування мундштука 32. Вузол 5 голки Крім цього, як показано на Фіг.6(а), кінцевий встановлений в корпусі 21 за допомогою розміотвір 17а каналу 17 потоку введення повітря вузла щення вузла 33 розгалуження в передній частиш голки зроблений таким чином, щоб знаходитися корпусу 21. Внаслідок такої установки осьовий ближче до ліофілізованого складу 2, ніж кінцевий напрям корпусу 21 і осьовий напрям вузла голки отвір 16а каналу 16 потоку всмоктування. У ревирівняні відносно один одного. зультаті зменшення витрати потоку повітря, яке Знімач 35 для підйому флакону 1 з ложа вузла втікає у флакон 1 через кінцевий отвір 17а каналу 22 фіксації і витягання флакону 1 прикріпляється 17 потоку введення повітря, може бути зменшено до вузла 22 фіксації, і на знімачі 35 розміщений наскільки це можливо, і, отже, до ліофілізованого важіль 36 для підйому флакону 1. складу 2 може бути застосований ефективний поРобочий вузол 24 фіксатора містить механічвітряний удар. Крім цього, оскільки кінцевий отвір ний вузол 37 для руху вузла фіксації 22 назад і 16а каналу 16 потоку всмоктування вузла 5 голки вперед в напрямі осі корпусу 21 і робочого важеля знаходиться далі від ліофілізованого складу 2, ніж для приведення в дію механічного вузла 37. До кінцевий отвір 17а каналу 17 потоку введення поскладу механічного вузла 37 входить з'єднувач 39. вітря, ліофілізований склад 2 може бути перетвоОдин кінець з'єднувача 39 з'єднаний з вузлом 22 рений в тонкодисперсний порошок у флаконі 1 у фіксації за допомогою шарніра 40, інший кінець максимально можливій кількості, перед тим, як він з'єднувача 39 з'єднаний з кришкою 27 за допомобуде всмоктаний в канал 16 потоку всмоктування гою шарніра 41. Кришка 27 також використовуєтьповітря вузла 5 голки. ся як згаданий вище робочий важіль. При відкриІнгалятор сухого порошку використовується, як ванні і закриванні кришки 27 вузол 22 фіксації описано нижче. По-перше, кришка 27 підіймається, рухається вперед і назад вздовж напрямного вузщоб відкрити порт 25 видалення/вставки корпусу ла 23. 21, як показано на Фіг.7, за допомогою чого вузол Точка прикладення сили для натиснення на 22 фіксації відтягується назад, досягаючи порту 25 кришку 27 показана стрілкою С на Фіг.7. Таким видалення/вставки корпусу 21. Потім флакон 1 чином, відстань від шарніру 21А до точки приклавстановлюється у вузол 22 фіксації з пробкою 1а, дення зроблена більшою, ніж відстань від шарніру направленою уперед. Потім кришка 27 натиска21А до шарніру 41. У результаті за правилом вається вниз, для того, щоб закрити порт 25 видажеля, кришка (робочий важіль) 27 може бути прилення/вставки корпусу 21, як показано на Фіг.8, за ведена в дію за допомогою сили, меншої, ніж сила, допомогою чого вузол 22 фіксації штовхається у напрямі до вузла 5 голки за допомогою з'єднувача 59 88863 60 39, і пробка 1а флакону 1 проколюється вістрям пусі 21. Механічний вузол робочого вузла фіксатовузла 5 голки, зв'язуючи, таким чином канал 16 ра, який не представлений на фігурі, включає в потоку всмоктування і канал 17 потоку введення себе подаючий гвинт; при обертанні робочого повітря вузла 5 голки з внутрішньою частиною елемента 49, це обертання перетворюється в ліфлакону 1. Потім повітря у флаконі 1 всмоктується нійний рух вузла 22 фіксації в осьовому напрямі через порт 31 всмоктування мундштука 32 по кавузла 5 голки. Вузол 22 фіксації може закриватися налу 16 потоку всмоктування вузла 5 голки за дозадньою стороною корпусу 21. помогою тиску, що створюється при вдиху корисПриклади 1-13. Порівняльні приклади 1-4 тувачем (пацієнтом). У цей момент всередині Початковий "розчин" a-Інтерферону (IFN-a) флакону 1 встановлюється негативний тиск і від(ступінь розведення 2´107IU/мл) знесолили з викривається запірний клапан 30, і зовнішнє повітря користанням мембрани ультрафільтру (Ultrafree втікає у флакон 1 по каналу 17 потоку введення 15, виробництво Millipore). 0,25мл отриманого знеповітря вузла 5 голки. У результаті у флаконі 1 соленого початкового розчину IFN-a і 2мг будьгенерується повітряний удар, і ліофілізований якого з різних носіїв, як показано в Таблиці 1, насклад 2 руйнується до тонкодисперсних часток, і сипали у флакони (діаметр основи 18мм), додаюотримані тонкодисперсні частки потрапляють в чи дистильовану воду для ін'єкцій (дистильована легені користувача (пацієнта) з порту 31 всмоктувода для ін'єкцій) так, щоб об'єм вмісту флакону вання через канал 16 потоку всмоктування. Після становив 0,5мл, і ліофілізували, використовуючи використання кришка 27 підіймається, відтягаючи ліофілізатор з полицями (Lyovac GT-4, виробництвузол 22 фіксації назад до порту 25 видаленва Leybold). Обчислили отриманий індекс дезінтеня/вставки корпусу 21, і потім знімач 35 підіймаграції непорошкового (пастилкоподібного) ліофіліється важелем 36 і флакон 1 витягується з вузла зованого складу (ліофілізованої пастилки). Потім 22 фіксації. флакон, що містить отриманий непорошковий ліНавіть у випадку, якщо повітря вдується звоофілізований склад (ліофілізовану пастилку) встаротно у флакон 1 з порту 31 всмоктування мундновили в інгалятор сухого порошку струминного штука 32, викидання назовні ліофілізованого склатипу (який має сильфон 10, виконаний з можливісду 2, перетвореного в тонкодисперсні частки, тю подавати повітря об'ємом близько 20мл; Фіг.1) запобігається запірним клапаном 30. розроблений таким чином, що калібр каналу 3 поЯк вказувалося вище, витрата потоку повітря току повітряного струменя становить 1,2мм і каодного вдиху користувача (пацієнта) звичайно лібр каналу 4 потоку викидання становить 1,8мм. знаходиться в межах від 5 до 300л/хв., але в інгаПідтвердили, що при введенні повітря кількіслятора сухого порошку, представленого на Фігурах тю приблизно 20мл з інгалятора сухого порошку у 4-10, відповідно до дихальної здатності користувафлакон (що дає повітряний удар, виникаючий при ча (пацієнта) був встановлений об'єм флакону швидкості повітря близько 35м/сек і витраті потоку близько 5мл, калібр (діаметр) каналу 17 потоку повітря близько 40мл/сек), непорошкова ліофілізовведення повітря близько 2,5мм, і калібр (діаметр) вана пастилка у флаконі перетворювалася в тонканалу 16 потоку всмоктування близько 2,5мм. У кодисперсні частки, і тонкодисперсні частки викирезультаті установки є такими, що велика частина далися з флакону через канал 4 потоку викидання. ліофілізованого складу 2 перетворюється в тонкоТонкодисперсні частки збирали, використовуючи дисперсні частки і викидається з порту 31 всмоктувимірювач розподілу часток по розмірах (Aerosizer: вання за один вдих користувача (пацієнта). виробництво Amherst Process Instrument, Inc., Інший варіант здійснення інгалятора сухого USA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72порошку (керованого вдихом) показаний на Фігу78 (1993)), оснащений Aerobreather (виробництво рах 11-13. Amherst Process Instrument, Inc., USA, R. W. Niven: У інгалятора сухого порошку (керованого вдиPharmaceutical Technology, 72-78 (1993)), який є хом, тип 4) представленого на Фіг.11, робочий моделлю штучного легеня, виконаний з можливіселемент 48 може вільно обертатися по колу кортю безпосередньо вимірювати розподіл часток, пусу 21, як показано стрілкою. Механічний вузол викинених з флакону, по розміру (умови вимірюробочого вузла фіксатора, який не показаний на вання: витрата при диханні 60 л/хв., об'єм вдиху: кресленні, складається з гвинтоподібного жолоба і 1л, прискорення: 19); таким способом виміряли товкача, розташованого всередині; при обертанні розподіл утворених тонкодисперсних часток по робочого елемента 48, це обертання перетворюрозміру часток, з розподілу часток по розміру обється в лінійний рух вузла 22 фіксації в осьовому числили серединний масовий аеродинамічний напрямі вузла 5 голки. Необхідно зазначити, що діаметр (mm±SD). Індекс дезінтеграції і серединний кут повороту робочого елемента 48 складає блимасовий аеродинамічний діаметр (mm±SD) тонкозько 180°. дисперсних часток, викинених з інгалятора, предУ інгалятора сухого порошку (керованого вдиставлений в Таблиці 1 для кожного ліофілізованохом, тип 5) представленого на Фіг.12 і Фіг.13, кільго складу. цеподібний робочий елемент 49 встановлюється так, щоб його можна було вільно обертати в кор