Фармацевтична композиція для інгаляції, спосіб її приготування (варіанти) та інгалятор

1 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит смесь активных соединений (А) фармацевтически активного полипептида, отличного от инсулина, и (В) поверхностно активного соединения-усилителя, которое усиливает системную абсорбцию указанного полипептида в нижних дыхательных путях пациента, указанное поверхностно-активное соединение является солью желчной кислоты, производным соли желчной кислоты, алкилгликозидом, циклодекстрином или его производным или одноцепочным фосфолипидом, указанная композиция представлена в виде сухого порошка, пригодного для ингаляции из ингалятора для сухого порошка в нижние дыхательные пути, в котором по меньшей мере 50% общей массы активных соединений состоит из первоначальных частиц, имеющих диаметр, меньший или равный примерно 10 микронам, причем указанные первоначальные частицы не обязательно представлены в виде агломератов 2 Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, который включает в себя либо (а) частицы, имеющие диаметр менее примерно 10 микрон, так что по меньшей мере 50% полученного порошка состоит из необязательно агломерированных первоначальных частиц, имеющих диаметр менее примерно 10 микрон, либо ПРИГОТУВАННЯ (ВАРІАНТИ) ТА (Ь) грубые частицы так, что готовая к употреблению смесь образуется между активными соединениями и указанным носителем 3 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что указанный полипептид является полипептидным гормоном 4 Композиция по пункту 3, отличающаяся тем, что указанный гормон является вазопрессином, аналогом вазопрессина, десмопрессином, глюкагоном, кортикотропином (АСТН), гонадотропином (лютеинизирующий гормон, или LHRH), кальцитонином, паратиреоидным гормоном (РТН), гормоном роста человека (hGH), гормоном роста (HG), рилизинг-гормоном гормона роста (GHRH), окситоцином, рилизинг-гормоном кортикотропина (CRH), аналогами соматостатина, аналогами агониста гонадотропина (GnRHa), натриуретическим пептидом предсердия (hANP), рилизинг-гормоном тироксина (TRHrh), фолликулостимулирующим гормоном (FSH) или пролактином 5 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что указанный полипептид является фактором роста, интерлейкином, полипептидной вакциной, ферментом, эндорфином, гликопротеином, липопротеином или полипептидом, вовлеченным в каскад свертывания крови, который оказывает системное фармакологическое действие 6 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что указанный полипептид имеет молекулярную массу менее ЗОкДа 7 Композиция по пункту 1 отличающаяся тем, что указанный полипептид имеет молекулярную массу менее 25кДа 8 Композиция по пункту 1 отличающаяся тем, что указанный полипептид имеет молекулярную массу менее 20кДа 9 Композиция по пункту 1 отличающаяся тем, что указанный полипептид имеет молекулярную массу менее 15кДа 10 Композиция по пункту 1 отличающаяся тем, что указанный полипептид имеет молекулярную массу менее ЮкДа 11 Композиция по пункту 1 отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное соединение является солью жирной кислоты 12 Композиция по пункту 11, отличающаяся тем, что указанная жирная кислота содержит 1 0 - 1 4 О 00 48111 атомов углерода 13 Композиция по пунісгу 12, отличающаяся тем, что указанная жирная кислота является каприновой кислотой 14 Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что указанное поверхностно-активное соединение является капратом натрия 15 Композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что указанная добавка выбрана из моно-, ди- и полисахаридов, спиртов ряда Сахаров и других полиолов 16 Композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что указанная добавка является нередуцирующим сахаром 17 Композиция по пункту 2, отличающаяся тем, что указанная добавка выбрана из рафинозы, мелезитозы, лактита, мальтита, трегалозы, сахарозы, маннита или крахмала 18 Ингалятор, отличающийся тем, что он содержит композицию по пункту 1 19 Ингалятор по пункту 18, отличающийся тем, что указанная композиция представлена в виде агломератов, причем указанный ингалятор изготовлен таким образом, чтобы индуцировать разрушение основной части агломератов в частицы, имеющие диаметр, меньший или равный 10 микронам, при вдыхании указанных агломератов из указанного ингалятора 20 Ингалятор по пункту 18, отличающийся тем, что указанный ингалятор является приводимым в действие вдыханием ингалятором одноразового использования, содержащим однократную дозу сухого порошка 21 Ингалятор по пункту 18, отличающийся тем, что указанный ингалятор является приводимымв действие вдыханием ингалятором многоразового использования, приводимым в действие вдыханием и содержащим многократную дозу сухого порошка 22 Способ приготовления фармацевтической композиции, определяемой по одному из пунктов 1 - 17, отличающийся тем, что он включает в себя получение раствора, в котором растворены (А) фармацевтически активный полипептид и (В) соединение-усилитель, которое усиливает системную абсорбцию полипептида в нижних дыхательных путях пациента, удаление растворителя из указанного раствора для получения сухой твердой массы, содержащей указанный полипептид и указанное соединениеусилитель, и тонкое измельчение указанной сухой твердой массы для получения порошка 23 Способ получения фармацевтической композиции, определяемой по одному из пунктов 1 - 17, отличающийся тем, что он включает в себя сухое смешивание (А) фармацевтически активного полипептида и (В) соединения-усилителя, которое усиливает абсорбцию полипептида в нижних дыхательных путях пациента, и тонкое измельчение полученной смеси 24 Способ приготовления фармацевтической композиции, определяемой по одному из пунктов 1 - 17, отличающийся тем, что он включает в себя получение первого тонко измельченного препарата, содержащего полипептид, и второго тонко измельченного препарата, содержащего соединение-усилитель, которое усиливает абсорбцию полипептида в легких пациента, и смешивание указанных первого и второго тонко измельченных препаратов Настоящее изобретение относится к способам и композициям для доставки лекарственно полезных пептидов и белков Предпосылки к созданию изобретения Хотя появление генной инженерии привело к быстрому расширению списка лекарственных средств на основе пептидов, однако, основным препятствием терапии на основе пептидов является значительно затрудненная реализация всего потенциала этой области в общем, лекарственные средства на основе пептидов нельзя вводить в эффективных дозах перорально, поскольку они быстро разрушаются под действием ферментов в желудочно-кишечном тракте до того, как они могут достигать кровотока Если интересующий полипептид нельзя изменить, чтобы сделать его относительно устойчивым к таким ферментам, единственным практическим способом доставки лекарственного средства, вероятно, является парентеральный путь, например, внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция Введение другими парентеральными путями (например, абсорбцией через носовые, щечные или ректальные оболочки или через легкие) оказалось менее успешным Краткое изложение существа изобретения Было найдено, что когда пептид или белок (в дальнейшем собирательно именуемые как полипептиды) сочетают с подходящим усилителем абсорбции и вводят в легкие в форме порошка с подходящим размером частиц, он легко входит в малый круг кровообращения путем абсорбции через слой эпителиальных клеток в нижних дыхательных путях Это удобно выполняется ингаляцией порошка из устройства-ингалятора, которое отпускает точную дозу порошкообразной комбинации пол и пептид/усилитель с размером частиц, который увеличивает до максимума отложение в нижних дыхательных путях, в отличие от полости рта и горла (С целью облегчения упоминания полипептид и усилитель в дальнейшем собирательно именуются как "активные соединения") Для выполнения этой предпочтительной доставки в легкие по возможности больше активных соединений должно состоять из частиц, имеющих диаметр менее, чем приблизительно Юмкм (например, между 0,01 - Юмкм, идеально между 1 бмкм) В предпочтительных вариантах по меньшей мере 50% (предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 48111 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%) от общей массы активных соединений, которые находятся в устройствеингаляторе, состоит из частиц с желаемым пределом размеров диаметров Изобретение, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую смесь активных соединений (А) фармацевтически активного полипептида и (В) соединения-усилителя, которое усиливает системную абсорбцию полипептида в нижней дыхательной системе (предпочтительно легких) пациента, причем смесь находится в форме пригодного для ингаляции сухого порошка, в котором по меньшей мере 50% общей массы активных соединений (А) и (В) состоит из первоначальных частиц, имеющих диаметр менее чем или равный около 10 микронам Первоначальные частицы могут быть упакованы как таковые или могут быть превращены в алгомераты, которые затем, в основном, дезагломерируются до введения в дыхательные пути пациента Композиция может, конечно, содержать, если требуется, другие компоненты, включая другие фармацевтически активные агенты, другие усилители и фармацевтически приемлемые наполнители, например, разбавители или носители Следовательно, терапевтический препарат настоящего изобретения может содержать только эти активные соединения или он может содержать другие вещества, например, фармацевтически приемлемый носитель Этот носитель может преимущественно состоять из частиц, имеющих диаметр менее чем около 10 микрон, так что, по меньшей мере 50% полученного в результате порошка в целом состоит из возможно агломерированных первоначальных частиц, имеющих диаметр менее чем около 10 микрон, альтернативно носитель может в основном состоять из гораздо больших частиц ("грубых частиц"), так что, "готовую к употреблению смесь" можно образовать из активных соединений и этого носителя В упорядоченной смеси, альтернативно известной как взаимодействующая или адгезивная смесь, мельчайшие частицы лекарственного средства (в настоящем изобретении активные соединения) довольно равномерно распределены на поверхности грубых частиц наполнителя (в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемого носителя) В таком случае активные соединения предпочтительно не находятся в форме агломератов до образования готовой к употреблению смеси Грубые частицы могут иметь диаметр больше 20 микрон, например, больше 60 микрон Выше этих низших пределов диаметр грубых частиц не имеет критического значения, поэтому, при желании можно применять крупные частицы разного размера в соответствии с практическими требованиями конкретной готовой препаративной формы Не требуется, чтобы грубые частицы в назначенной смеси были одинакового размера, но они могут иметь сходный размер в пределах размера назначенной смеси с предпочтительным диаметром, равным 60 - 800 микрон Полипептид может быть любым лекарственно или диагностически пригодным пептидом или бел ком с размером от небольшого до среднего, т е с молекулярной массой (MW) до около 40кДа, для которого желательна системная доставка Для всех таких пептидов в общем пригодны и могут применяться механизмы повышенной полипептидной абсорбции в соответствии с настоящим изобретением, хотя степень, до которой повышается их абсорбция, может изменяться в соответствии с MW и физико-химическими свойствами полипептида и конкретным применяемым усилителем Ожидается, что в настоящем изобретении будут наиболее пригодны полипептиды, имеющие молекулярную массу до ЗОкДа, например, полипептиды, имеющие молекулярную массу до 25кДа или до 20кДа, особенно до 15кДа или до ЮкДа Любой желаемый полипептид можно легко испытать для применения в настоящем изобретении с конкретным усилителем посредством анализов in vivo или in vitro, как здесь описано Соединением-усилителем, применяемым в композициях настоящего изобретения, может быть любое соединение, которое усиливает абсорбцию полипептида через эпителий нижних дыхательных путей и в большой круг кровообращения Термин "усиливает абсорбцию" обозначает, что количество полипептида, абсорбированного в большой круг кровообращения в присутствии усилителя, больше, чем в его отсутствие Предпочтительно количество абсорбированного полипептида значительно выше (р -циклодекстрин 75 25 0 + моменты времени после введения препарата Полученные результаты сравнивали с резуль+ Есть действие, то-есть усилитель вызывает татами уровня инсулина в плазме, полученными, значительное снижение содержания глюкозы в когда биосинтетический инсулин, тонко измелькрови ченный, как указано выше, для получения частиц 48111 20 19 со средним диаметром 2,4 микрон, вводили пяти 37°С в течение периода около двух дней Полусобакам таким же образом и в таких же дозах, и с ченную твердую лепешку размалывали и просеирезультатами уровня инсулина, полученными, вали через сито с размером отверстий 0,5мм и когда терапевтический препарат инсулина и капобразованный порошок тонко измельчали в струйрата натрия в соотношении 9010 вводили пяти ной мельнице в частицы со средним диаметром собакам таким же образом и в таких же дозах, как 3,1 мкм указано выше В этом случае терапевтический Результаты этих сравнений представлены на препарат получали следующим образом Человерис 3 (р = 0,0147 для соотношений от 75 25 до ческий полусинтетический инсулин гель100 0) Результаты демонстрируют некоторое фильтровали для снижения содержания цинка от улучшение в биологической доступности инсулина 0,52% до 0,01% относительно содержания инсув случае готовой формы с соотношением 90 10 и лина Инсулин (4,5г) и капрат натрия (0,5г) растводраматическое улучшение в биологической досряли в воде (232мл) Раствор перемешивали до тупности инсулина в случае препарата с соотноосветления (прозрачности) и рН устанавливали шением 75 25, включающего капрат натрия, по 7,0 Раствор концентрировали выпариванием при сравнению с введением только инсулина Фиг. 1 Фиг. 2 • S ЮкН контроль !6тМ 60 час(хвил) «0 120 no Фиг. 3 _ 160 I Інсулін (100 %) Інсулін та капрагг нагрію (75 25 %) Інсулшта капраг натрію (90 10 %) 70 60 -ш 50 20 -w Ю T 0 ^ і і і і і і і 50 і I I | I I I J | I I 1 ! J I I I 1 j I I I I j I I I I | L ! I I | 100 ISO 200 250 Час, що минув після того, як розпочалась дія (хвал) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71