Терапевтична вакцина

Реферат: У заявці описані способи й композиції, призначені для терапевтичного застосування при лікуванні захворювань і порушень, викликаних або асоційованих з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз. Зокрема в заявці описаний фрагмент антигенного Аβ-пептиду, що складається із ділянки, яка зустрічається один раз або повторюється декілька разів, що включає від 13 до 15 суміжних амінокислотних залишків з N UA 97631 C2 (12) UA 97631 C2 кінцевої ділянки Аβ-пептиду (SEQ ID NO: 2), яка призначена для лікування асоційованого з амілоїдом захворювання або стану. UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується способів і композицій, призначених для терапевтичного й діагностичного застосування при лікуванні захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу порушень і патологій, асоційованих з амілоїдним білком, таких як хвороба Альцгеймера. Амілоїдоз являє собою не окреме захворювання, а скоріше групу різноманітних прогресуючих хворобливих процесів, які характеризуються позаклітинними відкладеннями в тканині воскоподібного крохмалоподібного білка, який називають амілоїдом, що накопичується в одному або декількох органах або системах організму. Після утворення амілоїдних відкладень вони починають перешкоджати нормальному функціонуванню органу або системи організму. Існує принаймні 15 різних типів амілоїдозу. Основними формами є первинний амілоїдоз, що не має відомих провісників (станів-попередників) захворювання, вторинний амілоїдоз, що виникає після певного іншого стану, і спадковий амілоїдоз. Вторинний амілоїдоз виникає в людей, що страждають від хронічних інфекційних або запальних захворювань, таких як туберкульоз, бактеріальна інфекція, яку називають сімейною середземноморською лихоманкою, кісткові інфекційні захворювання (остеомієліт), ревматоїдний артрит, запалення тонкого кишечнику (гранулематозний ілеїт), хвороба Ходжкіна й лепра. Амілоїдні відкладення, як правило, включають три компоненти. Амілоїдні білкові фібрили, на частку яких припадає приблизно 90% амілоїдного матеріалу, складаються з одного або декількох різних типів білків. Фібрили цих білків мають здатність приймати так звану «бетаскладчасту конформацію», що представляє собою унікальну конфігурацію білка, яка має сайти зв'язування з барвником конго червоним, що обумовлює унікальну здатність амілоїдного білка до фарбування. Крім того, амілоїдні відкладення тісно асоційовані з компонентом, що представляє собою амілоїд Ρ (пентагональний) (АР), глікопротеїн, споріднений до звичайного сироваткового амілоїду Ρ (амілоїдному білку) (SAP), і сульфатованими глікозаміногліканами (GAG), складними вуглеводами, які присутні у сполучній тканині. Багато захворювань, зв'язаних з віком, обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками й характеризуються, зокрема, утворенням позаклітинних відкладень амілоїду або амілоїдоподібного матеріалу, які беруть участь у патогенезі, а також у розвитку захворювання. Такі захворювання включають (але не обмежуючись ними) неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона, інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Хоча патогенез цих захворювань може бути різним, характерні для них відкладення часто містять багато подібних молекулярних компонентів. У значній мірі це може стосуватися місцевої активації прозапальних шляхів, приводячи тим самим до конкурентного відкладення компонентів активованого комплементу, реактантів гострої фази, імуномодуляторів і інших запальних медіаторів (McGeer і ін., 1994). Хвороба Альцгеймера (AD) являє собою неврологічне порушення, яке, як передбачається, викликається насамперед амілоїдними бляшками, нагромадженням патологічних відкладень білків у головному мозку. Тип амілоїду, який найчастіше зустрічається і який виявлений у головному мозку уражених захворюванням індивідуумів, в основному складається з A β-фібрил. Науково доведено, що збільшення виробництва й нагромадження бета-амілоїдного білка в бляшках приводить до загибелі нервових клітин, що сприяє виникненню й розвитку хвороби Альцгеймера. У свою чергу, втрата нервових клітин у стратегічно важливих ділянках головного мозку приводить до зменшення рівня нейромедіаторів і погіршення пам'яті. До білків, які в першу чергу відповідальні за утворення бляшки, належать амілоїдний білок-попередник (АРР) і два пресеніліни (пресенілін І і пресенілін II). Послідовне розщеплення амілоїдного білкапопередника (АРР), що конститутивно експресується й катаболізується в більшості клітин, ферментами β- і -секретазами приводить до вивільнення A β-пептиду, який складається з 39 43 амінокислот. Розщеплення АРР, очевидно, приводить до підвищення їх здатності до агрегації з утворенням бляшок. Аβ(1-42)-фрагмент має насамперед найбільш високу здатність утворювати агрегати завдяки наявності двох високогідрофобних амінокислотних залишків на його С-кінці. Тому передбачається, що насамперед Aβ(1-42)-фрагмент бере участь і відповідає 1 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 за ініціацію утворення нейритної бляшки при хворобі Альцгеймера й отже має високий патологічний потенціал. Таким чином, існує необхідність у створенні специфічних антитіл, які можуть спрямовано впливати на утворення амілоїдних бляшок і руйнувати їх. Симптоми хвороби Альцгеймера проявляються повільно, і першим симптомом може бути лише слабка забудькуватість. На цій стадії індивідууми можуть забувати останні події, дії, імена знайомих людей або назви речей і можуть бути не в змозі вирішити прості математичні завдання. При прогресуванні хвороби симптоми стають більш помітними й настільки серйозними, що змушують людей, уражених хворобою Альцгеймера, або членів їх родини вдаватися до медичної допомоги. Симптоми, характерні для середньої стадії хвороби Альцгеймера, включають забування того, як виконувати прості функції, такі як доглядати за собою, при цьому виникають проблеми з мовою, розумінням, читанням або письмом. Пацієнти на пізній стадії хвороби Альцгеймера можуть ставати боязкими або агресивними, можуть іти далеко від дому й, зрештою, потребувати повного догляду. Зараз єдиним надійним шляхом діагностики хвороби Альцгеймера є ідентифікація бляшок і сплетень у тканині головного мозку при розтині після смерті індивідуума. Таким чином, поки індивідуум ще живий, лікарі можуть ставити тільки діагноз «можлива» або «імовірна» хвороба Альцгеймера. За допомогою сучасних методів лікарі можуть правильно діагностувати аж до 90 відсотків випадків хвороби Альцгеймера за допомогою ряду засобів, що дозволяють діагностувати «можливу» хворобу Альцгеймера. Лікарі задають питання про загальний стан здоров'я індивідуума, медичні проблеми, що мали місце в минулому, і історії яких-небудь утруднень в індивідуума при виконанні повсякденних дій. Поведінкові тести на пам'ять, вирішення завдань, увагу, лічбу і мову дозволяють одержувати інформацію про когнітивну дегенерацію, а медичні аналізи, такі як аналізи крові, сечі або спиномозкової рідини, і сканування головного мозку можуть дати деяку додаткову інформацію. Боротьба із хворобою Альцгеймера полягає в здійсненні лікування, заснованого на застосуванні лікарських засобів, і лікування без використання лікарських засобів (немедикаментозного лікування). Лікування з метою зміни основного перебігу хвороби (уповільнення або реверсування розвитку) дотепер були в основному безуспішними. Було продемонстровано, що лікарські засоби, які відновлюють дефіцит (дефект) або недостатню функцію хімічних медіаторів нервових клітин (нейромедіаторів), такі як інгібітори холінестерази (ChEI), дозволяють поліпшувати симптоми. Лікарські засоби можуть також впливати на психіатричні прояви хвороби Альцгеймера. Зараз інгібітори холінестерази, такі як такрин і ривастигмін, є єдиним класом агентів, які дозволені FDA для лікування хвороби Альцгеймера. Ці агенти являють собою лікарські засоби, які відновлюють дефект або недостатню функцію хімічних нейромедіаторів у головному мозку. ChEI затримують ферментативне розщеплення нейромедіаторів, підвищуючи тим самим кількість хімічних медіаторів, придатних для передачі нервових сигналів у головному мозку. Для деяких людей на ранній і середній стадіях захворювання такі лікарські засоби, як такрин (COGNEX®, Моррис-Плейнс, шт. Нью-Джерсі), донепезил (ARICEPT®, Токіо, Японія), ривастигмін (EXELON®, Іст-Хановер, шт. Нью-Джерсі) або галантамін (REMINYL®, НьюБрансуїк, шт. Нью-Джерсі), можуть попереджати погіршення деяких симптомів протягом обмеженого періоду часу. Інший лікарський засіб, мемантин (NAMENDA®, Нью-Йорк, шт. НьюЙорк), дозволено для лікування хвороби Альцгеймера від середньої до важкої. Деякі лікарські засоби можуть допомагати також контролювати поведінкові симптоми хвороби Альцгеймера, такі як безсоння, збудження, блукання, тривога й депресія. Лікування цих симптомів часто робить життя пацієнтів більш комфортним й полегшує обслуговуючому персоналу догляд за ними. На жаль, незважаючи на значні успіхи лікування, які демонструють, що цей клас агентів істотно перевершує за ефективністю плацебо, хвороба продовжує прогресувати, а вплив на розумові функції в середньому є дуже обмеженим. ChEI мають також побічні дії, які включають шлунково-кишкові порушення, токсичність для печінки й втрату ваги. Успіхи в розумінні патологій, зв'язаних з головним мозком, які мають місце при хворобі Альцгеймера, можуть з'явитися основою для виявлення нових мішеней для лікування, які більшою мірою сфокусовані на зміні перебігу й розвитку хвороби. Зараз проводяться інтенсивні дослідження багатьох сполук, включаючи протизапальні агенти. Проводяться також клінічні досліди з використанням специфічних інгібіторів циклооксигенази (СОХ-2), таких як рофекоксиб і целекоксиб. До інших захворювань, які обумовлені або асоційовані з нагромадженням і відкладенням амілоїдоподібного білка, належать помірне когнітивне порушення, деменція, зв'язана з тільцями Леві (LBD), аміотрофічний боковий склероз (ALS), міозит, який викликається тільцями 2 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включення (IBM), і дегенерація жовтої плями, насамперед зв'язана з віком дегенерація жовтої плями (AMD). Помірне когнітивне порушення (МСІ) є загальним поняттям, що включає порушення пам'яті, які найчастіше зустрічаються і які є невеликими, але помітними. Індивідуум, що страждає від МСІ, відчуває більше утруднень, зв'язаних з пам'яттю, ніж це можна очікувати у зв'язку з віком, однак не має інших симптомів деменції, таких як порушення розсудливості й логічного ходу думки. МСІ являє собою стан, який часто є свідченням передклінічної стадії AD. Очевидно, відкладення β-амілоїду в енторинальній ділянці кори головного мозку (ЕС) відіграє основну роль у розвитку помірного когнітивного порушення (МСІ) у старому віці. Це узгоджується з даними про те, що рівні Aβ(1-42) в CSF (спинномозкова рідина)-А істотно знижуються, коли клінічні ознаки AD стають явними. На відміну від CSF-A, рівні Aβ(1-42) в CSFtau істотно підвищуються на стадії МСІ, і ці рівні продовжують залишатися підвищеними надалі, це свідчить про те, що підвищені рівні в CSF-tau можна використовувати для виявлення індивідуумів з МСІ, які схильні до розвитку AD. Деменція, зв'язана з тільцями Леві (LBD), являє собою нейродегенеративне порушення, яке може виникати в індивідуумів старше 65 років, як правило, що викликає симптоми когнітивного (розумового) порушення й патологічні зміни поведінки. Симптоми можуть включати когнітивне порушення, неврологічні ознаки, порушення сну й нездатність до самостійних дій. Когнітивне порушення в більшості випадків є характерною рисою LBD. У пацієнтів відбуваються повторювані випадки замішання, які прогресивно збільшуються. Флуктуації когнітивної здатності часто асоційовані із зсувом рівня уваги й пильності. Когнітивне порушення й флуктуації розумової здібності можуть змінюватися протягом хвилин, годин або днів. Тільця Леві утворюються з фосфорилованих і нефосфорилованих нейрофіламентних білків; вони містять синаптичний білок альфа-синуклеїн, а також убікітин, що бере участь в елімінації ушкоджених або аномальних білків. Крім тілець Леві можуть бути присутні також нейрити Леві, що представляють собою тільця включення, що беруть участь у клітинних процесах у нервових клітинах. Амілоїдні бляшки можуть утворюватися в головному мозку пацієнтів, уражених LBD, однак, як правило, у меншій кількості, ніж у пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера. Наявність нейрофібрилярних сплетень, що представляють собою ще одну мікропатологічну ознаку AD, не є головною відмінною рисою LBD, але вони часто присутні додатково до амілоїдних бляшок. Аміотрофічний боковий склероз (ALS) характеризується дегенерацією верхніх і нижніх рухових нейронів. У деяких пацієнтів з ALS може мати місце деменція або афазія (ALS-D). Деменція найчастіше являє собою лобово-скроневу деменцію (FTD), і в багатьох таких випадках є убікітин-позитивні, тау-(tau)-негативні включення в нейронах зубчастої звивини медіальної й нижньої поверхні півкулі головного мозку й поверхневих шарів лобової й скроневої долі головного мозку. Міозит, зв'язаний з тільцями включення (IBM), являє собою інвалідизуюче захворювання, яке, як правило, виявляється в людей старше 50 років, при якому виникає запалення м'язових волокон, і вони починають атрофуватися, але при цьому головний мозок не уражається, і пацієнти повністю зберігають свій інтелект. Виявлено, що рівень двох ферментів, що беруть участь у виробництві білка амілоїду-β, підвищений у м'язових клітинах пацієнтів, які страждають від цього прогресуючого м'язового захворювання, що часто зустрічається в людей похилого віку, при цьому підвищується також рівень амілоїду-β. Ще одним захворюванням, обумовленим або асоційованим з нагромадженням і відкладенням амілоїдоподібного білка, є дегенерація жовтої плями. Дегенерація жовтої плями являє собою звичайне захворювання ока, що викликає деградацію жовтої плями, тобто центральної ділянки сітківки (тонкий шар тканини на задній частині ока, звідки світлочутливі клітини посилають зорові сигнали в головний мозок). Жовта пляма опосередковує гострий, чіткий, «неспотворений» зір. Ушкодження жовтої плями приводить до розвитку сліпих плям і затуманеного або порушеного зору. Зв'язана з віком дегенерація жовтої плями (AMD) є основною причиною погіршення зору в Сполучених Штатах, і в людей старше 65 років вона являє собою основну причину медично підтвердженої сліпоти серед осіб кавказької раси. Приблизно 1,8 мільйонів американців у віці 40 років і більше мають розвинену AMD, а ще в 7,3 мільйонів людей з помірною AMD є значний ризик втрати зору. За оцінками уряду до 2020 р. 2,9 мільйони людей будуть мати розвинену AMD. Жертви AMD часто бувають здивовані й розстроєні, коли довідаються, як мало відомо про причини й методи лікування цього стану сліпоти. Існує дві форми дегенерації жовтої плями: суха дегенерація жовтої плями й волога дегенерація жовтої плями. Суха форма, при якій клітини жовтої плями повільно починають 3 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 руйнуватися, діагностована в 85 відсотків випадків дегенерації жовтої плями. Як правило, суха AMD вражає обидва ока, хоча при цьому одне око може втратити зір, а друге око залишатися неураженим. Звичайно ранніми ознаками сухої AMD є друзи, які являють собою відкладення жовтого тіла під сітківкою. Ризик виникнення розвинутої сухої AMD або вологої AMD підвищується зі збільшенням кількості або розміру друз. Суха AMD може прогресувати й викликати втрату зору, не перетворюючись у вологу форму захворювання; однак на ранній стадії суха AMD може раптово переходити у вологу форму. Хоча на частку вологої форми припадає тільки 15 відсотків випадків, вона в 90 відсотках приводить до сліпоти, і її розглядають як розвинену AMD (не існує ранньої або проміжної стадії вологої AMD). Вологій AMD завжди передує суха форма захворювання. При прогресуванні сухої форми в деяких людей починається патологічний ріст кровоносних судин за жовтою плямою. Ці судини є дуже тендітними й з них просочується рідина й кров (звідси назва «волога» дегенерація жовтої плями), приводячи до швидкого ушкодження жовтої плями. Суха форма AMD спочатку часто викликає злегка затуманений зір. Потім насамперед центральна частина зорового поля може ставати затуманеною, і ця ділянка збільшується в розмірах при прогресуванні захворювання. Якщо уражене лише одне око, то симптоми можуть залишатися непоміченими. У випадку вологої AMD прямі лінії можуть здаватися хвилястими й при цьому може швидко наступати втрата центрального зору. Для встановлення діагнозу дегенерації жовтої плями, як правило, проводять дослідження розширеного ока (зіниці), тест на гостроту зору й обстеження задньої стінки ока з використанням процедури, яку називають фундоскопією, що допомагає встановленню діагнозу AMD, і, якщо є припущення про наявність вологої AMD, то може бути проведена ангіографія з використанням флуоресцеїну. Зараз відсутні засоби лікування, що дозволяють попереджати втрату зору, якщо суха AMD досягла розвинутої стадії. Однак застосування певної композиції, яка містить високу дозу антиоксидантів і цинку, може сповільнювати або попереджати прогресування проміжної стадії AMD, що приводить до переходу в розвинену стадію. Macugen® (ін'єкція пегаптанібу натрію), лазерне фотокоагулювання й фотодинамічна терапія дозволяють контролювати патологічний ріст кровоносних судин і крововилив у жовтій плямі, що є корисним для певної групи людей з вологою AMD; однак зір, якщо він вже майже втрачений, не може бути відновлений за допомогою таких методів. Якщо зір майже втрачений, то існують засоби для слабкого зору, які можуть допомогти поліпшити якість життя. Однією з найбільш ранніх ознак зв'язаної з віком дегенерації жовтої плями (AMD) є нагромадження позаклітинних відкладень, відомих як друзи, в ділянці, що знаходиться між базальним шаром пігментованого епітелію сітківки (RPE) і базальною оболонкою Бруха (ВМ). Результати сучасних досліджень, проведених Anderson зі співавторами, підтвердили, що друзи містять амілоїд-бета (Experimental Eye Research 78, 2004, стор. 243-256). Зараз проводяться дослідження, у яких вивчають фактори навколишнього середовища, генетичні й зв'язані з харчуванням фактори, які можуть впливати на AMD. Досліджують також нові стратегії лікування, включаючи застосування трансплантатів клітин сітківки, лікарських засобів, які повинні попереджати або сповільнювати прогресування захворювання, променевої терапії, генної терапії, комп'ютерного чіпа, імплантованого в сітківку, що може стимулювати зір, і агентів, які повинні попереджати ріст нових кровоносних судин під жовтою плямою. Таким чином, необхідна розробка композицій терапевтичних вакцин і методів спрямованих на боротьбу з ускладненнями, асоційованими з амілоїдозом, групою захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Зокрема, існує необхідність у розробці спеціалізованих і високоефективних терапевтичних вакцин і композицій, які містять такі вакцини, які дозволяють протидіяти фізіологічним проявам захворювання, таким як утворення бляшок, асоційоване з агрегацією волокон амілоїду або амілоїдоподібного пептиду. У даному винаході запропоновані нові способи й композиції, призначені для одержання високоспецифичної й високоефективної імунної відповіді в організмі, насамперед в організмі 4 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тварини, насамперед ссавця або людини, здатної попереджати або послабляти амілоїдоз або симптоми, асоційовані з амілоїдозом, групою захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), деменція, зв'язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона, а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над'ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв'язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Даний винахід стосується, насамперед нових способів і композицій, призначених для збереження або поліпшення, і, насамперед відновлення, більш переважно повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування в ссавця, що мас асоційоване з амілоїдом захворювання або стан. Метою даного винаходу є розробка композиції терапевтичної вакцини й способу одержання такої композиції, призначеної для лікування захворювань і порушень, асоційованих з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), що містить пептидний фрагмент із N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, який складається із ділянки, яка зустрічається один раз або повторюється декілька разів, що включає від 13 до 15 суміжних амінокислотних залишків з Nкінцевої ділянки Aβ-пептиду, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, який складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає залишки 1-15, 1-14 і 1-13 з N-кінцевої частини Aβ-пептиду, більш переважно залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, включаючи функціонально еквівалентні фрагменти, і насамперед вказаний вище в даному описі фрагмент Aβ-пептиду, що приєднаний, вбудований або реконструйований у частинці-носії/ад'юванті, такій, наприклад, як ліпосома. Вказану ділянку, що складається з 13-15 суміжних амінокислотних залишків, можна одержувати з N-кінцевого фрагмента, що включає 1-16-, 1-17-, 1-18- або 1-20-фрагменти Aβпептиду, і, насамперед з N-кінцевого 1-16- або 1 -17-фрагмента Aβ-пептиду, представлені в SEQ ID NO: 2 і SEQ ID NO: 5 відповідно, які можна переривати шляхом делеції від одного до трьох амінокислотних залишків, у результаті чого одержують ділянку, що містить від 13 до 15 амінокислотних залишків, де вилучені в результаті делеції амінокислотні залишки можуть являти собою суміжні амінокислотні залишки або залишки, відділені один від одного принаймні одним амінокислотним залишком, але переважно являють собою амінокислотні залишки, які не є негативно зарядженими залишками, якщо потрібно, щоб загальний чистий заряд молекули антигенного пептиду був негативним, або амінокислотні залишки, які не є позитивно зарядженими залишками, якщо потрібно, щоб загальний чистий заряд молекули антигенного пептиду був позитивним. Така ділянка, що складається з 13 - 15 суміжних амінокислотних залишків, може повторюватися в антигенній конструкції, запропонованій у винаході, від 2 до 50 разів, переважно від 2 до 30 разів, більш переважно від 2 до 20 разів, ще більш переважно від 2 до 16 разів, і найбільш переважно від 2 до 10 разів. У конкретному варіанті здійснення винаходу застосовують ділянку, яка складається з 13 - 15 суміжних амінокислотних залишків, у формі полімеру, вибраного із групи, яка включає 2-мер, 3мер, 4-мер, 5-мер, 6-мер, 7-мер, 8-мер, 9-мер, 10-мер, 11-мер, 12-мер, 13-мер, 14-мер, 15-мер, 16-мер, 20-мер, 30-мер і 50-мер. Наступний варіант здійснення винаходу стосується композиції терапевтичної вакцини й способу одержання такої композиції, призначеної для лікування захворювань і порушень, викликуваних або асоційованих з амілоїдами або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), як це більш конкретно описано 5 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 нижче, з використанням фрагмента Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але переважно фрагмента Aβ-пептиду, який складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 116(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ3), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 115(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 1-15(Δ13), 1-15(Δ14), більш конкретно фрагмента Aβпептиду, який складається з амінокислотних залишків 1-15, представлених в SEQ ID NO: 1, і 116(Δ14), представлених в SEQ ID NO: 3. Під обсяг даного винаходу підпадає також пептидний фрагмент, який практично ідентичний до вказаних вище фрагментів і має практично таку ж біологічну активність, що й вказані фрагменти, але переважно пептидний фрагмент, що являє собою консервативно модифікований варіант вказаних фрагментів, у якому зміни полягають у заміні однієї або декількох амінокислот, переважно від однієї до 10 амінокислот, більш переважно від однієї до 6 амінокислот, більш переважно від однієї до 4 амінокислот, ще більш переважно від однієї до 3 амінокислот, на хімічно подібні амінокислоти. Таблиці консервативних замін, у яких представлені функціонально подібні амінокислоти, добре відомі в даній галузі й наведені нижче в даному описі. Консервативні заміни переважно слід здійснювати таким чином, щоб загальний чистий заряд пептиду, а також розподіл заряду по молекулі пептиду, залишалися практично колишніми. У конкретному варіанті здійснення винаходу принаймні один, переважно 2, більш переважно 3 або навіть всі негативно заряджені амінокислотні залишки 1, 3, 7, 11 можна заміняти на хімічно подібні негативно заряджені амінокислоти. Зокрема, Asp у положенні 1 і 7 відповідно можна заміняти на Glu, a Glu у положенні 9 і 11 відповідно можна заміняти на Asp. Конкретний варіант здійснення винаходу стосується композиції терапевтичної вакцини й способу одержання такої композиції, яка містить фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, але насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки, вибрані із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 116(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), антиген, який представляє собою Аβ1-16(Δ15)-пептид (антигенний А1-16(Δ15)-пептид), більш переважно антиген, який представляє собою Αβ1-16(Δ14) - або Аβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Αβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Αβ1-15-пептид, але насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, що призначена для лікування захворювань і порушень, викликуваних або асоційованих з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, тобто групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ). Конкретним варіантом здійснення винаходу є композиція терапевтичної вакцини й спосіб одержання композиції терапевтичної вакцини, призначеної для збереження або поліпшення, і насамперед повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування в ссавця або людини, що страждає від погіршення пам'яті, з використанням фрагмента Aβ-пептиду з Nкінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед фрагмента Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15,2-15, 3-15, 1-14,2-14, 1-13; 116(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Λ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 116(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ 14), насамперед антигену, що представляє собою Аβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антигену, що представляє собою Аβ1-16(Δ14)- або Аβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антигену, що представляє собою Αβ1-14-пептид, конкретно антигену, що представляє собою Αβ1-15-пептид, і насамперед фрагмента Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQIDNO:3. Об'єктом винаходу є також спосіб лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, у тому числі вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), який полягає в тому, що тварині, зокрема 6 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ссавцеві або людині, вводять запропоновану у винаході композицію вакцини, яка представлена в даному описі. Конкретним варіантом здійснення винаходу є спосіб збереження або поліпшення когнітивної здатності до запам'ятовування, але, насамперед повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування у тварини, зокрема ссавця або людини, що страждає від порушення пам'яті, який полягає в тому, що вводять тварині, насамперед ссавцеві або людині, запропоновану у винаході композицію вакцини, яка представлена в даному описі. Наступним об'єктом винаходу є композиція терапевтичної вакцини й спосіб одержання вказаної композиції, а також спосіб лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, у тому числі вторинний амілоїдоз і зв'язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), зокрема, захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (МСІ), з використанням запропонованого у винаході антигену, що представляє собою Aβ-пептид, як він описаний вище, але, насамперед фрагмента Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед фрагмента Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14,214, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ 10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 115(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ 14), насамперед антигену, що представляє собою Аβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антигену, що представляє собою Аβ1-16(Δ14)- або Аβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антигену, що представляє собою Аβ1-14-пептид, конкретно антигену, що представляє собою Αβ1-15-пептид, і насамперед фрагмента Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 115, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, де антиген, який представляє собою Aβ-пептид, модифікують таким чином, щоб він мав здатність підтримувати й стабілізувати певну конформацію, яка відрізняється збалансованим співвідношенням ділянок αспіралей та/або -складок та/або довільних спіралей, і яка індукує високоспецифічну імунну відповідь в обробленої тварини. Запропонована у винаході й описана вище композиція вакцини при введенні тварині, насамперед ссавцеві, але найбільш переважно людині, приводить головним чином до вироблення антитіл незапальних Th2-підтипів, таких, наприклад, як ізотип IgG1 і IgG2b, та/або антитіл незалежного від Т-клітин підкласу IgG, такого, наприклад, як IgG3, та/або не приводять до істотного підвищення рівня маркерів запалення в головному мозку, насамперед маркерів запалення, вибраних із групи, яка включає IL-1, IL-6, IFN- і TOF-. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу запропонована в даному винаході й описана вище вакцина при введенні тварині, насамперед ссавцеві, але найбільш переважно людині, приводить до істотного підвищення рівня нерозчинних зв'язаних із бляшками Aβ1-40 і Aβ1-42 у головному мозку. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу запропонована в даному винаході й описана вище вакцина при введенні тварині, насамперед ссавцеві, але найбільш переважно людині, приводить до істотного зниження рівня розчинного Aβ1-42 у головному мозку. Крім того, запропонована у винаході й описана вище вакцина при введенні тварині, насамперед ссавцеві або людині, що страждає від асоційованого з амілоїдом стану, який характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, приводить до підвищення збереження когнітивної здатності до запам'ятовування. Винахід також стосується запропонованої в даному винаході й описаної вище вакцини, яка при введенні тварині, насамперед ссавцеві або людині, що страждає від асоційованого з амілоїдом стану, який характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, приводить до повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування. Зокрема, запропонований у винаході й описаний вище антиген, який представляє собою Aβпептид, зокрема, фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 116(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ 116(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβпептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), 7 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представлені в SEQ ID NO: 3, презентують у вигляді антигену, приєднаного, вбудованого або реконструйованого в носії, такому, наприклад, як пухирець, тільце або молекула, що складається з частинок, але насамперед ліпосома. Імуногенні композиції, запропоновані в даному винаході, можуть містити ліпосоми, створені шляхом реконструкції (відновлення) ліпосом у присутності очищених або частково очищених або модифікованих антигенних пептидів, запропонованих у винаході. Крім того, у ліпосомах можна реконструювати (відновлювати) пептидні фрагменти. Даний винахід також стосується фрагментів антигенних пептидів, модифікованих з метою підвищення їх антигенності. Наприклад, антигенні залишки й ад’юванти можна приєднувати або змішувати з пептидом. Прикладами антигенних залишків і ад’ювантів є (але не обмежуючись ними) такі ад’юванти, як ліпофільні мурамільні дипептидні похідні, неіонні блокспівполімери, гідроксид алюмінію або фосфат алюмінію, і їх суміші. В іншому варіанті здійснення винаходу запропонований у винаході й описаний вище антиген, який представляє собою Aβ-пептид, зокрема, фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 116(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ 1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, модифікують за допомогою ліпофільного або гідрофобного фрагмента, що полегшує вбудовування в ліпідний бішар ліпосоми-носія /імунного ад’юванта, насамперед за допомогою ліпофільного або гідрофобного фрагмента, який функціонує як «якір», що служить для закріплення пептиду в бішарі ліпосоми, і має розмір, що забезпечує положення пептиду в безпосередній близькості від поверхні ліпосоми й стабілізує його в такому положенні. У наступному варіанті здійснення винаходу ліпофільний або гідрофобний фрагмент являє собою жирну кислоту, тригліцерид або фосфоліпід, але особливо переважно жирну кислоту, тригліцерид або фосфоліпід, де вуглецевий каркас жирної кислоти містить принаймні 10 атомів вуглецю. Зокрема, ліпофільний або гідрофобний фрагмент являє собою жирну кислоту, вуглецевий каркас якої містить принаймні приблизно 14 атомів вуглецю й аж до приблизно 24 атомів вуглецю, при цьому під обсяг даного винаходу підпадає варіант із кожною індивідуальною кількістю атомів вуглецю в вказаному діапазоні. Більш конкретно ліпофільний або гідрофобний фрагмент має вуглецевий каркас, що складається принаймні з 14 атомів вуглецю, але більш переважно з 16 атомів вуглецю. Прикладами гідрофобних фрагментів є (але не обмежуючись ними) пальмітинова кислота, стеаринова кислота, міристинова кислота, лауринова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота й ліноленова кислота. У конкретному варіанті здійснення даного винаходу ліпофільний або гідрофобний фрагмент являє собою пальмітинову кислоту. У ще одному варіанті здійснення винаходу ліпофільний або гідрофобний фрагмент являє собою пальмітинову кислоту, і препарат ліпосоми може містити також ад’ювант, такий, наприклад, як ліпід A, квасці, фосфат кальцію, інтерлейкін 1, та/або мікрокапсули з полісахаридів і білків, але переважно детоксифікований ліпід A, такий як монофосфорильний або дифосфорильний ліпід A, або квасці. Ще одним об'єктом винаходу є композиція терапевтичної вакцини й спосіб одержання такої композиції з використанням імуногенного антигенного пептиду, запропонованого у винаході й описаного вище, для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдними або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, у тому числі вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед для збереження, поліпшення або відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування у тварини, зокрема в ссавця або людини, що страждає від порушення пам'яті, а також спосіб лікування амілоїдозу, коли антигенний βамілоїдний пептид являє собою пальмітоїлований антигенний Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, до реконструкції в ліпосому, насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1 8 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-15-пептид, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 116(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, модифікований шляхом приєднання за допомогою ковалентного зв'язку пальмітоїльних залишків, зокрема, від 2 до 4 пальмітоїльних залишків, більш конкретно 4 пальмітоїльні залишки, які зшиті з кожним кінцем антигенного пептиду за допомогою одного або декількох, але насамперед за допомогою одного або двох прийнятних амінокислотних залишків, таких як залишки лізину, глутамінової кислоти або цистеїну, або будьякого іншого амінокислотного залишку, якому можна застосовувати для сполучення пальмітоїльного залишку з антигенним пептидом. У конкретному варіанті здійснення винаходу 2 або більша кількість молекул антигенного пальмітоїлованого Aβ-пептиду, модифікованих шляхом ковалентного приєднання пальмітоїльних залишків на кожному кінці пептиду, реконструюють в одній ліпосомі. Даний винахід стосується нових способів і імуногенних композицій, які містять імуногенний антигенний пептид, який при введенні тварині, зокрема ссавцеві або людині, що страждає від асоційованого з амілоїдом стану, насамперед стану, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такого, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), індукує імунну відповідь у тварини або людини. Лікування терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході, приведе до збереження або поліпшення когнітивної здатності до запам'ятовування, але насамперед до повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування. Наступним об'єктом винаходу є композиція терапевтичної вакцини й спосіб одержання такої композиції з використанням імуногенного антигенного пептиду, призначеної для індукції імунної відповіді у тварини, зокрема в ссавця або людини, а також спосіб викликання імунної відповіді у тварини, зокрема в ссавця або людини, де тварина або людина страждає від асоційованого з амілоїдом стану, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такого, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), який полягає в тому, що тварині або людині вводять композицію терапевтичної вакцини, що містить антигенний Aβпептид, запропонований у винаході й описаний вище, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 116(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-15-пептид, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 116(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, у результаті чого когнітивна здатність до запам'ятовування обробленої тварини або людини зберігається або підвищується, але насамперед повністю відновлюється. Антигенний пептид, описаний вище, але конкретно фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 116(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ 1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, також являє собою частину даного винаходу. Також частиною винаходу є пальмітоїлований антигенний Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1 9 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 116(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-15-пептид, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, модифікований шляхом приєднання за допомогою ковалентного зв'язку пальмітоїльних залишків, зокрема, від 2 до 4 пальмітоїльних залишків, більш конкретно 4 пальмітоїльних залишків, які зшиті з кожним кінцем антигенного пептиду за допомогою одного або декількох, але насамперед за допомогою одного або двох прийнятних амінокислотних залишків, таких як залишки лізину, глутамінової кислоти або цистеїну, або будь-якого іншого амінокислотного залишку, якому можна застосовувати для сполучення пальмітоїльного залишку з антигенним пептидом. У конкретному варіанті здійснення винаходу 2 або більша кількість антигенних молекул пальмітоїлованого Aβ-пептиду, модифікованих шляхом ковалентного приєднання пальмітоїльних залишків на кожному кінці пептиду, реконструюють в одній ліпосомі. Під обсяг винаходу підпадає також антигенний пептид, який презентують у вигляді антигенного пептиду, прикріпленого або вбудованого або реконструйованого в носії, такому, наприклад, як пухирець, тільце або молекула, що складається з частинок, але насамперед ліпосома, як описано вище, але, насамперед фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, але, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 116(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою Aβ 1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, що презентують у вигляді антигену, прикріпленого або вбудованого або реконструйованого в носії, такому, наприклад, як пухирець, тільце або молекула, що складається з частинок, але насамперед ліпосома, як описано вище. Не розглядаючи яку-небудь конкретну гіпотезу, можна припустити, що імунна відповідь, яка індукується композицією терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, може викликати у тварини або людини стимуляцію T-клітин і інших реактивних імунних клітин, спрямованих проти імуногенного агента, але насамперед створення високоспецифічних і високоефективних антитіл, які мають здатність специфічно розпізнавати й зв'язуватися зі специфічними епітопами з набору β-амілоїдних антигенів, це антитіло при зв'язуванні з антигеном опосередковує та/або індукує помітне збереження, поліпшення але насамперед повне відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування в обробленої тварини або людини. Даний винахід також стосується композиції вакцини, яка при введенні тварині, насамперед ссавцеві або людині, індукує виробництво антитіла в організмі обробленої тварини або людини, що безпосередньо й специфічно зв'язується з β-амілоїдними волокнами, такими, наприклад, як волокна, що складаються з мономерних Aβ-пептидів 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але насамперед з волокнами, що складаються з мономерних Aβ 1-42-пептидів, та/або має здатність індукувати стабілізацію раніше утворених високомолекулярних полімерних амілоїдних фібрил або філаментів, що сформувалися в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 139; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але, насамперед мономерні Aβ1-42-пептиди, шляхом спрямованого й специфічного зв'язування з епітопом в епітопній ділянці β-амілоїдного білка, насамперед в епітопній ділянці Aβ-поліпептиду, обмеженої амінокислотними залишками акn-акm, де n означає ціле число від 2 до 15, насамперед від5 до 15, більш переважно від 8 до 15, ще більш переважно від 10 до 15, а m означає ціле число від 3 до 17, насамперед від 6 до 17, більш переважно від 9 до 17, ще більш переважно від 11 до 17, де n і m не можуть мати ідентичні значення й n завжди повинне мати значення більш низьке, ніж значення m, при цьому розходження між n і m повинне бути ≥2. У конкретному варіанті здійснення винаходу антитіло зв'язується з епітопом в епітопній ділянці β-амілоїдного білка, що містить амінокислотні залишки 1-10, але насамперед амінокислотні залишки 1-9. 10 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Вказане антитіло, крім того, специфічно зв'язується з розчинними мономерними або олігомерними амілоїдними пептидами, насамперед мономерними або олігомерними βамілоїдними пептидами, вибраними із групи, яка включає Aβ-пептиди 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але насамперед Aβ1-42, і інгібує агрегацію мономерів або олігомерів Aβ, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-який функціональний еквівалент антитіла або його функціональні фрагменти, де антитіло має принаймні одну із властивостей, вибраних із групи, яка включає інгібування агрегації, порушення агрегації (руйнування агрегатів), індукцію конформаційного переходу, розпізнавання й безпосереднє зв'язування з епітопом в 4-16-ділянці, зокрема в 1-9 ділянці, але насамперед комбінацію двох або більшої кількості вказаних властивостей. Більш конкретно, запропоноване антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-який функціональний еквівалент антитіла або його функціональні фрагменти, де антитіло має комбіновану реактивність проти 1-16- і 29-40-ділянки, більш конкретно проти 1-16 і 22-35ділянки, у якій воно може розпізнавати й зв'язуватися з обома вказаними ділянками, 1-16- 29-40ділянкою й 1-16- і 22-35-ділянкою і відповідно, і має принаймні одну із вказаних вище властивостей, таких як інгібування агрегації, порушення агрегації, індукція конформаційного переходу, насамперед комбінацію двох або більшої кількості вказаних властивостей. Антитіла, які індукуються композицією вакцини, запропонованої у винаході, і які можна одержувати імунізацією тварини або за допомогою лінії клітин гібридоми, також є частиною даного винаходу. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, які можна одержувати шляхом імунізації прийнятної тварини композиції вакцини, запропонованої у винаході й описаної вище, насамперед композицією вакцини, що містить антиген, який представляє собою пептид Aβ1-16(Δ15), більш переважно антиген, який представляє собою пептид Aβ1-16(Δ14) або Aβ1-16(Δ13), ще більш переважно антиген, який представляє собою пептид Aβ1-14, але найбільш переважно антиген, який представляє собою пептид Aβ 1-15, де антитіло являє собою біфункціональне антитіло, і при інкубації з амілоїдними мономерними пептидами, насамперед з β-амілоїдними мономерними пептидами, такими, наприклад, як мономерні Aβ-пептиди 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але переважно мономерні Aβ1-42пептиди, інгібує агрегацію Aβ-мономерів з утворенням високомолекулярних полімерних фібрил і, крім того, при інкубації з раніше утворилися високомолекулярними полімерними амілоїдними фібрилами або філаментами, сформованими в результаті агрегації амілоїдних мономерних пептидів, насамперед β-амілоїдних мономерних пептидів, таких, наприклад, як мономерні Aβпептиди 1-38, 1-39; 1-40, 1-41, 1-42 або 1-43, але насамперед мономерні Aβ1-42-пептиди, має здатність порушувати агрегацію раніше утворилися полімерних фібрил або філаментів. Конкретним варіантам здійснення винаходу є антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але насамперед моноклональне антитіло, зокрема, біфункціональне моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу специфічність у відношенні мономерних Aβ 1-42-пептидів, але практично не має або має лише незначну перехресну реактивність на мономерні пептиди Aβ 1-38, Aβ1-39, Aβ1-40 та/або Aβ1-41, насамперед антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де чутливість антитіла до амілоїдному Aβ 1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38, Aβ1-39, Aβ1-40, Aβ1-41 аж до 100 разів, переважно від 50 до 100 разів, більш переважно від 80 до 100 разів, але найбільш переважно в 100 разів, і чутливість антитіла до до амілоїдному Aβ1-42-пептиду перевищує його чутливість до Aβ1-38 аж до раз 1000 разів, переважно від 500 до 1000 разів, більш переважно від 800 до 1000 разів, але особливо переважно в 1000, і в результаті має здатність інгібувати in vitro і in vivo агрегацію амілоїдогенних мономерних пептидів, але насамперед амілоїдного Aβ1-42-пептиду. Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, насамперед біфункціональне антитіло, але особливо переважно моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, що має високу чутливість до амілоїдного Aβ1-42-пептиду й має здатність виявляти волокна Aβ1-42 у концентрації, зниженій аж до принаймні 0,001 мкг, але насамперед у концентрації, що становить від 0,5 і 0,001 мкг, більш переважно від 0,1 до 0,001 мкг, але найбільш переважно в концентрації 0,001 мкг. 11 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одним з найбільш переважних конкретних варіантів здійснення винаходу є антитіло, насамперед моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має здатність виявляти волокна Aβ 1-42 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації, що становить 0,001 мкг, волокна Aβ 1-40 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації, що становить 0,1 мкг, а волокна Aβ 1-38 у концентрації, зниженій аж до мінімальної концентрації волокон, що становить 1 мкг. Зв'язування антитіл, запропонованих у винаході й описаних вище, з амілоїдогенними мономерними пептидами, але насамперед з амілоїдною формою (1-42), приводить до інгібування агрегації мономерних амілоїдогенних пептидів з утворенням високомолекулярних фібрил або філаментів. Внаслідок інгібування агрегації амілоїдогенних мономерних пептидів антитіла, запропоновані в даному винаході, мають здатність попереджати або сповільнювати утворення амілоїдних бляшок, насамперед амілоїдної форми (1-42), яка, як відомо, стає нерозчинною в результаті зміни конформації і являє собою основну частину амілоїдних бляшок у головному мозку хворих тварин або людей. Конкретним варіантом здійснення даного винаходу є моноклональне антитіло, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, де антитіло має характерні властивості антитіла, яке продукується клітинами гібридоми лінії EJ 7H3, що депонована 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2756. Більш конкретно, винахід стосується моноклонального антитіла, включаючи будь-яке функціонально еквівалентне антитіло або його функціональні фрагменти, продуцируемому клітинами гібридоми лінії EJ 7H3, що депонована 8 грудня 2005 р. як DSM ACC2756. Об'єктом винаходу є також спосіб попередження, лікування або полегшення впливу амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стани, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такого, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), шляхом введення надмолекулярної антигенної конструкції, запропонованої в даному винаході, але насамперед композиції вакцини, що містить надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані у винаході, тварині, насамперед ссавцеві або людині, що уражений (а) вказаним порушенням і має потребу в такому лікуванні. Наступним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб одержання композиції вакцини, призначеної для індукції імунної відповіді в організмі, насамперед в організмі тварини або людини, що уражений (а) вказаним порушенням, захворюванням або станом і в результаті має потребу в такому лікуванні або полегшенні впливу амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стану, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такого, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI). Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є спосіб одержання композиції терапевтичної вакцини, призначеної для попередження, лікування або полегшення впливу амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись 12 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини і інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стани, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такого, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), який полягає в тому, що готують антитіло, запропоноване у винаході, у фармацевтично прийнятній формі. Конкретним варіантом здійснення даного винаходу є застосування презентації антигену, що приводить до більш ефективної доступності й стабілізації переважної конформації антигену, що зрештою приводить до одержання більш специфічної імунної відповіді й приводить до утворення антитіл з унікальними властивостями. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є імуногенні композиції, які містять надмолекулярну антигенну конструкцію, яка має антигенний β-амілоїдний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, що представлений N-кінцевою ділянкою βамілоїдного пептиду, де антигенний пептид модифікують так, щоб він мав здатність підтримувати й стабілізувати певну конформацію антигену, насамперед конформацію, що відрізняється збалансованим співвідношенням ділянок довільних спіралей, α-спіралей і βскладок. Вказана конформація приводить до індукції сильної й високоспецифічної імунної відповіді при інтродукції тварині або людині. Відповідно до наступного варіанта здійснення винаходу композиція вакцини, запропонована у винаході, може містити крім антигенного Aβ-пептиду, насамперед антигенного Aβ-пептиду, запропонованого у винаході й описаного вище, інгібітор активації комплементу. Таким чином, винахід стосується композиції вакцини й способу одержання вказаної композиції, призначеної для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдним або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), що містить пептидний фрагмент із N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, який складається із ділянки, яка зустрічається один раз або повторюється декілька разів, що містить від 7 до 16 суміжних амінокислотних залишків, насамперед від 13 до 16 суміжних амінокислотних залишків, переважно з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, але особливо переважно фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає залишки 1-16, 1-15, 1-14 і 1-13 з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, більш переважно залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, включаючи їх функціонально еквівалентні фрагменти, але насамперед вказані вище фрагменти Aβ-пептиду, приєднані або вбудовані або реконструйовані в частинці носія/ад’юванту, такого, наприклад, як ліпосома, у сполученні з інгібітором системи комплементу, насамперед інгібітором шляхи комплементу, вибраним із групи, яка включає розчинні версії мембранних регуляторних білків, гуманізовані антитіла до білок комплементу, низькомолекулярні інгібітори, які діють на різних стадіях шляху комплементу, і регулятори людського комплементу, які експресуються в трансгенних тваринах. Вказана ділянка, що складається з 13-15 суміжних амінокислотних залишків, може повторюватися в конструкції, запропонованій у винаході, від 2 до 50 разів, переважно від 2 до 30 разів, більш переважно від 2 до 20 разів, ще більш переважно від 2 до 16 разів, але найбільш переважно від 2 до 10 разів. У конкретному варіанті здійснення винаходу згаданий вище інгібітор активації комплементу, що представляє собою компонент композиції терапевтичної вакцини, є сполукою, вибраною із групи, яка включає розчинний рецептор 1 людського комплементу, антитіло до білка C5 людського комплементу, таке, наприклад, як гуманізоване моноклональне антитіло до C5 або одноланцюговий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла, інгібітор-N С1-естерази й інгібітор людського C1, що зустрічається в природних умовах. 13 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також стосується вказаної вище композиції вакцини, запропонованої у винаході, яка крім фрагмента Aβ-пептиду, насамперед фрагмента Aβ-пептиду, запропонованого у винаході, містить алостеричний ефектор гемоглобіну, який в еритороцитах індукує зниження афінності O2/гемоглобіну, у результаті чого кисень вивільняється потім регульованим чином у тканинах. Таким чином, винахід стосується композиції вакцини й способу одержання такої композиції, призначеної для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), що містить пептидний фрагмент із N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, який складається із ділянки, яка зустрічається один раз або повторюється декілька разів, що містить від 7 до 16 суміжних амінокислотних залишків, насамперед від 13 до 16 суміжних амінокислотних залишків, переважно з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, але особливо переважно фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає залишки 1-16, 1-15, 1-14 і 1-13 з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, більш переважно залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, включаючи їх функціонально еквівалентні фрагменти, але насамперед вказаний вище фрагмент Aβ-пептиду, що модифікують шляхом приєднання за допомогою ковалентного зв'язку пальмітоїльних залишків на кожний кінець пептиду, що приводить до того, що від 2 до 4 пальмітоїльних залишків, більш конкретно 4 пальмітоїльних залишки, але насамперед вказаний вище фрагмент Aβ-пептиду, приєднується або вбудовується або реконструюється в частинці носія/ад’юванта, такого, наприклад, як ліпосома, у сполученні із сполукою, яка індукує зниження афінності O2/гемоглобіну, у результаті чого кисень вивільняється потім регульованим способом у тканинах. Вказана ділянка, що складається з 13-15 суміжних амінокислотних залишків, може повторюватися в конструкції, запропонованій у винаході, від 2 до 50 разів, переважно від 2 до 30 разів, більш переважно від 2 до 20 разів, ще більш переважно від 2 до 16 разів, але найбільш переважно від 2 до 10 разів. Сполуки, які можна застосовувати в композиції, запропонованій у винаході, являють собою, зокрема, сполуки, вибрані із групи, яка включає антиліпідемічний лікарський засіб, такий, наприклад, як клофібринова кислота або похідні безафібрату LR16 і L35, похідні сечовини, такі, наприклад, як [2-[4[[(ариламіно)карбоніл]аміно]фенокси]-2-метилпропіонова кислота, алостеричний ефектор гемоглобіну. Сполука, що модулює афінність O2/гемоглобіну, може являти собою також сполуку, що містить аніоннний ліганд алостеричного сайту гемоглобіну, де аніонний ліганд містить внутрішнє пірофосфатне кільце, необов'язково в сполученні з нетоксичним катіоном, таким, наприклад, як 2+ + Ca і Na . Більш конкретно винахід стосується запропонованої у винаході вказаної вище композиції терапевтичної вакцини, що містить крім фрагмента Aβ-пептиду, запропонованого у винаході, похідні інозитгексакісфосфатат (IHP), які містять внутрішньо пірофосфатне кільце, 2+ + необов'язково в сполученні з нетоксичним катіоном, таким, наприклад, як Ca і Na . Ще одним варіантом здійснення винаходу є запропонована у винаході й вказана вище композиція вакцини, що містить крім фрагмента Aβ-пептиду, насамперед фрагмента Aβпептиду, запропонованого у винаході, комбінацію інгібітора системи активації комплементу, насамперед інгібітор шляху комплементу, вибраний із групи, яка включає розчинні версії мембранних регуляторних білків, гуманізовані антитіла до білків комплементу, низькомолекулярні інгібітори, які діють на різних стадіях шляху комплементу, і людські регулятори комплементу, які експресуються в трангенних тваринах, і алостеричний ефектор гемоглобіну, який в еритороцитах знижує афінність O2/гемоглобіну, у результаті чого більша кількість кисню вивільняється потім регульованим способом у тканинах. Таким чином, винахід також стосується композиції вакцини й способу одержання такої композиції для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, групу захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної 14 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здатності (MCI), що містить пептидний фрагмент із N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, насамперед фрагмент Aβ-пептиду, який складається із ділянки, яка зустрічається один раз або повторюється декілька разів, що містить від 7 до 16 суміжних амінокислотних залишків, насамперед від 13 до 16 суміжних амінокислотних залишків, переважно з N-кінцевої ділянки Aβпептиду, але особливо переважно фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає залишки 1-16, 1-15, 1-14 і 1-13 з N-кінцевої частини Aβпептиду, більш переважно залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, включаючи їх функціонально еквівалентні фрагменти, але насамперед вказаний вище фрагмент Aβ-пептиду, що модифікують шляхом приєднання за допомогою ковалентного зв'язку пальмітоїльних залишків на кожний кінець пептиду, що приводить до того, що від 2 до 4 пальмітоїльних залишків, більш конкретно 4 пальмітоїльних залишки, але насамперед вказаний вище фрагмент Aβ-пептиду, приєднується або включається або реконструюється в частинці носія/ад’юванта, такого, наприклад, як ліпосома, у сполученні з інгібітором системи активації комплементу, насамперед інгібітором шляху комплементу, вибраним із групи, яка включає розчинні версії мембранних регуляторних білків, гуманізовані антитіла до білків комплементу, низькомолекулярні інгібітори, які діють на різних стадіях шляху комплементу, і людські регулятори комплементу, які експресуються в трангенних тваринах, і сполуку, насамперед алостеричний ефектор гемоглобіну, який знижує афінність O 2/гемоглобіну, у результаті чого більше кисню вивільняється потім регульованим способом у тканинах. Вказана ділянка, що складається з 13-15 суміжних амінокислотних залишків, може повторюватися в конструкції, запропонованій у винаході, від 2 до 50 разів, переважно від 2 до 30 разів, більш переважно від 2 до 20 разів, ще більш переважно від 2 до 16 разів, але найбільш переважно від 2 до 10 разів. Ще одним варіантом здійснення винаходу є спосіб лікування асоційованого з амілоїдом захворювання або стану, який полягає в тому, що вводять тварині, насамперед ссавцеві, але переважно людині, що страждає від вказаного захворювання або стану, композиції терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході й описаної вище, насамперед композиції вакцини, що містить антиген, який представляє собою Aβ1-15-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-15-пептид. В конкретному варіанті здійснення винаходу композиція вакцини приводить головним чином до продукування антитіл незапальних підтипів, насамперед незапального Th2-підтипу, такого, наприклад, як ізотип IgG1 і IgG2b. Відповідно до наступного конкретного варіанта здійснення винаходу введення композиції вакцини приводить головним чином до продукування незалежних від T-клітин антитіл підкласу IgG, насамперед ізотипу IgG3. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу введення вказаної композиції вакцини не приводить до істотного підвищення рівня маркерів запалення в головному мозку, насамперед маркерів запалення, вибраних із групи, яка включає IL-1β, IL-6, IFN- і TNF-α. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу введення вказаної композиції вакцини приводить до істотного зниження рівня нерозчинних, зв’язаних із бляшками Aβ1-40 і Aβ1-42 у головному мозку. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу введення вказаної композиції вакцини приводить до істотного зниження рівня розчинного Aβ1-42 у головному мозку. Зокрема, асоційоване з амілоїдом захворювання або стан вибирають із групи, яка включає захворювання, які включають (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Більш переважно асоційоване з амілоїдом захворювання або стан являє собою хворобу Альцгеймера. Згідно із ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу спосіб лікування асоційованого з амілоїдом захворювання або стану, запропонований у винаході й описаний вище, при якому вводять композицію вакцини ссавцеві або людині, що страждає від асоційованого з амілоїдом стану, який характеризується втратою когнітивної здатності до 15 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запам'ятовування, що приводить до поліпшення, насамперед повного відновлення когнітивної здатності до запам'ятовування. Ще одним конкретним варіантом здійснення винаходу є спосіб лікування асоційованого з амілоїдом захворювання або стану, який полягає в тому, що вводять тварині, зокрема ссавцеві, але особливо переважно людині, що страждає від вказаного захворювання або стану, композиції терапевтичної вакцини, що містить антигенну конструкцію, запропоновану у винаході й описану вище, і інгібітор системи комплементу, де композицію вакцини, насамперед вводять так, щоб інгібітор комплементу й антигенну конструкцію вводити одночасно, по черзі або послідовно. У конкретному варіанті здійснення винаходу інгібітор комплементу вводять до вакцинації антигенною конструкцією, зокрема в межах часового вікна, яке починається аж до 20 год. до вакцинації й закінчується безпосередньо перед вакцинацією. В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу інгібітор комплементу вводять після вакцинації антигенною конструкцією в межах часового вікна, яке починається безпосередньо після вакцинації й закінчується через 1 день після застосування вакцини. Наступним варіантом здійснення винаходу є спосіб приготування лікарського засобу, призначеного для лікування асоційованого з амілоїдом захворювання або стану, який полягає в застосуванні композиції вакцини, запропонованої у винаході й описаної вище. Ці та інші об'єкти, відмітні ознаки й переваги даного винаходу стануть очевидними після ознайомлення з наведеним нижче докладним описом варіантів здійснення винаходу й доданою формулою винаходу. Поняття «поліпептид», «пептид» і «білок» у контексті даного опису використовують взаємозамінно, і вони означають біологічну молекулу, яка складається з амінокислот, зв’язаних пептидним зв’язком. Поняття «пептиди» означає ланцюги амінокислот (як правило, L-амінокислот), альфа-атоми вуглецю яких зчеплені через пептидні зв'язки, утворені в результаті реакції конденсації між карбоксильною групою альфа-вуглецю однієї амінокислоти й аміногрупою на альфа-вуглеці іншої амінокислоти. Кінцева амінокислота на одному кінці ланцюга (тобто амінокінцева) має вільну аміногрупу, а кінцева амінокислота на іншому кінці ланцюга (тобто карбоксикінцева) має вільну карбоксильну групу. Так, поняття «амінокінець» (скорочено N-кінець) стосується вільної альфа-аміногрупи амінокислоти на амінокінці пептиду або альфа-аміногрупи (іміногрупа, коли вона бере участь в утворенні пептидного зв'язку) амінокислоти в будь-якому іншому положенні усередині пептиду. Аналогічно до цього, поняття «карбоксикінець» (скорочено C-кінець) стосується вільної карбоксильної групи амінокислоти на карбоксикінці пептиду або карбоксильної групи амінокислоти в будь-якому іншому положенні усередині пептиду. Як правило, амінокислоти, з яких складається пептид, нумерують у певному порядку, починаючи з амінокінця й збільшуючи номера в напрямку до карбоксикінця пептиду. Таким чином, при згадуванні, що одна амінокислота розташована за іншою, вважається, що амінокислота розташована ближче до карбоксикінця пептиду, ніж попередня амінокислота. Поняття «залишок» у контексті даного опису стосується амінокислоти, що включена в пептид за допомогою амідного зв'язку. Так, амінокислота може являти собою амінокислоту, що зустрічається в природних умовах, або, якщо нема інших обмежень, може являти собою відомі аналоги амінокислот, що зустрічаються в природних умовах (тобто амінокислотні міметики). Крім того, амідний зв'язок міметику включає модифікації пептидного каркасу, добре відомі фахівцям у даній галузі. Вираз «складається практично з» у контексті даного опису виключає наявність якого-небудь елемента, що може помітно змінювати характерні властивості пептидів, яких ця фраза стосується. Так, при описі пептиду вираз «складається практично з» виключає наявність будьяких амінокислотних замін, додавань або делецій, які можуть помітно змінювати біологічну активність вказаного пептиду. Крім того, фахівцеві в даній галузі повинно бути очевидно, що згадані вище окремі заміни, делеції або додавання, які змінюють, доповнюють або елімінують індивідуальну амінокислоту або невеликий відсоток амінокислот (як правило, менше 5%, більш переважно менше 1%) у кодованій послідовності, являють собою консервативно модифіковані варіанти, при яких зміни приводять до заміни амінокислоти на хімічно подібну амінокислоту. Таблиці консервативних замін функціонально подібних амінокислот добре відомі в даній галузі. Нижче представлені 6 груп, кожна з яких містять амінокислоти, що є консервативними замінами одна одної: 1) аланін (A), серин (S), треонін (T); 2) аспарагінова кислота (D), глутамінова кислота (E); 3) аспарагін (N), глутамін (Q); 16 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4) аргінін (R), лізин (K); 5) ізолейцин (I), лейцин (L), метіонін (M), валин (V); і 6) фенілаланін (F), тирозин (Y), трипотофан (W). Поняття «виділений» або «біологічно чистий» стосуються матеріалу, який у значній мірі або практично вільний від компонентів, які в нормі супроводжують його в нативному стані. Так, пептиди, представлені в даному описі, не містять матеріали, які в нормі асоційовані з їх оточенням in situ. Як правило, виділені імуногенні пептиди, представлені в даному описі, мають чистоту, яка становить принаймні приблизно 80%, звичайно принаймні приблизно 90% і переважно принаймні приблизно 95% при оцінці по інтенсивності смуг пофарбованих сріблом гелів. Чистоту білка можна визначати різноманітними методами, добре відомими в даній галузі, такими як електрофорез у поліакриламідному гелі зразка білка з наступною візуалізацією шляхом фарбування. Для певних цілей потрібне високе розділення і для очищення можна використовувати РХВР або аналогічні методи. Коли імуногенні пептиди є відносно короткими (тобто складаються менше ніж приблизно з 50 амінокислот), їх часто синтезують за допомогою стандартних методів хімічного синтезу пептидів. Твердофазний синтез, при якому C-кінцеву амінокислоту послідовності приєднують до нерозчинної основи з наступним послідовним додаванням інших амінокислот послідовності, являє собою переважний метод хімічного синтезу імуноногенних пептидів, представлених у даному описі. Методи твердофазного синтезу відомі фахівцям у даній галузі. В іншому варіанті представлені в даному описі імуногенні пептиди синтезують за допомогою методу рекомбінантних нуклеїнових кислот. Як правило, він передбачає створення нуклеотидної послідовності, яка кодує пептид, перенесення нуклеїнової кислоти в касету експресії під контроль конкретного промотору, експресію пептиду в хазяїні, виділення експресованого пептиду або поліпептиду й при необхідності ренатурацію пептиду. З літератури відомі методики, які дають достатню інформацію фахівцеві в даній галузі, для здійснення вказаних процедур. Після їх експресії рекомбінантні пептиди можна очищати за допомогою стандартних методик, включаючи осадження сульфатом амонію, афінну хроматографію на колонках, колонкову хроматографію, гель-електрофорез і т.п. Для застосування як терапевтичних агентів переважними є композиції, гомогенні приблизно на 50-95%, і найбільш переважні гомогенні на 80-95% або більше. Фахівцеві в даній галузі повинне бути очевидно, що після хімічного синтезу, біологічної експресії або очищення конформація імуногенних пептидів може істотно відрізнятися від нативної властивої пептидам конформації. У цьому випадку часто необхідно денатурувати і відновлювати антипроліферативний пептид, і потім здійснювати повторне укладання пептиду з одержанням переважної конформації. Методи відновлення й денатурації білків і індукції повторного укладання добре відомі фахівцям у даній галузі. Антигенність очищеного білка можна підтверджувати, наприклад, демонструючи реакцію з імунною сироваткою або антисироваткою, яка продукується проти самого білка. У контексті даного опису згадування однини може означати «один або декілька» і, якщо не вказане інша, то воно включає множину. Поняття «виявлення (виявлення)» або виявлений (виявлений)» у контексті даного опису означає застосування відомих методик для виявлення біологічних молекул, таких як імунохімічні або гістологічні методи, і стосуються якісного або кількісного виявлення присутності або визначення концентрації досліджуваної біологічної молекули. Поняття «виділена» стосується біологічної молекули, вільної принаймні від деяких компонентів, з якими вона зв'язана в природних умовах. Поняття «антитіло» або «антитіла» у контексті даного опису мають відоме з даної галузі значення й стосуються молекул або активних фрагментів молекул, які зв'язуються з відомими антигенами, насамперед молекул імуноглобулінів і імунологічно активних фрагментів молекул імуноглобулінів, тобто молекул, які містять сайт зв’язування, що імуноспецифічно зв’язуються з антигеном. Імуноглобулін, запропонований у винаході, може являти собою будь-який тип (IgG, IgM, IgD, IgE, IgA та IgY) або клас (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG1 і IgG2) або підклас молекули імуноглобуліну. Згідно із даним винаходом мається на увазі, що до «антитіл» належать моноклональні антитіла, поліклональні, химерні, одноланцюгові, біспецифічні, симіанізовані (які включають ділянки мавпячих антитіл), людські й гуманізовані антитіла, а також їх активні фрагменти. Наприклад, до активних фрагментів молекул, які зв’язуються з відомими антигенами, належать 17 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Fab- і F(ab')2-фрагменти, включаючи продукти експресійної бібліотеки Fab-фрагментів імуноглобулінів, і які зв'язуються з епітопом фрагменти будь-яких антитіл і їх вказаних фрагментів. Вказані активні фрагменти можна одержувати з антитіла, запропонованого в даному винаході, за допомогою численних методик. Наприклад, очищені моноклональні антитіла можна розщеплювати ферментом, таким як пепсин, і піддавати РХВР-гель-фільтрації. Потім відповідну фракцію, що містить Fab-фрагменти, можна збирати й концентрувати за допомогою фільтрації через мембрану й т.п. Додатковий опис загальних методик виділення активних фрагментів антитіл див., наприклад, в Khaw B. A. і ін. J. Nucl. Med. 23, 1982, стор. 1011-1019; Rousseaux і ін. Methods Enzymology, 121, 1986, стор. 663-669, Academic Press. Поняття «гуманізоване антитіло» стосується типу сконструйованого антитіла, у якому CDR отримані з імуноглобуліну організму-донора крім людини, інші виведені з імуноглобуліну ділянки одержують із одного (або декількох) людського(них) імуноглобуліну(ів). Крім того, залишки, що підтримують каркас, (залишки каркасної ділянки) можна змінювати для збереження афінності до зв'язування. Методи одержання «гуманізованих антитіл» добре відомі фахівцям у даній галузі (див., наприклад, Queen і ін., Proc. Natl Acad Sci USA, 86, 1989, стор. 10029-10032 (1989), Hodgson і ін., Bio/Technology, 9, 1991, с. 421). «Гуманізоване антитіло» можна одержувати також за допомогою нового підходу генетичної інженерії, що дозволяє одержувати поліклональні антитіла, які нагадують людські, з дозрілою афінністю у великих тварин, таких, наприклад, як кролики (http://www.rctech.com/bioventures/therapeutic.php). Поняття «моноклональне антитіло» добре відоме в даній галузі й стосується антитіла, яке у великих кількостях одержують у лабораторних умовах з індивідуального клону і яке розпізнає тільки один антиген. Моноклональні антитіла, як правило, створюють шляхом злиття В-клітини, що продукує антитіла, як правило, з коротким часом життя, із клітиною, яка швидко росте, такою як ракова клітина (іноді її називають «іморталізованою» клітиною). Утворена гібридна клітина або гібридома швидко розмножується, створюючи клон, який продукує антитіло в великих кількостях. Поняття «функціонально еквівалентне антитіло» у контексті даного винаходу стосується антитіла, яке у цілому зберігає принаймні одну з основних функціональних властивостей антитіла, у тому числі: здатність до специфічного зв'язування з білком β-амілоїду, насамперед з білком Aβ1-42 і більш переважно з епітопною 4-16-ділянкою білка Aβ1-42, імунореактивність in vitro, інгібування агрегації мономерів Aβ1-42, що приводить до утворення високомолекулярних полімерних фібрил, та/або порушення агрегації раніше сформованих полімерних фібрил Aβ 1-42 та/або порушення правильності β-складчастої конформації й полегшення впливів асоційованих з амілоїдозом порушень, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, при введенні з метою профілактики або лікування. Антитіла можуть належати до будь-якого класу, такого як IgG, IgM або IgA і т.д., або будь-якого підкласу, такого як IgG1, IgG2a і т.д., і інших згаданих вище або відомих у даній галузі підкласів. Крім того, антитіла можна одержувати за допомогою будь-якого методу, такого як фагова презентація, або одержувати в будь-якому організмі або лінії клітин, у тому числі в клітинах бактерій, комах, ссавців або іншому типі клітин або клітинних ліній, які продукують антитіла з необхідними характеристиками, такі як гуманізовані антитіла. Антитіла можна створювати також шляхом об'єднання Fab-фрагмента й Fc-ділянки з різних видів. Поняття «антиген» стосується повного агента або його фрагменту, що може індукувати імунну відповідь в організмі, насамперед в організмі тварини, більш переважно ссавця, включаючи людину. Поняття включає імуногени й ділянки, які відповідають за антигенність, або антигенні детермінанти. У контексті даного опису поняття «розчинний» означає частково або повністю розчинний у водному розчині. 18 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У контексті даного опису поняття «імуногенні» стосується субстанцій, які викликають або підсилюють виробництво антитіл, T-клітин і інших реактивних імунних клітин, спрямованих проти імуногенного агента й, що беруть участь в імунній відповіді в організмі людини або тварин. Імунна відповідь має місце, коли в організмі індивідуума продукується достатня кількість антитіл, Т-клітин і інших реактивних імунних клітин проти введених імуногенних композицій, запропонованих у даному винаході, для ослаблення або полегшення порушення, яке підлягає лікуванню. Поняття «гібридома» відоме в даній галузі й звичайним фахівцям у даній галузі й стосується клітини, отриманої злиттям продукуючої антитіло клітини й іморталізованої клітини, наприклад, клітини множинної мієломи. Ця гібридна клітина має здатність забезпечувати постійну поставку антитіл (див. вище визначення поняття «моноклональне антитіло» і нижче розділ «Приклади», у яких метод злиття описаний більш докладно). Поняття «носій» у контексті даного опису означає структуру, у яку антигенний пептид або надмолекулярну конструкцію можна вбудовувати або з якою їх можна асоціювати, здійснюючи тим самим презентацію або забезпечуючи доступність антигенних пептидів або фрагмента пептиду для імунної системи людини або тварин. Будь-яку частинку, яку можна застосовувати для лікування тварин або людини, таку, наприклад, як пухирець, частинку або тільце, що складається із частинок, можна використовувати як носій у контексті даного винаходу. Під поняття «носій» підпадають також інші методи введення, при яких композиції надмолекулярних антигенних конструкцій, що містять антигенний пептид, можна транспортувати до необхідних ділянок за допомогою механізмів введення. Одним із прикладів такої системи введення є система, у якій використовують колоїдні метали, такі як колоїдне золото. Білки-носії, які можна застосовувати в композиціях надмолекулярних антигенних конструкцій, запропонованих у даному винаході, включають (але не обмежуючись ними) білок, що зв'язує мальтозу «MBP»; бичачий сироватковий альбумін «БСА»; гемоціанін лімфи равлика «KLH»; яєчний білок, флагелін; тироглобулін; сироватковий альбумін будь-яких видів; глобулінгамма-глобулін будь-яких видів; сингенні клітини; сингенні клітини, що несуть антигени Ia; і полімери D- та/або L- амінокислот. У надмолекулярній антигенній конструкції, запропонованій в даному винаході, ліпосома може виконувати подвійну функцію, у тому плані, що її можна застосовувати як носій, що містить описану вище надмолекулярну конструкцію, і в той же час вона може виконувати функцію ад’юванта, що підвищує або стимулює імунну відповідь у тварині- або людині-мішені, що підлягає лікуванню терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході. Слід розуміти також, що композиції надмолекулярних антигенних конструкцій, запропонованих у даному винаході, можуть містити також додаткові ад’юванти, включаючи, але не обмежуючись ними, гемоціанін лімфи равлика (KLH), бичачий сироватковий альбумін (БСА) і інші ад’юванти, такі, наприклад, як ліпід A, квасці, фосфат кальцію, інтерлейкін 1 та/або мікрокапсули полісахаридів і білків, але насамперед детоксифікований ліпід A, такий як монофосфорильний або дифосфорильний ліпід A, або квасці, додаткові консерванти, розріджувачі, емульгатори, стабілізатори й інші компоненти, які є відомими і які знайшли застосування у відомі з існуючого рівня техніки вакцини. Крім того, будь-яку відому в даній галузі систему ад’ювантів можна застосовувати в композиції, запропонованій в даному винаході. До таких ад’ювантів належать (але не обмежуючись ними) неповний ад’ювант Фрейнда, повний ад’ювант Фрейнда, полідисперсний β-(1,4) -зв'язаний ацетилований манан («Acemannan»), Titermax® (ад’юванти на основі співполімеру поліоксіетилену-поліоксипропілену фірми CytRx Corporation), модифіковані ліпідні ад’юванти фірми Chiron Corporation, ад’юванти, що є похідними сапоніну фірми Cambridge Biotech, убиті Bordetella pertussis, ліпополісахарид (LPS) грамнегативних бактерій, великі полімерні аніони, такі як сульфат декстрану, і неорганічні гелі, такі як квасці, гідроксид алюмінію або фосфат алюмінію. Крім того, поняття «ефективна кількість» стосується кількості антигенної/імуногенної композиції, яка при введенні людині або тварині викликає імунну відповідь. Ефективну кількість легко може визначити фахівець у даній галузі за допомогою загальноприйнятих процедур. Поняття «надмолекулярна антигенна конструкція» стосується антигенної конструкції, запропонованої в даному винаході й описаної вище. Зокрема, поняття «надмолекулярна антигенна конструкція» стосується антигенної конструкції, яка містить антиген, який представляє собою Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, зокрема фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але переважно фрагмент Aβ-пептиду, який складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 214, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 19 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 115(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою Aβ 1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, де антигенний пептид презентують у вигляді антигену, приєднаного або вбудованого або реконструйованого в носії, такому, наприклад, як пухирець, тільце або молекула, що складається з частинок, але, насамперед ліпосома. Більш переважно антигенний пептид, запропонований у винаході, модифікують за допомогою ліпофільного або гідрофобного залишку, що полегшує вбудовування в ліпідний бішар ліпосоми-носія/імунного ад’юванта, насамперед за допомогою ліпофільного або гідрофобного фрагмента, що являє собою (але не обмежуючись ними) жирну кислоту, тригліцерид або фосфоліпід, але особливо переважно жирну кислоту, тригліцерид або фосфоліпід, де вуглецевий каркас жирної кислоти містить принаймні 10 атомів вуглецю, які функціонують як «якір» для закріплення пептиду в бішарі ліпосоми й має розмір, що забезпечує положення пептиду в безпосередній близькості від поверхні ліпосоми й стабілізує його в такому положенні. Наприклад, композиції надмолекулярних антигенних конструкцій, запропоновані у винаході, можна вводити парентерально, але насамперед внутрішньоочеревинно, внутрівенно, підшкірно й внутрішньом’язово, з розрахунку приблизно від 1,0 мкг до 10,0 мг на пацієнта, хоча цей діапазон не слід розглядати як обмежуючий. Фактична кількість композиції, необхідна для того, щоб викликати імунну відповідь, повинна змінюватися для кожного індивідуального пацієнта залежно від імуногенності композиції, яку вводять, і імунної відповіді індивідуума. Таким чином, конкретні кількості, які вводять індивідуумові, можна визначати за допомогою загальноприйнятих експериментів і, ґрунтуючись на знаннях і досвіді фахівця в даній галузі. Надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для приготування композиції вакцини, призначеної для індукції імунної відповіді в організмі, насамперед в організмі тварини або людини, з метою попередження, лікування або полегшення впливів амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI). Таким чином, об'єктом даного винаходу є спосіб попередження, лікування або полегшення впливів амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), шляхом введення надмолекулярної антигенної конструкції, запропонованої в даному винаході, але насамперед композиції вакцини, що містить вказані надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані у винаході, тварині, насамперед ссавцеві або людині, ураженому (ій) вказаним порушенням і тому потребує вказаного лікування. 20 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наступним варіантом здійснення винаходу є спосіб приготування композиції вакцини, призначеної для індукції імунної відповіді в організмі, зокрема в організмі тварини або людини, ураженої вказаним порушенням, захворюванням або станом і в результаті потребує такого лікування, з метою попередження, лікування або полегшення впливів амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI). Ще одним варіантом здійснення винаходу є спосіб приготування композиції, призначеної для попередження, лікування або полегшення впливів амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції ГуамаПаркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба КрейцфельдтаЯкоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), який полягає в приготуванні препарату антитіла, запропонованого у винаході, у вигляді фармацевтично прийнятної форми. Конкретним варіантом здійснення даного винаходу є застосування презентації антигену, що приводить до більш ефективної доступності й стабілізації переважної конформації антигену, що зрештою приводить до одержання високоспецифічної імунної відповіді й приводить до утворення антитіл з унікальними властивостями. Одним з варіантів здійснення даного винаходу є імуногенна композиція, яка містять надмолекулярну антигенну конструкцію, що включає антигенний β-амілоїдний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, що представлений N-кінцевою ділянкою βамілоїдного пептиду, де антигенний пептид модифікують так, щоб він мав здатність підтримувати й стабілізувати певну конформацію антигену, насамперед конформацію, що відрізняється збалансованим співвідношенням ділянок довільних спіралей, α-спіралей і βскладок. Вказана конформація приводить до індукції сильної й високоспецифічної імунної відповіді при інтродукції тварині або людині. Одним зі шляхів досягнення утворення й стабілізації необхідної конформації антигенного пептиду є презентація антигенного пептиду, приєднаного або вбудованого або реконструйованого, частково або повністю, у носії, такому, наприклад, як пухирець, тільце або молекула, що складається з частинок, або будь-які інші засоби, які можуть служити як носій/ад’ювант для антигенного пептиду. У конкретному варіанті здійснення винаходу антигенний пептид приєднують або вбудовують або реконструюють у носії завдяки слабким взаємодіям, таким, наприклад, як взаємодія Ван-дер-Ваальса, гідрофобна або електростатична взаємодія, або комбінація двох або більшої кількості вказаних типів взаємодій, у результаті пептид презентується в специфічній конформації, що підтримується й стабілізується шляхом обмеження зсуву тривимірної структури антигенного пептиду, у результаті чого конформаційні зміни запобігаються або в значній мірі обмежуються. Коли пухирець, частинку або тільце, що складається із частинок, застосовують як носій/ад’ювант, наприклад, ліпосому, то композицію антигенного пептиду можна вибирати так, щоб її загальний чистий заряд був ідентичний до заряду на поверхні носія/ад’юванта, до якого пептид приєднаний. Електростатичні сили відштовхування, які мають ефективність між 21 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 однаково зарядженою поверхнею носія/ад’юванта й антигенного пептиду, але насамперед між однаково зарядженою поверхнею носія й амінокислотних залишків, з яких складається антигенний пептид, і більш переважно між однаково зарядженою поверхнею носія й однаково зарядженими амінокислотними залишками, з яких складається антигенний пептид, можуть приводити до того, що антигенний пептид набуває певну високоспецифічну й стабілізовану конформацію, що гарантує високу біологічну активність. У результаті антигенний пептид виставляється й презентується в конформації, що має високу біологічну активність і дозволяє імунній системі організму-мішені вільно взаємодіяти з антигенними детермінантами, що входять в антигенну конструкцію в біологічно активній конформації, що приводить до сильної й специфічної для конформації імунної відповіді, що викликає, наприклад, утворення високого титру антитіл в організмі-хазяїні. Завдяки ретельній координації загальних чистих зарядів антигенного пептиду, з одного боку, і носія, до якого пептид приєднують, вбудовують або реконструюють, з іншого боку, антигенний пептид презентується на поверхні носія або поблизу її в конформації, що індукується й стабілізується електростатичними силами відштовхування, які мають ефективність між однаково зарядженою поверхнею носія й антигенного пептиду, але насамперед між однаково зарядженою поверхнею носія й амінокислотних залишків, з яких складається антигенний пептид, і більш переважно між однаково зарядженою поверхнею носія й однаково зарядженими амінокислотними залишками, з яких складається антигенний пептид. Це приводить до презентації антигенної конструкції, яка є легко доступною для механізму імунного захисту організмів-мішені й тому може індукувати сильну і високоспецифічну імунну відповідь при введенні тварині або людині. Імуногенну відповідь можна додатково підсилювати при використанні ліпосоми як носія, оскільки ліпосома може функціонувати як ад’ювант, що підсилює або стимулює імунну відповідь в організмі тварини- або людини-мішені, що підлягає лікуванню за допомогою терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході. Необов'язково ліпосома може містити також додатковий ад’ювант, такий, наприклад, як ліпід A, квасці, фосфат кальцію, інтерлейкін 1 та/або мікрокапсули з полісахаридів і білків, але переважно детоксифікований ліпід A, такий як монофосфорильний або дифосфорильний ліпід A, або квасці. У конкретному варіанті здійснення винаходу антигенний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, насамперед антигенний пептид загальний чистий заряд якого є негативним, застосовують у реконструйованому в ліпосомі вигляді, насамперед у ліпосомі, компоненти якої вибирають так, щоб загальний чистий заряд головної групи ліпосоми був негативним. Зокрема, ліпосома складається з компонентів, вибраних із групи, яка включає диміристоїлфосфатидіохолін (DMPC), диміристоїлфосфатидилетаноламін (DMPEA), диміристоїлфосфатидилгліцерин (DMPG) і холестерин, і необов'язково містить також монофосфорильний ліпід А або будь-який інший ад’ювант, який можна застосовувати в обсязі даного винаходу, такий, наприклад, як квасці, фосфат кальцію, інтерлейкін 1 та/або мікрокапсули з полісахаридів і білків. Іншим конкретним варіантом здійснення винаходу є модифікований антигенний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, ковалентно зв’язаний з молекулою якірного типу, яку можна вбудовувати в носій/ад’ювант, фіксуючи тим самим пептид з носієм/ад’ювантом і здійснюючи його презентацію на поверхні молекули носія/ад’юванта або в безпосередній близькості від її поверхні так, щоб електростатичні сили ставали ефективними, як описано вище. Коли ліпосоми застосовують як носій/ад’ювант, антигенна пептидна конструкція, як правило, має гідрофобний хвіст, що вбудовується в мембрану ліпосоми при її формуванні. Крім того, антигенні пептиди можна модифікувати так, щоб вони містили гідрофобний хвіст, який можна вбудовувати в ліпосому. Надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані в даному винаході, як правило, містять пептиди, модифіковані з метою посилення антигенної дії, при цьому вказані пептиди можна модифікувати шляхом пегілування (використовуючи поліетиленгліколь або модифікований поліетиленгліколь) або модифікувати за допомогою інших методів, наприклад, з використанням пальмітинової кислоти, як описано вище, поліамінокислот (наприклад, полігліцину, полігістидину), полісахаридів (наприклад, полігалактуронової кислоти, полімолочної кислоти, полігліколіду, хітину, хітозану), синтетичних полімерів (поліаміди, поліуретани, складні поліефіри) або співполімерів (наприклад, полі(метакрилової кислоти) і N-(2гідрокси)пропілметакриламіду) і т.п. Конкретним варіантом здійснення винаходу є антигенні пептиди, запропоновані у винаході й описані вище, які в результаті модифікації містять гідрофобний хвіст, у результаті вказані пептиди можна вбудовувати в ліпосому. Зокрема, β-амілоїдний пептид можна модифікувати за 22 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 допомогою ліпофільного або гідрофобного фрагмента, що полегшує вбудовування в ліпідний бішар носія/ад’юванта. Ліпофільні або гідрофобні фрагменти, запропоновані в даному винаході, можуть являти собою жирні кислоти, тригліцериди й фосфоліпіди, насамперед жирні кислоти, тригліцериди й фосфоліпіди, де вуглецевий каркас жирної кислоти містить принаймні 10 атомів вуглецю, насамперед ліпофільні фрагменти, що включають жирні кислоти, вуглецевий каркас яких складається принаймні приблизно з 14 атомів вуглецю й аж приблизно до 24 атомів вуглецю, більш переважні гідрофобні фрагменти мають вуглецевий каркас, що складається принаймні з 14 атомів вуглецю. Прикладами гідрофобних фрагментів є (але не обмежуючись ними) пальмітинова кислота, стеаринова кислота, міристинова кислота, лауринова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, ліноленова кислота й холестерин або DSPE. У конкретному варіанті здійснення даного винаходу гідрофобний фрагмент являє собою пальмітинову кислоту. Пальмітоїлування, що забезпечує «заякорювання» пептиду в бішарі ліпосоми через відносно невелику довжину фрагментів жирної кислоти C 16:0 приводить до того, що пептид презентується на поверхні ліпосоми або в безпосередній близькості до поверхні. Таким чином, клітини, які процесують антиген, повинні включати повну ліпосому з пептидом. В іншому варіанті здійснення винаходу використовують ПЕГ для одержання надмолекулярної конструкції, у якій вільний кінець ПЕГ ковалентно зв'язують із молекулою фосфатидилетаноламіну (де жирна кислота може являти собою: міристинову, пальмітинову, стеаринову, олеїнову кислоту й т.д. або їх комбінацію). Вказану надмолекулярну структуру можна реконструювати в ліпосомах, що складаються з фосфоліпідів і холестерину (фосфатидилетаноламін, фосфатидилгліцерин, холестерин у різних молярних співвідношеннях). Можна застосовувати інші фосфоліпіди. Ліпід A застосовують у концентрації приблизно 40 мкг/пмоль фосфоліпідів. Наступним об'єктом даного винаходу є композиції вакцини, які містять надмолекулярні антигенні конструкції, що містять антигенний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, де пептид модифікують із метою підвищення антигенної дії, при цьому вказаний пептид, насамперед фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, і насамперед фрагмент Aβпептиду, що містить амінокислотні залишки, вибрані із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 1-16(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 1-16(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), антиген, який представляє собою Aβ 1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)-пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою Aβ1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою Aβ1-15-пептид, і насамперед фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, модифікують шляхом пегілування (використовуючи поліетиленгліколь або модифікований поліетиленгліколь), або модифікують за допомогою інших методів, наприклад, з використанням поліамінокислот (наприклад, полігліцину, полигіститиду, полісахариду (наприклад, полігалактуронової кислоти, полімолочної кислоти, полігліколіду, хітину, хітозану), синтетичних полімерів (поліаміди, поліуретани, складні поліефіри) або співполімерів (наприклад, полі(метакрилової кислоти) і N-(2-гідрокси)пропілметакриламіду) і т.п. В іншому варіанті здійснення винаходу антигенний β-амілоїдний пептид, запропонований у винаході й описаний вище, являє собою пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду з N-кінцевої ділянки Aβ-пептиду, але, насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що складається з амінокислотних залишків, вибраних із групи, яка включає 1-15, 2-15, 3-15, 1-14, 2-14, 1-13; 116(Δ2), 1-16(Δ4), 1-16(Δ5), 1-16(Δ6), 1-16(Δ8), 1-16(Δ9), 1-16(Δ10); 1-16(Δ12), 16(Δ13), 16(Δ14), 116(Δ15), 1-15(Δ2), 1-15(Δ4), 1-15(Δ5), 1-15(Δ6), 1-15(Δ8), 1-15(Δ9), 1-15(Δ10); 1-15(Δ12), 15(Δ13), 15(Δ14), насамперед антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-16(Δ15)-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-16(Δ14) - або Aβ1-16(Δ13)пептид, ще більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-14-пептид, конкретно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ 1-15-пептид, і насамперед пальмітоїлований фрагмент Aβ-пептиду, що містить амінокислотні залишки 1-15, представлені в SEQ ID NO: 1, і 1-16(Δ14), представлені в SEQ ID NO: 3, модифікований шляхом приєднання за допомогою ковалентного зв'язку пальмітоїльних залишків до кожного кінця пептиду з одержанням від 2 до 4 залишків, більш конкретно 4 залишки, реконструюють у ліпосомі. Вказану антигенну пальмітоїловану конструкцію можна застосовувати для лікування амілоїдозу, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний 23 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амілоїдоз, і для полегшення симптомів, асоційованих із захворюванням, або для відновлення стану, характерного для здорових індивідуумів, які не уражені захворюванням. У конкретних варіантах здійснення винаходу надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані в даному винаході, містять описану вище антигенну пептидну послідовність, ковалентно зв'язану принаймні з одним пегілованим лізином на кожному кінці, але переважно з одним або двома на кожному кінці. Довжина ПЕГ- (поліетиленглікольного) ланцюга може змінюватися від n = 8 до n = 150000 або більше, насамперед від n = 10 до n = 80000, більш переважно від n = 10 до n = 10000. У конкретному варіанті здійснення винаходу довжина ПЕГланцюга становить не більш ніж n = 45, насамперед від n = 5 до n = 40, більш переважно від n = 10 до n = 30 і ще більш переважно n = 10. Ліпосоми, які можна застосовувати в композиціях, запропонованих у даному винаході, являють собою ліпосоми, відомі фахівцям у даній галузі. Можна використовувати будь-які стандартні ліпіди, застосовувані для приготування ліпосом. Для створення композицій, запропонованих у даному винаході, можна застосовувати стандартні ліпосоми, які складаються із двох або декількох шарів. Хоча можна застосовувати будь-який метод приготування ліпосом, відомий фахівцям у даній галузі, найбільш переважні ліпосоми одержують відповідно до методу, описаного в Alving і ін., Infect. Immun. 60, 1992, стор. 2438-2444, публікація включена в даний опис як посилання. Ліпосома може необов'язково містити ад’ювант або імуномодулятор або обидва вказані агенти. Переважним імуномодулятором є ліпід A, насамперед детоксифікований ліпід A, такий, наприклад, як монофосфорильний або дифосфорильний ліпід A. Ліпосома може мати подвійну функцію, оскільки її можна застосовувати як носій, що містить описану вище надмолекулярну конструкцію, і в той же час вона може виконувати функцію ад’юванта для посилення або стимуляції імунної відповіді в організмі тварини- або людинимішені, що підлягає лікуванню терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході. Необов'язково ліпосома, крім того, може містити додатковий ад’ювант або імуномодулятор або обидва вказані агенти, такі, наприклад, як ліпід A, квасці, фосфат кальцію, інтерлейкін-1 та/або мікрокапсули з полісахаридів і білків, але насамперед ліпід А, більш переважно детоксифікований ліпід A, такий як монофосфорильний або дифосфорильний ліпід A, або квасці. Зокрема, зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями, але насамперед захворювання або стан, що характеризується втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, таке, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), лікують шляхом введення надмолекулярної антигенної конструкції, запропонованої в даному винаході, але насамперед композиції вакцини, що містить вказані надмолекулярні антигенні конструкції, запропоновані у винаході, тварині, насамперед ссавцеві або людині, що уражений (а) вказаним порушенням і тому має потребу у вказаному лікуванні, але насамперед хвороба Альцгеймера, симптоматичний прояв якої виражається в порушенні пам'яті від слабкої безпам'ятності до повної втрати пам'яті. Композицію, запропоновану в даному винаході, що містить надмолекулярну антигенну конструкцію, запропоновану у винаході й описану вище, можна одержувати у формі рідкого розчину або ін’єкованої суспензії, а також у твердій формі, придатній для солюбілізації перед ін'єкцією, у складі, наприклад, набору, призначеного для застосування вказаної композиції, як описано нижче. Композицію, запропоновану в даному винаході, що містить надмолекулярну антигенну конструкцію, вводять людині або тварині, що страждає від асоційованого з амілоїдом захворювання, для індукції імунної відповіді в людини або тварини, з метою полегшення симптомів, асоційованих з захворюванням, або з метою відновлення стану, характерного для здорових індивідуумів, які не уражені захворюванням. Композиції, запропоновані в даному винаході, вводять людині або тварині за допомогою будь-яких загальноприйнятих стандартних шляхів введення. Як правило, композицію можна 24 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вводити з використанням місцевого, перорального, ректального, назального або парентерального (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньом’язового) шляху введення. Крім того, композицію можна включати в матриці, що забезпечують пролонговане вивільнення, наприклад, з біорозкладних полімерів, полімери можна імплантувати в ділянку, у яку потрібно здійснювати введення, наприклад, в ділянку пухлини. Метод передбачає введення однократної дози, введення повторних доз із попередньо встановленими часовими інтервалами й пролонговане введення протягом попередньо певного періоду часу. Зокрема, антигенну пептидну композицію, запропоновану у винаході, вводять за допомогою парентеральної, насамперед внутрішньоочеревинної, внутрішньовенної, підшкірної й внутрішньом’язової ін'єкції. Доза композиції повинна залежати від стану, що підлягає лікуванню, конкретної застосовуваної композиції й інших клінічних факторів, таких як вага, розмір і стан пацієнта, площа поверхні тіла, конкретна сполука або композиція, що підлягає введенню, інші одночасно застосовувані лікарські засоби й шлях введення. Композицію терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, можна вводити в сполученні з іншими біологічно активними субстанціями й процедурами, призначеними для лікування захворювань. Інші біологічно активні субстанції можуть бути компонентами тієї ж композиції, яка вже містить терапевтичну вакцину, запропоновану у винаході, у формі суміші, при цьому терапевтичну вакцину й іншу біологічно активну субстанцію змішують у фармацевтично прийнятному розчиннику та/або носії або з ним, або вони можуть бути присутні окремо у вигляді компонента інших композицій, які можуть надходити в продаж окремо або разом у формі набору, що складається з компонентів. Композицію терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, можна вводити в сполученні з іншою(ими) біологічно активною(ими) субстанцією або субстанціями по черзі або послідовно. Наприклад, композицію терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, можна вводити одночасно з першою додатковою біологічно активною субстанцією або послідовно після або до введення терапевтичної вакцини. Якщо вибрано прийнятну схему, при якій більше однієї додаткової субстанції, яка має біологічну активність, вводять у сполученні принаймні з однією терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході, то сполуки або субстанції можна частково вводити одночасно, частково послідовно в різних комбінаціях. Іншим об'єктом даного винаходу є суміші терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, і необов'язково однієї або декількох додаткових біологічно активних субстанцій, а також способи застосування терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, або їх сумішей, включаючи композиції, які містять вказану терапевтичну вакцину або суміші терапевтичних вакцин, призначені для профілактичного та/або терапевтичного лікування та/або полегшення впливів амілоїдозів, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Суміші, запропоновані у винаході, можуть містити крім терапевтичної вакцини, запропонованої у винаході, біологічно активну субстанцію, таку, наприклад, як відомі сполуки, застосовувані для медикаментозного лікування амілоїдозів, групи захворювань і порушень, асоційованих з амілоїдом або амілоїдоподібним білком, таким як Aβ-білок, що бере участь у патогенезі хвороби Альцгеймера, включаючи утворення антитіла до імуногенного пептидного антигену, насамперед утворення антитіла до імуногенного антигену, що присутній у формі надмолекулярної антигенної конструкції, більш переважно антитіла, запропонованого в даному винаході й описаного вище. У наступному варіанті здійснення винаходу інша біологічно активна субстанція або сполука може являти собою також терапевтичний агент, який можна застосовувати для лікування захворювань і порушень, які викликаються або асоційовані з амілоїдом або амілоїдоподібними білками, включаючи амілоїдоз, який викликається амілоїдом β, або їх можна застосовувати для медикаментозного лікування інших неврологічних порушень. 25 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інша біологічно активна субстанція або сполука може мати біологічну дію, яка опосередковується таким же або подібним механізмом, що й терапевтична вакцина, запропонована у винаході, або мати неспоріднений механізм дії або сполучення споріднених та/або неспоріднених механізмів дії. Як правило, інша біологічно активна сполука може являти собою енхансери нейтронної трансмісії, психотерапевтичні лікарські засоби, інгібітори ацетилхолінестерази, блокатори кальцієвих каналів, біогенні аміни, транквілізатори на основі бензодіазепінів, підсилювачі синтезу, нагромадження або вивільнення ацетилхоліну, агоністи постсинаптичного рецептора ацетилхоліну, інгібітори моноаміноксидази-A або -B, антагоністи рецептора N-метил-Dаспартатглутамату (NMDA), нестероїдні протизапальні лікарські засоби, антиоксиданти й антагоністи серотонергічного рецептора. Зокрема, суміш, запропонована у винаході, може містити принаймні одну іншу біологічно активну сполуку, вибрану із групи, яка включає сполуки проти окисного стресу, антиапоптозні сполуки, хелати металів, інгібітори репарації ДНК, такі як пірензепін і метаболіти, 3-аміно-1пропансульфонову кислоту (3APS), 1,3-пропандисульфонат (1,3PDS), активатори секретаз, інгібітори β- і -секретаз, tau-білки, нейромедіатор, руйнівники β-складчатої конформації, протизапальні молекули або інгібітори холінестерази (ChEI), такі як такрин, ривастигмін, донепезил та/або галантамін, і інші лікарські засоби й харчові добавки, у сполученні з терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході, і необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. Згідно із ще одним варіантом здійснення винаходу суміші, запропоновані у винаході, можуть містити ніацин або мемантин у сполученні з терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході, і необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. Ще одним варіантом здійснення винаходу є суміші, які містять «атипічні антипсихотичні засоби», такі, наприклад, як клозапін, зипрасидон, рисперидон, арипіпразол або оланзапін, призначені для лікування позитивних або негативних психотичних симптомів, включаючи галюцинації, марення, порушення мислення (які проявляються у вираженій непослідовності дій, психічному розладі, розладі асоціативного мислення) і ексцентричну або неорганізовану поведінку, а також ангедонію, знижену емоційну реакцію, апатію й відмову від суспільства, у сполученні з терапевтичною вакциною, запропонованою у винаході, необов'язково фармацевтично прийнятним носієм та/або розріджувачем та/або ексципієнтом. У конкретних варіантах здійснення винаходу композиції й суміші, запропоновані у винаході й описані вище, містять вакцину, запропоновану у винаході, і біологічно активну субстанцію відповідно в терапевтично або профілактично ефективній кількості. Інші сполуки, які можна застосовувати в сумішах у сполученні з вакциною, запропонованою у винаході, описані, наприклад, в WO 2004/058258 (див. насамперед стор. 16 і 17), включаючи мішені терапевтичних лікарських засобів (сс. 36-39), алкансульфонові кислоти й алкансірчану кислоту (сс. 39-51), інгібітори холінестерази (сс. 51-56), антагоністи NMDA-рецептора (сс. 56-58), естрогени (сс.58-59), нестероїдні протизапальні лікарські засоби (сс. 60-61), антиоксиданти (сс. 61-62), агоністи рецепторів, актовані пероксисомальними проліфераторами (PPAR) (сс. 63-67), агенти, що знижують рівень холестерину (сс. 68-75); інгібітори амілоїду (сс. 75-77), інгібітори утворення амілоїду (сс. 77-78), хелатори металів (сс. 78-79), антипсихотичні засоби й антидепресанти (сс. 80-82), харчові добавки (сс. 83-89) і сполуки, що підвищують доступність біологічно активних субстанцій у головному мозку (див. стор. 89-93) і проліки (сс. 93 і 94), вказаний документ включений у даний опис як посилання, але насамперед сполуки, згадані на вказані вище сторінках. Зараз відомо, що вакцинація тварини- або людини-хазяїна білком здорового хазяїна може приводити до виробництва аутоантитіл до білка хазяїна, що приводить до порушень, які називають у цілому аутоімунними порушеннями. Aβ і його білок-попередник APP являють собою такі білки здорового хазяїна. Таким чином, застосування вказаних білків хазяїна для вакцинації потенційно може приводити до виникнення небажаних побічних дій. З літератури відомі дані про те, що Aβ може активувати нейрозапальну відповідь, яка частково може викликатися понадактивацією системи комплементу, який вже є високо активованим у пацієнтів, що страждають від хвороби Альцгеймера або інших нейродегенеративних захворювань. Людський Aβ у його β-складчатій конформації являє собою сильний активатор людської системи комплементу. Він зв'язується з високою афінністю колагеновим хвостом людського комплементу C1q. Понадактивація системи комплементу може приводити до переорієнтації природної захисної системи хазяїна й приводити до самознищення клітин і тканин, включаючи нейрони і їх процесинг. Наприклад, мембраноатакуючий комплекс (MAC), що є частиною 26 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 природної захисної системи хазяїна й захищає хазяїна від бактерій і вірусів, які проникають в його організм, шляхом вбудовування його самого в бактерії й віруси, при понадактивації може сам вбудовуватися в клітини хазяїна й викликати самознищення. Понадактивація може приводити також до стимуляції мікроглії до виробництва токсичних речовин, таких як вільні кисневі радикали й протеази, які здійснюють шкідливий вплив. Таким чином, ще одним об'єктом даного винаходу є попередження можливих побічних дій, таких як неврологічні ускладнення, що викликаються вакцинацією тварини або людини, що страждає від аутоімунного захворювання, яке викликається аутоантигеном, що може додатково стимулювати вже понадактивовану систему комплементу. Згідно із даним винаходом для цієї мети можна вводити антиген, який представляє собою Aβ-пептид, зокрема антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ-пептид, більш переважно антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-15-пептид, але насамперед антиген, який представляє собою пальмітоїлований Aβ1-15-пептид (ACI-24, Aβ1-15), у сполученні з інгібітором комплементу. Таким чином, наступним варіантом здійснення винаходу є композиція вакцини, що містить крім антигену, що представляє собою Aβ-пептид, насамперед антигену, що представляє собою Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище; інгібітор системи комплементу. Інгібітор комплементу може являти собою сполуку, вибрану із групи, яка включає розчинний рецептор 1 людського комплементу, антитіло до білка С5 людського комплементу, таке, наприклад, як гуманізоване моноклональне антитіло до C5 або одноланцюговий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла, інгібітор-N C1-естерази й людський інгібітор, що зустрічається в природних умовах, C1. Зараз надається значення взаємозв'язку між Aβ і захворюваності цереброваскулярним захворюванням, зв'язку між Aβ і атеросклерозом, з когнітивним порушенням, асоційованим з амілоїдною ангіопатією, важливою патологією мікросудин головного мозку й дефіцитом кліренсу Aβ через гематоенцефалічний бар'єр при хворобі Альцгеймера, всі ці дані свідчать про те, що судинне порушення є важливою особливістю хронічного нейродегенеративного стану при хворобі Альцгеймера. (Zlokovic, B., Trends in Neurosciences 28, 2005, стор. 202-208). Таким чином, нейроваскулярна дисфункція може відігравати важливу роль у патогенезі хвороби Альцгеймера. Є достатня кількість даних про виражену асоціацію між зниженням розумових здатностей при хворобі Альцгеймера й цереброваскулярним порушенням (Torre de la, J. C., Neurol. Res. 26, 2004, стор. 517-524, Gorelick P. B., Stroke 35, 2004, стор. 2620-2622). При хворобі Альцгеймера описана наявність зниженої щільності мікросудин, підвищеної кількості фрагментованих судин, помітно зміненого діаметра судин і т.д. (Bailey T. L. і ін, Neurol. Res. 26, 2004, стор. 573-578, Farkas E і Luiten P. G., Prof. Neurobiol. 64, 2001, стор. 575-611). У декількох дослідженнях, у тому числі в ротердамському дослідженні, проведеному на великій популяції (Greenberg S. M і ін, Stroke 35, 2004, стор. 2616-2619), встановлено, що судинні фактори ризику можуть бути відповідальні за зниження розумових здатностей у старому віці, приводячи до так званої «судинної деменції». Деякі фактори ризику хвороби Альцгеймера й судинної деменції перекриваються, включаючи короткочасні ішемічні приступи, атеросклероз, серцево-судинне захворювання, високу в'язкість сироватки й т.д. Судинна деменція є наслідком ушкодження тканини головного мозку в результаті кисневої недостатності через звужені або блоковані кровоносні судини в головному мозку, і вона являє собою другу форму деменції, яка найбільш часто зустрічається. Пацієнти часто страждають як хворобою Альцгеймера, так і судинною деменцією. Встановлено, що 1,7 мільйона людей у Євросоюзі й 55000 людей у США страждають від судинної деменції. Лікування, спрямоване на відновлення нормального тиску O 2 у головному мозку, незважаючи на порушення кровотоку, є перспективним з позицій істотного впливу на розвиток хвороби Альцгеймера й на зниження вираженої судинної деменції. Таким чином, ще одним варіантом здійснення винаходу є композиція вакцини, що містить крім антигену, що представляє собою Aβ-пептид, насамперед антигену, що представляє собою Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, сполуку, яка індукує процес зниження афінності O2/гемоглобіну, у результаті чого кисень поступово вивільняється в тканинах органу. Зокрема, сполуку, що модулює афінність O2/гемоглобіну, можна вибирати із групи, яка включає антиліпідемічний лікарський засіб, такий, наприклад, як клофібринова кислота або безафібрат, включаючи похідні безафібрату LR16 і L35, похідні сечовини, такі, наприклад, [2[4[[(ариламіно)карбоніл]аміно]фенокси]-2-метилпропіонова кислота, алостеричний ефектор гемоглобіну, такий, наприклад, як 2,3-дифосфогліцерат (DPG), інозитгексакісфосфат (IHP) і піридоксалфосфат. 27 UA 97631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Більш конкретно, сполука, що модулює афінність O 2/гемоглобіну, може являти собою сполуку, що містить аніонний ліганд для алостеричного сайту гемоглобіну, де аніонний ліганд містить внутрішнє пірофосфатне кільце необов'язково в сполученні з нетоксичним катіоном. Ще більш переважна сполука, що модулює афінність O 2/гемоглобіну, являє собою похідне інозитгексафосфату (IHP), що містить принаймні одне внутрішнє пірофосфатне кільце необов'язково в сполученні з нетоксичним катіоном. Для забезпечення сприятливих впливів інгібітора комплементу й сполуки, що модулює афінність O2/гемоглобіну, відносно полегшення потенційно шкідливих впливів понадактивованої системи комплементу й цереброваскулярних порушень відповідно в даному винаході запропонована композиція вакцини, що містить антиген, який представляє собою Aβ-пептид, насамперед антиген, який представляє собою Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, у комбінації з інгібітором системи комплементу й сполуку, що модулює афінність O2/гемоглобіну, насамперед алостеричним ефектором гемоглобіну. Композицію вакцини, запропонованої у винаході, що містить антиген, який представляє собою Aβ-пептид, насамперед антиген, який представляє собою Aβ-пептид, запропонований у винаході й описаний вище, можна вводити одночасно, по черзі або послідовно з інгібітором комплементу й сполукою, що модулює афінність O2/гемоглобіну, для полегшення потенційно шкідливих впливів понадактивованої системи комплементу й цереброваскулярних порушень відповідно. Наприклад, композицію вакцини, запропоновану у винаході, можна вводити одночасно з інгібітором комплементу або послідовно після або до введення вакцини. Якщо вибрано схему застосування, при використанні якої інгібітор комплементу й сполуку, що модулює афінність O2/гемоглобіну, насамперед алостеричний ефектор гемоглобіну, вводять у сполученні принаймні з однією вакциною, запропонованою у винаході, то сполуки або субстанції можна частково вводити одночасно, частково послідовно в різних комбінаціях. Наступним об'єктом даного винаходу є суміші вакцини, запропонованої у винаході, і інгібітора комплементу та/або сполуки, що модулює афінність O2/гемоглобіну, насамперед алостеричного ефектора гемоглобіну, а також способи застосування вакцини, запропонованої у винаході, або її сумішей, включаючи композиції, які містять вакцини або суміші вакцин, запропонованих у винаході, і інгібітора комплементу й сполуки, що модулює афінність O2/гемоглобіну, насамперед алостеричного ефектора гемоглобіну, для попередження та/або терапевтичного лікування та/або полегшення впливів амілоїдозів, групи захворювань і порушень, асоційованих з утворенням амілоїдних бляшок, включаючи вторинний амілоїдоз і зв’язаний з віком амілоїдоз, включаючи (але не обмежуючись ними) неврологічні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера (AD), включаючи захворювання або стани, що характеризуються втратою когнітивної здатності до запам'ятовування, такі, наприклад, як помірне погіршення когнітивної здатності (MCI), деменція, зв’язана з тільцями Леві, синдром Дауна, спадковий церебральний крововилив, що супроводжується амілоїдозом (типу Дутча); комплекс деменції Гуама-Паркінсона; а також інші захворювання, які обумовлені або асоційовані з амілоїдоподібними білками, такі як прогресуючий над’ядерний параліч, розсіяний склероз; хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Паркінсона, зв’язана з ВІЛ деменція, ALS (аміотрофічний боковий склероз), діабет дорослих; старечий серцевий амілоїдоз; ендокринні пухлини й інші захворювання, включаючи дегенерацію жовтої плями. Модифікований амілоїдний 1-15-пептид можна синтезувати за допомогою методу, описаного в Nicolau і ін., Proc Natl. Acad. Sci USA 99, 2002, стор. 2332-2337. Підхід, описаний в Nicolau зі співавторами, включає модифікацію антигенного пептиду шляхом здійснення щеплення на смолі ліпофільного або гідрофобного фрагмента з кінцевими амінокислотними залишками раніше отриманого пептиду. Зокрема, захищену амінокислоту, насамперед захищену за допомогою Fmoc амінокислоту, приєднують до смоли за допомогою відомої хімії сполучення. Захисну групу видаляють і зшивають із другим захищеним амінокислотним залишком. Потім застосовують стандартний автоматичний пептидний синтез із використанням відомої процедури хімічного захисту, зокрема Fmoc/tBu-хімії, і стандартних захисних груп бічних ланцюгів для синтезу антигенного Aβ-пептиду, насамперед антигенного Aβ1-15-пептиду, шляхом сполучення амінокислот 1-15 амілоїдного білка Aβ1-42 з одержанням пептидного фрагмента, послідовність якого представлена в SEQ ID NO:1. На кінцевій стадії для подовження пептидного фрагмента зв'язують дві додаткові амінокислоти. Потім Mtt-групи можна вибірково розщеплювати й зшивати з пальмітиновою кислотою. Після промивання смоли захисну групу видаляють і смолу одночасно розщеплюють із наступним видаленням захисних груп бічних ланцюгів за допомогою стандартної методології. Після цього одержують кінцевий продукт високої чистоти і його ідентичність підтверджують відомими в даній галузі методами, такими, наприклад, як масспектрометрія з використанням електроспрею. 28