Порошкоподібний препарат для введення медично корисних поліпептидів шляхом інгаляції, спосіб виробництва порошкоподібного препарату та спосіб лікування пацієнта

1 Порошкоподібний препарат для введення медично корисних поліпептидів шляхом інгаляції, який відрізняється тим, що містить медично корисний поліпептид з мелецитозою як розріджувачем 2 Порошкоподібний препарат за п 1, який відрізняється тим, що мелсцитоза являє собою D-мелецитозу (a-D-мелецитозу), 0-a-Dглюкопіранозил-1,3-р-О-фруктофуранозил-р-Оглюкопіранозид (р-D-мелецитозу) або ізомелецитозу 3 Порошкоподібний препарат за п 1 або 2, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у формі моногідрату чи дипдрату 4 Порошкоподібний препарат за п 1-3, який відрізняється тим, що препарат містить підсилювач, який підсилює абсорбцію медично корисного поліпептиду у нижніх дихальних шляхах 5 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибирають з Cs іє жирних кислот та їх солей, солей жовчних кислот, фосфоліпідівта алкіл-сахаридів 6 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з натрієвих, калієвих та лізинових солей каприлату (Cs), капринату (Сю), лаурату (С12) та міристату (Си) 7 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з солей жовчних кислот, які вибрано з солей холевої кислоти, хенодезоксихолевої кислоти, глікохолевої кислоти, таурохолевої кислоти, глікохенодезоксихолевої кислоти, таурохенодезоксихолевої кислоти, дезоксихолевої кислоти, глікодезоксихолевої кислоти, тауродезоксихолевої кислоти, літохолевої кислоти та урсодезоксихолевої кислоти 8 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з солей трипдроксижовчних кислот 9 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з солей холевої, глікохолевої та таурохолевої кислот 10 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з натрієвих та калієвих солей холевої, глікохолевої та таурохолевої кислот 11 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювачем є таурохолат натрію 12 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з одноланцюжкових фосфоліпідів 13 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з лізофосфатидилхолінів, лізофосфатидилгліцеринів, лізофосфатидилетаноламшів, лізофосфатидилінозитів та лізофосфатидилсеринів 14 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з дволанцюжкових фосфоліпідів 15 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з діацилфосфатидилхолінів, діацилфосфатидилгліцеринів, діацилфосфатидилетаноламшів, діацилфосфатиДИЛІНОЗИТІВ та діацилфосфатидилсеринів 16 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з дюктаноілфосфатидилгліцерину та дюктаноілфосфатидилхоліну 17 Порошкоподібний препарат за п 4, який відрізняється тим, що підсилювач вибрано з алкілглюкозидів або алкілмальтозидів, таких як децилглюкозид та додецилмальтозид 18 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пп 1-17, який відрізняється тим, що поліпептид вибрано з інсуліну, глюкагону, С-пептиду інсуліну, вазопресину, десмопресину, коктикотропшу (АСТН), О і ю 44757 кортикотропшовивільнюючого гормону (CRH), гонадотропіновивільнюючого гормону (GnRH), агоністів та антагоністів гонадотропіновивільнюючого гормону, гонадотропшу (лютеїнізуючого гормону чи LHRH), кальцитоншу, паратиреоідного гормону (РТН), бюактивних фрагментів РТН, таких як РТН(34) та РТН(38), соматотропного гормону (GH) (наприклад соматотропного гормону людини (hGH)), соматотропшовивільнюючого гормону (GHRH), соматостатину, окситоцину, передсердного натрійуретичного фактору (ANF), тиротропіновивільнюючого гормону (TRH), дезоксирибонуклеази (DNasa), пролактину та фолікулостимулюючого гормону (FSH) і їх аналогів 19 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пп 1-18, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу (MW) до близько 40 кД включно 20 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до ЗО кД включно 21 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до 25 кД включно 22 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до 20 кД включно 23 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до 15 кД включно 24 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до 10 кД включно 25 Порошкоподібний препарат за п 19, який відрізняється тим, що поліпептид має молекулярну масу до 5 кД включно 26 Порошкоподібний препарат за п 18, який відрізняється тим, що поліпептид є інсуліном 27 Порошкоподібний препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ МІЖ 20 % та майже 100 % маси порошку 28 Порошкоподібний препарат за п 27, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між ЗО % та майже 100 % маси порошку 29 Порошкоподібний препарат за п 28, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 40 % та майже 100 % маси порошку 30 Порошкоподібний препарат за п 29, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 50 % та майже 100 % маси порошку 31 Порошкоподібний препарат за п ЗО, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 60 % та майже 100 % маси порошку 32 Порошкоподібний препарат за п 31, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 65 % та майже 100 % маси порошку 33 Порошкоподібний препарат за п 32, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 65 % та 99 % маси порошку 34 Порошкоподібний препарат за п 33, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 70 % та 99 % маси порошку 35 Порошкоподібний препарат за п 34, який відрізняється тим, що мелецитоза міститься у КІЛЬКОСТІ між 80 % та 98 % маси порошку 36 Порошкоподібний препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що поліпептид являє собою (а) первинні частки, які мають діаметр між 0,01 та 10 мікронами, або (б) агломерати вказаних часток 37 Порошкоподібний препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що поліпептид являє собою (а) первинні частки, які мають діаметр між та 6 мікронами, або (б) агломерати вказаних часток 38 Порошкоподібний препарат за пп 35 або 36, який відрізняється тим, що принаймні 50 % поліпептиду складається з часток у межах бажаних розмірів 39 Порошкоподібний препарат за п 38, який відрізняється тим, що принаймні 60 % поліпептиду складається з часток у межах бажаних розмірів 40 Порошкоподібний препарат за п 39, який відрізняється тим, що принаймні 70 % поліпептиду складається з часток у межах бажаних розмірів 41 Порошкоподібний препарат за п 40, який відрізняється тим, що принаймні 80 % поліпептиду складається з часток у межах бажаних розмірів 42 Порошкоподібний препарат за п 41, який відрізняється тим, що принаймні 90 % поліпептиду складається з часток у межах бажаних розмірів 43 Порошкоподібний препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що мелецитоза являє собою частки, що мають діаметр менший, ніж близько 10 мікрон 44 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пунктів 1-43, який відрізняється тим, що мелецитоза являє собою грубі частки, що мають діаметр більше 20 мікрон 45 Порошкоподібний препарат за п 44, який відрізняється тим, що мелецитоза являє собою грубі частки, що мають діаметр більший, ніж 60-800 мікрон 46 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пунктів 1-3 або 18-45, який відрізняється тим, що препарат вільний від підсилювача 47 Спосіб виробництва порошкоподібного препарату за будь-яким з пунктів 1-43 або 46, який відрізняється тим, що включає стадії сухого змішування порошків поліпептиду та мелецитози і, необов'язково, підсилювача та сумісної мікронізацм речовин 48 Спосіб виробництва порошкоподібного препарату за будь-яким з пунктів 1-43 або 46, який відрізняється тим, що включає стадії мікронізацм поліпептиду та мікронізацм порошків мелецитози й, необов'язково, підсилювача окремо і змішування мікронізованих порошків 49 Спосіб виробництва порошкоподібного препарату за будь-яким з пунктів 1-43 або 46, який відрізняється тим, що включає стадії розчинення компонентів у розчиннику, необов'язково, доведення величини рН до бажаного рівня, видалення розчинника, сушіння та необов'язкової мікронізацм одержаної твердої речовини 50 Спосіб виробництва порошкоподібного препа 44757 рату за п 44 або 45, який відрізняється тим, що включає сухе змішування порошків мелецитози й мікронізованого поліпептиду 51 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пунктів 1-46, який відрізняється тим, що його використовують у терапії 52 Порошкоподібний препарат за будь-яким з пунктів 1-46, який відрізняється тим, що його ви користовують у виробництві медикаменту для лікування захворювання через дихальні шляхи 53 Спосіб лікування пацієнта, що потребує лікування, який відрізняється тим, що включає введення названому пацієнтові терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ порошкоподібного препарату за будь-яким з пунктів 1-46 Цей винахід стосується порошкоподібних препаратів, що містять медично корисні поліпептиди Поліпептид ні порошки, що містять медично корисні поліпептиди та фармацевтичне прийнятні носи або розріджувачі, можна приготувати для введення шляхом інгаляції чи у інший спосіб Поліпептидні порошкоподібні препарати для інгаляції описано в WO 95/00197 та WO 95/00128 Розріджувачі звичайно містяться у фармацевтичних препаратах, особливо у препаратах для інгаляції їх використовують для стабілізації різних ЛІКІВ у процесі виробництва та зберігання і для доведення КІЛЬКОСТІ уніфікованих доз, що їх приготовано з порошку, - в основному, порошкові інгалятори спроможні виділяти лікарську речовину з доброю точністю дозування лише за певних розмірів доз, у той час як різні ліки мають різні активності і тому необхідно, щоб вони виділялися у різній КІЛЬКОСТІ Оскільки ЦІ КІЛЬКОСТІ часто занадто малі, щоб можна було гарантувати належну точність зування, додають розріджувачі аж до отримання бажаного розміру дози го винаходу є вельми ефективним при пероральній інгаляції, тому що забезпечує чудову фракцію вдихуваних часток порівняно з порошкоподібними препаратами з іншими розріджувачами, як тут описано Внаслідок цього, більш висока фракція вдихуваного порошку може досягати легенів, і більш висока фракція поліпептиду утилізується Порошкоподібний препарат цього винаходу є придатним також для вживання шляхом інгаляції через ніс Порошкоподібний препарат цього винаходу є придатним як для системного, так і для місцевого лікування Коли бажаною є місцева дія у дихальних шляхах, немає потреби у інших інгредієнтах у порошкоподібному препараті Коли виникає потреба у системній дії, до препарату має бути включено, в основному, підсилювач, тобто речовина, що поліпшує абсорбцію поліпептиду у дихальних шляхах Такі речовини включено до WO 95/00127 та WO 95/00128, що їх наведено тут посиланням У деяких випадках малі поліпептиди абсорбуються у дихальних шляхах без допомоги підсилювача У таких випадках підсилювача може бути виключено з препаратів мелецитози та медично корисного поліпептиду Таким чином, у різних втіленнях цей винахід являє собою порошок, що містить медично корисний поліпептид та мелецитозу, порошок, що містить медично корисний поліпептид та мелецитозу і специфічно включає підсилювач, та порошок, що містить медично корисний поліпептид та мелецитозу і специфічно виключає підсилювач Порошок ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу, який виключає підсилювач, є найбільш корисним, (а) коли бажаною є місцева дія поліпептиду, або (б) коли бажаною є системна дія менших поліпептидів, що абсорбуються у дихальних шляхах без допоміжного додання підсилювача Поліпептиди, які абсорбуються у дихальних шляхах без допоміжного додання підсилювача, можуть бути визначені з використанням звичайних клітинних або, більш прийнятне, тваринних моделей, у останньому випадку шляхом порівняння рівнів поліпептиду у плазмі після введення, наприклад, за допомогою апараті Wright Dust Feed, порошків з підсилювачем або без нього Порошок, що специфічно містить підсилювач, ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу є найбільш корисним, коли бажаною є системна дія поліпептидів, які не абсорбуються у дихальних шляхах без допоміжного додання підсилювача Раніше у поліпептидних порошкоподібних препаратах як ріджувачі використовувались редукуючі цукри, такі як лактоза та глюкоза Вони, однак, мають тенденцію реагувати з поліпептидами і тому є незадовільними У WO 95/00127 та WO 95/00128, які стосуються поліпептидних порошків для інгаляції, вказується, що нередукуючі цукри, такі як рафіноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, манніт та крохмаль можуть бути більш прийнятними добавками до поліпептидних порошків Зараз винайдено, що мелецитоза є виключно добрим розріджувачем, порівняно з іншими можливими розріджувачами на основі нередукуючих цукрів, для поліпептидних порошкоподібних препаратів, тому що при інгаляції вона забезпечує несподівано високу фракцію порошку, що її вдихають ВІДПОВІДНО, цей винахід стосується порошкоподібних препаратів для введення медично корисних поліпептидів, що містять медично корисний поліпептид та мелецитозуяк розріджувач Більш прийнятним є введення шляхом інгаляції Мелецитоза може містити, наприклад, Dмелецитозу (a-D-мелецитозу), р-Вглюкопіранозид, O-a-D-глюкопіранозил-і ,3-p-Dфруктофуранозил (р-0-мелецитозу) або ізомелецитозу Мелецитоза може бути, наприклад, у формі моногідрату або д і гід рату Виявлено, що порошкоподібний препарат цьо Більш прийнятні підсилювачі включають CsС-іб жирні кислоти та їх солі, солі жовчних кислот, фосфоліпіди та алкіл-сахариди 44757 З-поміж жирних кислот та їх солей більш прийнятними є солі Cs-Ci6 жирних кислот Зразками більш прийнятних солей жирних кислот є натрієві, калієві та ЛІЗИНОВІ солі каприлату (Се), капринату (Сю), лаурату (С12) та мірістату (Си) Оскільки природа протиюна не має особливого значення, потенційно придатними є будь-які солі жирних кислот Особливо прийнятною сіллю жирної кислоти є капринат натрію Придатними солями жовчних кислот можуть бути, наприклад, солі холевої кислоти, хенодезоксихолевої кислоти, глікохолевої кислоти, таурохолевої кислоти, глікохенодезоксихолевої кислоти, таурохенодезоксихолевої кислоти, дезоксихолевої кислоти, глікодезоксихолевої кислоти, тауродезоксихолевої кислоти, літохолевої кислоти та урсодезоксихолевої кислоти З-поміж солей жовчних кислот більш прийнятними є солі трипдроксижовчних кислот Більш прийнятними є солі холевої, глікохолевої та таурохолевої кислот Найбільш прийнятною сіллю жовчних кислот є таурохолат натрію Придатними фосфоліпідами можуть бути, наприклад, фосфоліпіди з одним ланцюгом, наприклад, лізофосфатиділхоліни, лізофосфатиділгліцерини, лізофосфатиділетаноламіни, лізофосфатиділінозити та лізофосфатиділсерини, або фосфоліпіди з подвійним ланцюгом, наприклад, діацилфосфатиділхолши, діацилфосфатиділгліцерини, діацилфосфатиділетаноламши, діацилфосфатиділінозити та діацилфосфатиділсерини З-поміж фосфаліпідів більш прийнятними є діацилфосфатиділгліцерини та діацилфосфатиділхолши, наприклад, дюктаноілфосфатиділ гліцерин та дюктаноілфосфатиділхолш Придатними алкіл-сахаридами можуть бути, наприклад, алкілглюкозиди або алкілмальтозиди, такі як децилглюкозид та додецилмальтозид Найбільш прийнятними підсилювачами є солі жовчних кислот Поліпептид може бути будь-яким медично або діагностичне корисним пептидом чи білком від малого до середнього розміру, наприклад, аж до молекулярної маси (MW) близько 40кД Передбачається, що поліпептиди, які мають молекулярну масу аж до ЗОкД мають бути найбільш корисними у цьому винаході, такі як поліпептиди, які мають молекулярну масу аж до 25кД чи аж до 20кД, або аж до 15кД, аж до ЮкД чи аж до 5кД Поліпептид є, більш прийнятно, пептидним гормоном, таким як інсулін, глюкагон, С-пептид інсуліну, вазопресин, десмопресин, коктикотропш (АСТН), кортикотропш-вивільнюючий гормон (CRH), гонадотропш-вивільнюючий гормон (GnRH), агоністи та антагоністи гонадотропінвивільнюючого гормону, гонадотро-пш (лютеїнізуючий гормон чи LHRH), кальцитонін, паратиреоідний гормон (РТН), бюактивні фрагменти РТН, такі як РТН(34) та РТН(38), соматотропний гормон (GH) (наприклад соматотропний гормон людини (hGH)), соматотропш-вивільнюючий гормон (GHRH), соматостатин, окситоцин, передсердний натріуретичний фактор (ANF), тіротропшвивільнюючий гормон (TRH), дізоксирибонуклеаза (DNasa), пролактин та фолікулостимулюючий гормон (FSH) і аналоги будь-якого з вищезазначених 8 Інші можливі поліпептиди включають фактори росту, штерлейкини, поліпептидні вакцини, ферменти, ендорфіни, глікопротеїни, ліпопротеши та поліпептиди, втягнені у шлях коагуляції крові Більш прийнятним поліпептидом є інсулін У порошкоподібному препараті цього винаходу мелецитоза може бути наявною у КІЛЬКОСТІ аж до майже 100% загальної маси порошку Наприклад, мелецитоза може бути наявною у КІЛЬКОСТІ МІЖ 20% та майже 100%, наприклад, між 30% та майже 100% або між 40% та майже 100%, або між 50% та майже 100%, наприклад, між 60% та майже 100% або між 65% та майже 100%, такій як між 65% та 99% або між близько 70% та близько 99%, такій як між 80% та 98% за масою від загальної маси порошку Як і в усіх фармацевтичних препаратах, деякі добавки, наприклад, для регулювання рН, наприклад, органічні або неорганічні солі, для надання смаку або для підвищення сталості, наприклад, консерванти, вуглеводи, амінокислоти, пептиди або білки, можуть також бути включені до препарату Коли порошкоподібний препарат цього винаходу призначено для пероральної інгаляції, поліпептид має складатись з (а) первинних часток, що мають діаметр не менш, ніж близько 10 мікрон, наприклад між 0,01 та 10 мікронами і більш прийнятно між 0,1 та 6 мікронами, наприклад, між 0,01 та 5 мікронами, або (б) агломератів названих часток Більш прийнятно, якщо, принаймні, 50% поліпептиду складається з часток у бажаних межах розмірів Наприклад, принаймні, 60%, більш прийнятно, принаймні, 70%, більш прийнятно, принаймні, 80% і найбільш прийнятно, принаймні, 90% поліпептиду складається з часток у бажаних межах розмірів, коли бажаною є пероральна інгаляція Мелецитоза у препараті для пероральної інгаляції може, в основному, складатись з часток, що мають діаметр менший, ніж близько 10 мікрон, так що одержаний порошок у цілому складається з необов'язково агломерованих первинних часток, що мають діаметр менший, ніж близько 10 мікрон, альтернативно, мелецитоза може, в основному, складатись з більших часток ("грубі частки"), так що "впорядкована суміш" може бути утворена між активними сполуками та мелецитозою У впорядкованій суміші, альтернативно ВІДОМІЙ ЯК інтерактивна або адгезивна суміш, поліпептидні частки можуть бути досить випадково розподілені на поверхні грубої мелецитози Більш прийнятне у цьому випадку, щоб активні сполуки не були у формі агломератів до утворення впорядкованої суміші Грубі частки можуть мати діаметр більший, ніж 20 мікрон, наприклад, більше 60 мікрон Вищий за ці більш низькі межі діаметр грубих часток не є критично важливим, так що різні розміри грубих часток можуть бути використані при бажанні ВІДПОВІДНО до практичних вимог порошкоподібного препарату Не є необхідним, щоб грубі частки у впорядкованій суміші були того ж розміру, але грубі частки можуть переважно бути подібного розміру в упорядкованій суміші Більш прийнятне, якщо грубі частки матимуть діаметр 60 - 800 мікрон Розмір часток є менш важливим при інгаляції 44757 10 блюють, наприклад, щоб здобути бажані розміри та бажані поверхневі властивості, такі як певне відношення поверхні до маси чи певна шорсткість, і щоб забезпечити оптимальні адгезійні сили у впорядкованій суміші Такі фізичні вимоги до впорядкованої суміші є добре відомими, як і різні засоби для отримання впорядкованої суміші, що відповідає зазначеним вимогам, і можуть бути легко визначені спеціалістом ВІДПОВІДНО ДО конкретних обставин Порошки цього винаходу є придатними для місцевого або системного лікування захворювань і можуть вводитись, наприклад, через верхні та нижні дихальні шляхи, включаючи введення через ніс Таким чином, цей винахід являє собою також зазначений порошок для використання у терапії, застосування порошку у виробництві медикаменту для лікування захворювань через дихальні шляхи та спосіб лікування пацієнту, який потребує лікування, що включає введення названому пацієнту терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ порошку цього винаходу Захворюваннями, які можна лікувати порошком цього винаходу, є деякі з тих, які можна лікувати порошкоподібним поліпептидом у кожному випадку, наприклад, порошки ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу, що містять інсулін, можуть використовуватись, наприклад, при лікуванні діабетів, порошки, що містять кортикотропін, можуть використовуватись, наприклад, при лікуванні запальних захворювань, порошки, що містять GnRH, можуть бути корисними, наприклад, при лікуванні чоловічої безплідності Показання для усіх названих поМожливо також, коли немає наміру приготуваліпептидів є добре відомими Порошки цього винати впорядковану суміш, спочатку розчинити комходу можуть бути використані у профілактичних поненти у підхожому розчиннику, наприклад, у заходах воді, щоб здобути змішення на молекулярному рівні Ця процедура дає можливість також довести Хоч порошки цього винаходу належать, особвеличину рН до бажаного рівня Для отримання ливо, до поліпе-птидних порошків для інгаляції з порошку розчинник видаляють у спосіб, який збепристроїв для інгаляції сухого порошку, поліпептирігає біологічну активність поліпептиду Придатні дні порошки можуть бути також включені до комспособи сушіння включають концентрування у вапозицій для інших форм введення, наприклад у куумі, відкрите сушіння, сушіння при розпиленні та ІН'ЄКЦІЙНІ розчини та аерозольні препарати сушіння виморожуванням Слід уникати дії темпеВдихувану фракцію при пероральній інгаляції ратур, вищих за 40°С протягом більше декількох порошків цього винаходу визначають у спосіб, що хвилин, тому що у цьому разі може відбуватись його описано тут у Прикладах деяке розпадання поліпептиду Після стадії сушінДеякі втілення винаходу ілюстровано у навеня твердий матеріал, якщо це необхідно, подрібдених нижче прикладах, які не слід вважати обменюють для одержання грубого порошку, а потім, женням якщо це необхідно, мікронізують Приклад 1 Якщо це є бажаним, порошок перед введенІнсулін (0,6г) розчиняють у дистильованій воді ням у пристрій для інгаляції обробляють, щоб по(50мл) Розріджувач (14,4г) додають та розчиняліпшити реологічні властивості, наприклад, сухим ють, і рН доводять до 7,4 Одержаний твердий гранулюванням до утворення сферичних агломеосад подрібнюють, просіюють та мікронізують у ратів з вельми добрими властивостями щодо поструминному млині Мікронізовані порошки агловодження з ними У такому випадку пристрій повимерують та завантажують у пульверизатор сухого нен мати таку конфігурацію, щоб забезпечувати порошку Turbuhaler® (зареєстрований товарний істотну деагломерацію агломератів перед виходом знак), і дозу випускають при швидкості повітряного їх з пристрою, щоб частки, які входять у дихальні потоку 60л/хвил за умов, що змінюються шляхи пацієнту, відповідали, в основному, бажаРозпилену дозу збирають, використовуючи баному діапазону розмірів гатоступінчастий імпінджер, вміст інсуліну у кожному ступені імпінджера визначають, використоКоли бажаною є впорядкована суміш, активну вуючи рідинну хроматографію з детектуванням сполуку обробляють, наприклад, шляхом мікроніпри 235нм Результати наведено нижче зацм, щоб тримати, якщо це є бажаним, частки у певних межах розмірів Мелецитозу також перерочерез ніс, хоч бажаними є маленькі частки Впорядкована суміш, як правило, не має використовуватись для інгаляції через ніс Корисний механізм для доставки порошку у дихальні шляхи пацієнту забезпечується через портативний інгалятор, придатний для інгаляції сухого порошку На ринку є багато таких пристроїв, як правило сконструйованих для доставки антиядушних та протизапальних засобів у дихальну систему Описаний порошкоподібний препарат можна приготувати різними способами з використанням звичайних технологій Частки потрібного діапазону розмірів можуть бути отримані у будь-який відомий спосіб, наприклад, спосіб сушіння виморожуванням або регульованою кристалізацією, наприклад, кристалізацією з використанням надкритичних рідин, чи спосіб мікронізацм Наприклад, можна змішати у сухому стані порошки поліпептиду та мелецитози (і необов'язково поліпшувача), а потім мікронізувати речовини разом, альтернативно, речовини можна мікронізувати окремо, а потім змішати Коли сполуки, що їх має бути змішано, мають різні фізичні властивості, такі як твердість та крихкість, їх опір мікронізацм відрізняється, і вони можуть потребувати різного тиску для подрібнення часток до придатного розміру Тому за сумісної мікронізацм розмір одержаних часток одного з компонентів може бути незадовільним У такому випадку було б більш прийнятним мікронізувати різні компоненти окремо, а потім змішувати їх 44757 11 Фракція часток, що макта розміри менші 30% ЕН, 75% RH, 30% RH, 60 п/хвип 60 Л/ХВЇШ 60 п/\пи.пг фракція часток, що мають роз ЗО* RH, 90% RH, провокуваніія міри менші 60 п/хвип 60 п/хаял 65,0 21,7 за 6, В мкм, * атмосферною нальтнт 52 66 манн11 їрегалоза за 6,Є мкм, % мелецитоза Ротрідаувач міо-інозит 12 при 235нм Результати наведено нижче 18 10 ________ 58 40 палатнигt ^0 ста_оза 73 8 ______ 17 17 18 15 34 ** Препарат було відкрито доступу вологи протягом трьох днів на відкритих пластинах Очевидно, що мелецитоза забезпечує найбільшу фракцію вдихуваних часток у всіх випадках Більш ТОГО, вдихувана фракція не залежить від ЗОВНІШНІХ факторів, коли мелецитоза є розріджувачем Приклад 2 Інсулін (12 частин) розчиняють у дистильованій воді Додають таурохолат натрію (підсилювач, 4 частини) Додають різні розріджувачі (84 частини) та розчиняють, і рН доводять до 7,4 Розчин концентрують випарюванням води Одержаний твердий осад подрібнюють, просіюють та мікронізують у струминному млині Мікронізований порошок агломерують та завантажують у пульверизатор сухого порошку Turbuhaler®, і дозу випускають при швидкості повітряного потоку 60л/хвил за умов, що змінюються Розпилену дозу збирають, використовуючи багатоступінчастий імпінджер, вміст інсуліну у кожному ступені імпінджера визначають, використовуючи рідинну хроматографію з детектуванням 60,5 6,3 МІО-ІНОЗИТ 71,6 10,9 манн т 79,4 надьтит 3 52 нєлецитоза 22 ! __™__Ї_О_______™™__™_, Р______ 4,4 _ _ _ _ _ _ _ _ Результати свідчать, що препарат з мелецитозою значно менше піддається дії високої вологості повітря Приклад З Мікронізовані препарати, що містять DNa3y, поверхнево-активну речовину (таурохолат натрію або дюктаноілфосфатидилгліцерин) та мелецитозу (відношення DNa3a поверхнево-активна речовина мелецитоза - 1 0,33 98,67, загальна маса 50мг), додають до пропеленту (газу-носію) 134а або пропеленту 227 (приблизно 10мл) у покритій пластиком скляній пляшці Препарати змішують за допомогою ultra turrax протягом близько 10 хвилин Ідентичні препарати готують, додаючи 5% етанолу перед змішуванням, яке здійснюється протягом близько 10 хвилин за допомогою апарату ultra turrax Якість одержаних суспензій оцінюють відразу або за 20 годин У всіх випадках було одержано добрі суспензії Це свідчить про те, що препарати цього винаходу, які містять мелецитозу, є придатними для використання у препаратах інших, ніж для інгаляції сухого порошку, у даному випадку в аерозольних препаратах ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90