Ін’єкційний препарат

Реферат: Винахід стосується ін'єкційного препарату, який містить композицію, що містить слабкорозчинний лікарський засіб, дисперсійне середовище та суспендувальний засіб, причому суспендувальний засіб містить поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; композиція має в'язкість 40 Па·с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості -1 зсуву 0,01-0,02 с та має в'язкість 0,2 Па·с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні -1 швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра при 5 °С, 25 °С або 40 °С, причому слабкорозчинний лікарський засіб являє собою арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Н-хінолін-2-он або його сіль. UA 115444 C2 (12) UA 115444 C2 UA 115444 C2 5 Галузь техніки Даний винахід відноситься до ін'єкційного препарату, який містить композицію, що містить лікарський засіб, який є слабко розчинним у дисперсійному середовищі, наприклад, арипіпразол або його сіль, специфічний суспендувальний засіб та дисперсійне середовище, а також до попередньо заповненого шприца, який містить ін'єкційний препарат. Рівень техніки Арипіпразол, який застосовують у якості активного інгредієнта фармацевтичної композиції, являє собою сполуку, представлену наступною структурною формулою: Cl Cl N O N H 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N O . Фармацевтична композиція, яка містить арипіпразол, є відомою у якості атипового антипсихотичного засобу, придатного для лікування шизофренії. Фармацевтичну композицію, яка містить арипіпразол у якості активного інгредієнта, як відомо, застосовують, наприклад, в наступній формі. Грудкоподібну композицію, яку одержують шляхом суспендування арипіпразолу та носія для нього у дисперсійному середовищі та ліофілізації суспензії, змішують із необхідним диспергувальним засобом (переважно, водою для ін'єкцій) перед застосуванням та ресуспендують, і при цьому повторно одержану суспензію (ін'єкційний препарат) вводять пацієнту шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції (див., наприклад, патентне літературне джерело 1 та 2). Для форми застосування фармацевтичної композиції, як розкрито в патентному літературному джерелі (PTL) 1 та 2, потрібний флакон, що містить грудкоподібну композицію, контейнер, що містить дисперсійне середовище, та шприц для застосування під час введення пацієнту. Відповідно, потрібен фармацевтичний препарат, який може привести до спрощення структури застосовуваних медичних інструментів і зменшення їхнього розміру та ваги, при цьому який є більш зручним для застосування. Перелік посилань Патентні літературні джерела PTL 1: патент США № 5006528. PTL 2: JP2007-509148A. Короткий опис винаходу Технічна задача Для одержання такого фармацевтичного препарату, який може привести до спрощення структури застосовуваних медичних інструментів і зменшення їхнього розміру та ваги, при цьому який є більш зручним під час застосування, можна розглядати розробку, наприклад, попередньо заповненого шприца, одержаного шляхом заповнення шприца суспензією (ін'єкційним препаратом) як вона є. Однак, у випадку суспензії, що містить у якості активного інгредієнта лікарський засіб, який є слабко розчинним у воді у якості дисперсійного середовища (далі у даному документі його також називають "слабко розчинним лікарським засобом"), наприклад, арипіпразол або його сіль, частинки активного інгредієнта з часом осаджуються, що приводить у результаті до утворення грудок та ускладнює повторне диспергування суспензії. Навіть якщо суспензію можна повторно диспергувати, для повторного диспергування потрібне інтенсивне струшування, наприклад, за допомогою пристрою або подібного, що є незручним з клінічної точки зору. Отже, був потрібен стабільний при зберіганні ін'єкційний препарат, який містить слабко розчинний лікарський засіб у якості активного інгредієнта, і у якому запобігають утворенню грудок внаслідок осадження частинок з часом. Метою даного винаходу є забезпечення високостабільного при зберіганні ін'єкційного препарату, який містить композицію, що містить слабко розчинний лікарський засіб у якості активного інгредієнта та дисперсійне середовище. Більш конкретно, метою даного винаходу є забезпечення ін'єкційного препарату, з якого можна легко одержати суспензію, у якій активний інгредієнт є добре диспергованим під час застосування (введення пацієнту), без утворення грудок внаслідок осадження слабко розчинного лікарського засобу навіть після тривалого зберігання. Іншою метою даного винаходу є забезпечення більш компактного легкого попередньо заповненого шприца шляхом заповнення шприца вищезгаданим ін'єкційним препаратом. Більш переважно, метою даного винаходу є забезпечення більш компактного легкого попередньо заповненого шприца, який надає можливість введення суспензії з низькою в'язкістю за допомогою простого натискання штока поршня шприца для витіснення ін'єкційного препарату 1 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 через голку шприца після обережного струшування шприца або без струшування. Вирішення задачі Для досягнення описаних вище цілей автори даного винаходу проводили масштабні дослідження. Завдяки цьому, автори даного винаходу виявили, що якщо ін'єкційний препарат, який містить слабко розчинний лікарський засіб у якості активного інгредієнта, додатково включає дисперсійне середовище та специфічний суспендувальний засіб (далі у даному документі його також називаються суспендувальний засіб A), це запобігає утворенню грудок внаслідок осадження активного інгредієнта навіть при зберіганні протягом тривалого періоду часу після одержання (наприклад, до того, як його вводитимуть пацієнту). Автори даного винаходу проводили додаткові дослідження та здійснили даний винахід. Даний винахід включає об'єкт винаходу, представлений у наступних параграфах. Параграф 1. Ін'єкційний препарат, який містить композицію, що містить слабко розчинний лікарський засіб, дисперсійне середовище та суспендувальний засіб, причому суспендувальний засіб являє собою щонайменше одного представника, вибраного із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, композиція має в'язкість 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості -1 зсуву 0,01-0,02 с та має в'язкість 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні -1 швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра. Параграф 2. Ін'єкційний препарат, який містить композицію, що містить слабко розчинний лікарський засіб, дисперсійне середовище та суспендувальний засіб, причому суспендувальний засіб являє собою щонайменше одного представника, вибраного із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; композиція має в'язкість 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості -1 зсуву 0,01-0,02 с та має в'язкість 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні -1 швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C. Параграф 3. Ін'єкційний препарат за параграфом 1 або 2, який містить композицію, що містить щонайменше воду в якості дисперсійного середовища. Параграф 4. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 1-3, де слабко розчинний лікарський засіб являє собою арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль. Параграф 4a. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 1-4, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-100 мкм. Параграф 4b. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 1-4 та 4a, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром вторинних частинок, який досягає, але не перевищує трикратний відносно середнього діаметра його первинних частинок. Параграф 5. Композиція у вигляді гелю, яка містить слабко розчинний лікарський засіб, який являє собою арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм та міститься в концентрації 200-600 мг/мл. Параграф 5a. Композиція у вигляді гелю за параграфом 5, яка містить арипіпразол або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,530 мкм та міститься в концентрації 200-600 мг/мл. Параграф 5b. Композиція у вигляді гелю за параграфом 5, яка містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): 2 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм та міститься в концентрації 200-600 мг/мл. Параграф 6. Композиція за параграфом 5, 5a або 5b, де (i) полівінілпіролідон міститься в якості суспендувального засобу в концентрації 0,1-100 мг/мл. Параграф 7. Композиція за будь-яким із параграфів 5-6, де (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль містяться в якості суспендувальних засобів, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-2 мг/мл, а концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі становить 0,5-50 мг/мл. (Наведена вище фраза "будь-який із параграфів 5-» охоплює параграфи 5, 5a та 5b. Те ж саме є застосовним далі у даному документі). Параграф 8. Композиція за будь-яким із параграфів 5-7, де (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль містяться в якості суспендувальних засобів. Параграф 8a. Композиція за параграфами 5 або 6, де (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль містяться в якості суспендувальних засобів, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-100 мг/мл. Параграф 9. Композиція за будь-яким із параграфів 5-8 та 8a, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром вторинних частинок, який досягає, але не перевищує трикратний відносно середнього діаметра його первинних частинок. Параграф 10. Композиція за будь-яким із параграфів 5-9, яка має в'язкість 40 Па•с або -1 більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с та яка має в'язкість -1 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра. Параграф 11. Композиція за будь-яким із параграфів 5-9, яка має в'язкість 40 Па•с або -1 більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с та яка має в'язкість -1 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C. Параграф 12. Ін'єкційний препарат, який містить композицію за будь-яким із параграфів 511. Параграф 13. Спосіб одержання композиції у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, причому спосіб включає витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше, при цьому рідка суміш містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм. Параграф 13a. Спосіб одержання композиції у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль за параграфом 13, причому спосіб включає витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше, при цьому рідка суміш містить арипіпразол або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм. Параграф 13b. Спосіб одержання композиції у вигляді гелю, яка містить 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль за параграфом 13, причому спосіб включає витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше, при цьому рідка суміш містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та 3 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм. Параграф 14. Спосіб за параграфом 13, який включає диспергування арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, водута щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 14a. Спосіб одержання композиції у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль за параграфом 14, який включає диспергування арипіпразолу або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить арипіпразол або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 14b. Спосіб одержання композиції у вигляді гелю, яка містить 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль за параграфом 14, який включає диспергування 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить 7[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 15. Спосіб за параграфом 13, 13a, 13b, 14, 14a або 14b, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон в концентрації 0,1-100 мг/мл. Параграф 16. Спосіб за параграфом 13, 13a, 13b, 14, 14a, 14b або 15, де рідка суміш містить (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-2 мг/мл, а концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі становить 0,5-50 мг/мл. Параграф 17. Спосіб за будь-яким із параграфів 13-16, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль. Параграф 17a. Спосіб за будь-яким із параграфів 13-15, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-100 мг/мл. (Наведені вище фрази "параграфи 13-15" та "параграфи 13-16" охоплюють параграфи 13a, 13b, 14a та 14b). Параграф 18. Композиція у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, причому композиція одержана за допомогою способу за будь-яким із параграфів 13-17. (Наведена вище фраза "параграфи 13-17" також охоплює параграфи 13a, 13b, 14a, 14b та 17a). Параграф 19. Спосіб одержання попередньо заповненого шприца, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, причому спосіб включає: заповнення шприца рідкою сумішшю, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Hхінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм; 4 UA 115444 C2 та 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 19a. Спосіб одержання попередньо заповненого шприца, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль за параграфом 19, причому спосіб включає: заповнення шприца рідкою сумішшю, яка містить арипіпразол або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,530 мкм; та витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 19b. Спосіб одержання попередньо заповненого шприца, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль за параграфом 19, причому спосіб включає: заповнення шприца рідкою сумішшю, яка містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм; та витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 20. Спосіб за параграфом 19, який включає: диспергування арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та заповнення шприца тонкодисперсною рідкою сумішшю та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 20a. Спосіб одержання попередньо заповненого шприца, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль за параграфом 20, причому спосіб включає: диспергування арипіпразолу або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,530 мкм у рідкій суміші, яка містить арипіпразол або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та заповнення шприца тонкодисперсною рідкою сумішшю та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Параграф 20b. Спосіб одержання попередньо заповненого шприца, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль за параграфом 20, причому спосіб включає: диспергування 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та заповнення шприца тонкодисперсною рідкою сумішшю та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. 5 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Параграф 21. Спосіб за параграфом 19, 19a, 19b, 20, 20a або 20b, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон, причому концентрація (i) полівінілпіролідону становить 0,1-100 мг/мл. Параграф 22. Спосіб за будь-яким із параграфів 19-21, де рідка суміш містить (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-2 г/мл, а концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі становить 0,5-50 мг/мл. Параграф 23. Спосіб за будь-яким із параграфів 19-22, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль. Параграф 23a. Спосіб за будь-яким із параграфів 19-21, де рідка суміш містить (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-100 мг/мл. (Наведені вище фрази "параграфи 19-21" та "параграфи 19-22" також охоплюють параграфи 19a, 19b, 20a та 20b). Параграф 24. Попередньо заповнений шприц, який є попередньо заповненим композицією у вигляді гелю, яка містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, причому шприц одержаний за допомогою способу за будь-яким із параграфів 19-23 та 23a. Параграф 25. Набір, який містить попередньо заповнений шприц за параграфом 24. Параграф 26. Ін'єкційний препарат з уповільненим вивільненням, який містить композицію, що містить слабко розчинний лікарський засіб, який являє собою арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 1-10 мкм та міститься в концентрації 200-400 мг/мл, причому композиція знаходиться у формі гелю при витримуванні та перетворюється на золь у випадку впливу, та препарат вводиться один раз на місяць. Параграф 27. Ін'єкційний препарат за параграфом 26, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 2-7 мкм. Параграф 28. Ін'єкційний препарат з уповільненим вивільненням, який містить композицію, що містить слабко розчинний лікарський засіб, який являє собою арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 4-30 мкм та міститься в концентрації 300-600 мг/мл, причому композиція знаходиться у формі гелю при витримуванні та перетворюється на золь у випадку впливу, та препарат вводиться один раз на два або три місяц. Параграф 29. Ін'єкційний препарат за параграфом 28, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок 5-20 мкм. Параграф 30. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-29, де (i) полівінілпіролідон міститься в якості суспендувального засобу в концентрації 0,1-100 мг/мл. Параграф 31. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-30, де (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль містяться в якості суспендувальних засобів, причому концентрація поліетиленгліколю становить 0,05-2 мг/мл, а концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі становить 0,5-50 мг/мл. Параграф 32. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-31, де (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль містяться у якості суспендувальних засобів. Параграф 33. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-32, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром вторинних частинок, який досягає, але 6 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 не перевищує трикратний відносно середнього діаметра його первинних частинок. Параграф 34. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-33, де композиція має -1 в'язкість 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с та в'язкість 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 -1 с , як виміряно за допомогою реометра. Параграф 35. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів 26-33, де композиція має -1 в'язкість 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с та в'язкість 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 -1 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C. Параграф 36. Спосіб лікування або попередження рецидиву шизофренії, біполярного розладу або депресії, причому спосіб включає введення ін'єкційного препарату за будь-яким із параграфів 1-4, 12 та 26-35. Параграф 37. Спосіб за параграфом 36, де ін'єкційний препарат вводять внутрішньом'язово або підшкірно. Параграф A-1. Стабільний при зберіганні ін'єкційний препарат на основі водної суспензії, який містить слабко розчинний лікарський засіб, специфічний суспендувальний засіб (суспендувальний засіб A) та дисперсійне середовище; причому суспензія має високу в'язкість при витримуванні та низьку в'язкість при її струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-2. Ін'єкційний препарат за параграфом A-1, який має в'язкість 1000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 300 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-3. Ін'єкційний препарат за параграфом A-1 або A-2, який має в'язкість 5000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 300 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-4. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-3, який має в'язкість 10000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 300 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-5. Ін'єкційний препарат за параграфом A-1 або A-2, який має в'язкість 1000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 200 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-6. Ін'єкційний препарат за параграфом A-1, A-2, A-3 або A-5, який має в'язкість 5000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 200 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-7. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-6, який має в'язкість 10000 мПа•с або більше при витримуванні та в'язкість 200 мПа•с або менше при його струшуванні або витісненні через голку шприца. Параграф A-8. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-7, який містить слабко розчинний лікарський засіб в концентрації 100-500 мг/мл. Параграф A-9. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-8, який містить слабко розчинний лікарський засіб в концентрації 200-480 мг/мл. Параграф A-10. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-9, який містить слабко розчинний лікарський засіб в концентрації 250-450 мг/мл. Параграф A-11. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-10, який містить слабко розчинний лікарський засіб в концентрації приблизно 300 мг/мл або більше та перетворюється на гель при витримуванні, причому композиція у вигляді гелю перетворюється на текучий золь при перемішуванні, струшуванні, зовнішньому впливі або подібному. Параграф A-12. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-11, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок від приблизно 0,5 мкм до 30 мкм. Параграф A-13. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-12, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок від приблизно 1,0 мкм до 10 мкм. Параграф A-14. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-13, де слабко розчинний лікарський засіб характеризується середнім діаметром первинних частинок від приблизно 1,0 мкм до 5 мкм. Параграф A-15. Ін'єкційний препарат за будь-яким із параграфів A-1-A-14, де слабко розчинний лікарський засіб являє собою арипіпразол або його сіль, причому препарат містить композицію, яка містить дисперсійне середовище та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає полівінілпіролідон та поліетиленгліколь. Параграф A-16. Ін'єкційний препарат за параграфом A-15, де слабко розчинний лікарський 7 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засіб являє собою моногідрат арипіпразолу. Параграф A-17. Ін'єкційний препарат за параграфом A-15 або A-16, де слабко розчинний лікарський засіб являє собою арипіпразол або його сіль, причому препарат є стабільним при зберіганні та містить композицію, яка містить карбоксиметилцелюлозу натрію, дисперсійне середовище та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає полівінілпіролідон та поліетиленгліколь. Параграф A-18. Попередньо заповнений шприц, який містить ін'єкційний препарат за будьяким із параграфів A-1-A-17. Вираз "містити", застосовуваний у даному документі, також охоплює значення "практично складатися з" та "складатися з". Корисні ефекти винаходу Ін'єкційний препарат за даним винаходом має чудову стабільність при зберіганні без утворення грудок, спричиненого осадженням частинок слабко розчинного лікарського засобу (тобто активного інгредієнта). Отже, відсутня необхідність одержувати суспензію під час застосування, та меншою є ймовірність закупорки голки шприца. Більш конкретно, оскільки (α) ін'єкційний препарат за даним винаходом перетворюється на гель при витримуванні, може інгібуватися осадження та утворення грудок з частинок слабко розчинного лікарського засобу, таким чином, забезпечується чудова стабільності при зберіганні. Крім того, оскільки (β) ін'єкційний препарат за даним винаходом, навіть у формі гелю, може легко набувати текучості у випадку помірного впливу, препарат можна легко вводити шляхом ін'єкції під час застосування (під час ін'єкції). Зокрема, оскільки гелеподібний ін'єкційний препарат (композиція у вигляді гелю) набуває текучості (утворює стан золю) за допомогою простого натискання поршня шприца та витіснення препарату через голку шприца, препарат, як він є, можна безперешкодно витісняти через голку. Отже, препарат може добре розподілятися при внутрішньом'язовому або підшкірному введенні з відносно меншим місцевим порушенням та болем під час ін'єкції. Як описано вище, ін'єкційний препарат за даним винаходом має чудову стабільність при зберіганні. Це дозволяє заповнювати шприц ін'єкційним препаратом, як він є, з одержанням попередньо заповненого шприца, таким чином, із забезпеченням медичного інструмента зі зменшеним розміром та вагою. Короткий опис графічних матеріалів На фіг. 1 показана фотографія ін'єкційного препарату, отриманого у прикладі 1, відразу після одержання. На фіг. 2 показана фотографія ін'єкційного препарату, отриманого у прикладі 1, який повільно нахилили після витримування протягом певного періоду. На фіг. 3 показана фотографія ін'єкційного препарату, отриманого у прикладі 1, який витримували протягом певного періоду, після чого по контейнеру постукали та нахилили. На фіг. 4a показані фотографії ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, кожний з яких зберігали у прозорому контейнері та витримували при 5 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 4b показані фотографії ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, кожний з яких зберігали у прозорому контейнері та витримували при 25 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 4c показані фотографії ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, кожний з яких зберігали у прозорому контейнері та витримували при 40 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 5a показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, виміряні за допомогою реометра (температура вимірювання: 5 °C). На фіг. 5b показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, виміряні за допомогою реометра (температура вимірювання: 25 °C). На фіг. 5c показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A1-A6, виміряні за допомогою реометра (температура вимірювання: 40 °C). На фіг. 6 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання B, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 7 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання C, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 8 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання D, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 9a показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання E, 8 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фігурі 5d, 25d та 40d, відповідно, вказують значення температури вимірювання, при 5 °C, 25 °C та 40 °C. На фіг. 9b показаний ін'єкційний препарат із прикладу одержання E, який зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів. На фіг. 9c показаний ін'єкційний препарат із прикладу одержання E, який зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів (тобто кожний з показаних на фіг. 9b), після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 10a показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладу одержання F1 (повідон K17, 0,1 мг/мл) та прикладу одержання F2 (повідон K17, 4 мг/мл), виміряні за допомогою реометра при 5 °C або 25 °C. На фігурі 5d та 25d вказують значення температури вимірювання, при 5 °C та 25 °C, відповідно. На фіг. 10b показані ін'єкційні препарати із прикладу одержання F1 (повідон K17, 0,1 мг/мл) та прикладу одержання F2 (повідон K17, 4 мг/мл), які зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів. На фіг. 10c показані ін'єкційні препарати із прикладу одержання F1 (повідон K17, 0,1 мг/мл) та прикладу одержання F2 (повідон K17, 4 мг/мл), які зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів (тобто кожний з показаних на фіг. 10b), після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 11 показані ін'єкційні препарати із прикладу одержання G (який містить 400 мг/мл етил-4-амінобензоату), прикладу одержання H (який містить 300 мг/мл пробуколу) та прикладу одержання I (який містить 300 мг/мл цилостазолу), кожний з яких зберігали у прозорому контейнері та витримували при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. На фіг. 12 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання G, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 13 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання H, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 14 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання I, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 15 показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання J, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фігурі 5d, 25d та 40d вказують значення температури вимірювання при 5 °C, 25 °C та 40 °C, відповідно. Фіг. 16 являє собою графік, на якому показані профілі "середня концентрація у сироватці час після введення" ін'єкційних препаратів із прикладу одержання K, прикладу одержання L, порівняльного прикладу 200 та порівняльного прикладу 400 в м'яз гомілки щурів (n=4, середнє значення ± стандартне відхилення). На фіг. 17 показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладів одержання A3-A6, виміряні на реометрі після витримування при 40 °C протягом п'яти хвилин та повернення до 25 °C. На фіг. 18 показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладів одержання B та C, виміряні на реометрі після витримування при 40 °C протягом п'яти хвилин та повернення до 25 °C. На фіг. 18 також показані значення в'язкості, виміряні у тестовому прикладі 2 при 5 °C або 25 °C. На фіг. 19a показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладу одержання E та прикладу одержання E", виміряні на реометрі після витримування при 40 °C протягом п'яти хвилин та повернення до 25 °C. На фіг. 19a також показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання E", виміряні при 5 °C або 25 °C в такий самий спосіб, як у тестовому прикладі 3. На фіг. 19a додатково показані значення в'язкості ін'єкційного препарату із прикладу одержання E, виміряні при 5 °C або 25 °C у тестовому прикладі 3. На фіг. 19b показаний ін'єкційний препарат із прикладу одержання E" (повідон K17, 4 мг/мл), який зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. Тільки ін'єкційний препарат, який зберігали при 40 °C, перетворився на гель. На фіг. 20a показані значення в'язкості ін'єкційних препаратів із прикладу одержання M1 та прикладу одержання M2, виміряні за допомогою реометра при 5 °C, 25 °C або 40 °C. На фіг. 20b показані ін'єкційні препарати із прикладу одержання M1 та прикладу одержання M2, які зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів, після чого контейнер повільно нахилили та поклали горизонтально. Опис варіантів здійснення Ін'єкційний препарат за даним винаходом містить композицію, яка містить слабко розчинний 9 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарський засіб, специфічний суспендувальний засіб (суспендувальний засіб (A)) та дисперсійне середовище. Отже, далі у даному документі пояснення стосовно ін'єкційного препарату за даним винаходом є еквівалентним поясненню стосовно композиції. Наприклад, якщо пояснюється, що ін'єкційний препарат за даним винаходом містить певний компонент, це означає, що ін'єкційний препарат за даним винаходом містить конкретну композицію, яка містить конкретний компонент. "Слабко розчинний лікарський засіб", як застосовується у даному документі, відноситься до лікарського засобу, який є слабко розчинним у воді, та відповідає "дуже малорозчинним" або "важкорозчинним" лікарським засобам згідно з Японською фармакопеєю, шістнадцяте видання. Зокрема, після того як лікарський засіб поміщають у воду (якщо лікарський засіб знаходиться в формі твердої речовини, його диспергують і потім поміщають у воду) та енергійно струшують при 20±5 °C протягом 30 секунд, протягом 30 хвилин досліджують ступінь розчинення. Якщо для розчинення 1 г або 1 мл лікарського засобу потрібно не менше 1000 мл та менше 10000 мл води, лікарський засіб є "дуже малорозчинним". Якщо потрібно 10000 мл або більше води, лікарський засіб є "важкорозчинним". Слабко розчинний лікарський засіб, який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом, включає, наприклад, арипіпразол або його сіль. Інші приклади слабко розчинних лікарських засобів включають 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-ілбутокси)-1H-хінолін-2-он (далі у даному документі також називається "брекспіпразол") або його сіль. Інші їхні приклади включають ребаміпід, цилостазол, пробукол, етил-4-амінобензоат та подібне. Такі сполуки можуть знаходитись в формі солі. Арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль є особливо переважними. Якщо слабко розчинний лікарський засіб знаходиться в формі солі, сіль конкретно не обмежується, за умови, що вона являє собою фармацевтично прийнятну сіль. Їхні приклади включають солі лужних металів (наприклад, солі натрію та солі калію); солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та солі магнію) та подібні солі металів; амонієві солі; карбонати лужних металів (наприклад, карбонат літію, карбонат калію, карбонат натрію та карбонат цезію); гідрокарбонати лужних металів (наприклад, гідрокарбонат літію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію); гідроксиди лужних металів (наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію та гідроксид цезію) та подібні солі неорганічних основ; три(нижчий)алкіламіни (наприклад, триметиламін, триетиламін та N-етилдіізопропіламін), піридин, хінолін, піперидин, імідазол, піколін, диметиламінопіридин, диметиланілін, N-(нижчі)алкілморфоліни (наприклад, N-метилморфолін), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (DABCO) та подібні солі органічних основ; гідрохлорид, гідробромат, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат та подібні солі неорганічних кислот; форміат, ацетат, пропіонат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пікрат, метансульфонат, етансульфонат, птолуолсульфонат, глутамат, памоат та подібні солі органічних кислот. Вираз «(нижчий) алкіл", як застосовується у даному документі, відноситься до "алкілу, що має 1-6 атомів вуглецю". Якщо слабко розчинний лікарський засіб, який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом, являє собою арипіпразол або його сіль, кристалічна форма арипіпразолу або його солі конкретно не обмежується. Арипіпразол або його сіль можуть знаходитись у формі моногідрату (гідрат арипіпразолу A) або у різних безводних формах, які, як відомо, існують у формі безводних кристалів B, безводних кристалів C, безводних кристалів D, безводних кристалів E, безводних кристалів F та безводних кристалів G. Всі ці кристалічні форми можна застосовувати у якості арипіпразолу або його солі в ін'єкційному препараті за даним винаходом. Серед них форма моногідрату є переважною. Ці слабко розчинні лікарські засоби є відомими сполуками, та їх легко можна одержати за допомогою відомих способів, або також можна застосовувати комерційно доступні продукти. Ін'єкційний препарат за даним винаходом переважно містить щонайменше воду в якості дисперсійного середовища. Воду або водний розчинник, який містить воду та органічний розчинник, переважно можна застосовувати в якості дисперсійного середовища, яке містить щонайменше воду. Придатні органічні розчинники являють собою такі, які можуть змішуватися з водою, наприклад метанол, етанол, пропанол, ізопропанол та подібні спирти; ацетон та подібні кетони; тетрагідрофуран та подібні ефіри; диметилформамід та їхні суміші. Серед них спирти є переважними, а етанол є особливо переважним. Хоча це конкретно не обмежується, кількість води у водному розчиннику переважно становить, наприклад, приблизно 50 ваг. % або більше. У якості дисперсійного середовища переважною є вода, а стерильна вода для ін'єкцій є особливо переважною. Специфічний суспендувальний засіб (суспендувальний засіб A), який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом, містить щонайменше один суспендувальний засіб, 10 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль. Полівінілпіролідон для застосування переважно має K-значення (K-значення по Фікентшеру) від приблизно 10 до 90, більш переважно від приблизно 12 до 30 та навіть більш переважно від приблизно 12 до 20. Полівінілпіролідон для застосування переважно має середню молекулярну масу від приблизно 2000 до 700000, більш переважно від приблизно 2000 до 40000 та навіть більш переважно від приблизно 2000 до 10000. Застосування полівінілпіролідону, що має Kзначення та середню молекулярну масу у зазначених вище діапазонах, є корисним стосовно перетворення на гель суспензії слабко розчинного лікарського засобу при витримуванні, інгібування утворення грудок внаслідок осадження частинок та забезпечення ін'єкційного препарату з чудовою стабільністю при зберіганні. Приклади полівінілпіролідонів включають повідон K12, повідон K17, повідон K25, повідон K30 та подібне. Повідон K17 є найбільш переважним. Такі різноманітні полівінілпіролідони можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. Поліетиленгліколі (макроголи) для застосування у якості суспендувального засобу A переважно мають середню молекулярну масу від приблизно 100 до 10000, більш переважно від приблизно 150 до 8000 та навіть більш переважно від приблизно 200 до 5000. Застосування поліетиленгліколю, що має середню молекулярну масу у зазначених вище діапазонах, може інгібувати утворення грудок внаслідок осадження частинок та забезпечувати ін'єкційний препарат з чудовою стабільністю при зберіганні. Приклади поліетиленгліколів включають комерційно доступні поліетиленгліколь 200, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 6000, поліетиленгліколь 8000 та подібне. Поліетиленгліколь 400 є найбільш переважним. Такі поліетиленгліколі можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. Приклади карбоксиметилцелюлози або її солі включають карбоксиметилцелюлозу та солі карбоксиметилцелюлози, переважно, наприклад, солі лужних металів карбоксиметилцелюлози та амонієві солі карбоксиметилцелюлози. Їх конкретні приклади включають карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу калію, карбоксиметилцелюлозу літію, карбоксиметилцелюлозу амонію та подібне. Серед них карбоксиметилцелюлоза та карбоксиметилцелюлоза натрію є переважними, а карбоксиметилцелюлоза натрію є особливо переважною. Таку карбоксиметилцелюлозу або її солі можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. При витримуванні протягом деякого часу після одержання ін'єкційний препарат за даним винаходом має високу в'язкість та втрачає текучість (тобто перетворюється на гель). Однак, після перетворення на гель текучість ін'єкційного препарату відновлюється у випадку незначного впливу (наприклад, перемішування, струшування, постукування, зовнішнього впливу або тиску при витісненні через голку шприца). Хоча обмежувальне тлумачення не є бажаним, вважається, що ін'єкційний препарат за даним винаходом характеризується структурною в'язкістю. Структурна в'язкість є характеристикою потоку неньютонівської рідини та відноситься до наступної властивості: при застосуванні напруження зсуву, що збільшується, більш слабкі зв'язки у внутрішній структурі рідини руйнуються та знижується ефективна в'язкість, таким чином, режим потоку стає ближчим до потоку ньютонівської рідини. Якщо знову забезпечують витримування текучого ін'єкційного препарату протягом деякого часу, він повертається до стану гелю; причому при помірному впливі (наприклад, перемішуванні, струшуванні і т.п.) гелеподібний ін'єкційний препарат стає текучим; а якщо знову забезпечують витримування, препарат перетворюється на гель. Таким чином, вважається, що ін'єкційний препарат проявляє тиксотропну властивість (тиксотропність). Цю властивість можна підтвердити шляхом вимірювання в'язкості ін'єкційного препарату за допомогою реометра. Реометр являє собою удосконалений віскозиметр, який може використовувати різні параметри та точно вимірювати в'язкість за умов кожного параметра. Якщо в'язкість ін'єкційного препарату за даним винаходом вимірюють за допомогою реометра при поступовому збільшенні швидкості зсуву, в'язкість має тенденцію до поступового зниження. В якості реометра переважно використовують ротаційний реометр. Такі реометри включають, наприклад, Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) та Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (вироблені TA Instruments). Зокрема, оскільки (α) ін'єкційний препарат за даним винаходом перетворюється на гель при витримуванні, може інгібуватися осадження та утворення грудок частинок слабко розчинного лікарського засобу, таким чином, забезпечується чудова стабільність при зберіганні. Крім того, оскільки (β) ін'єкційний препарат за даним винаходом, навіть у формі гелю, може легко набувати 11 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 текучості у випадку помірного впливу, препарат можна легко вводити шляхом ін'єкції під час застосування (під час ін'єкції). Зокрема, оскільки гелеподібний ін'єкційний препарат (композиція у вигляді гелю) набуває текучості (утворює стан золю) за допомогою простого натискання поршня шприца та витіснення препарату через голку шприца, препарат, як він є, можна безперешкодно витісняти через голку. Отже, препарат може добре розподілятися при внутрішньом'язовому або підшкірному введенні з відносно меншим місцевим порушенням та болем під час ін'єкції. Перетворився ін'єкційний препарат на гель або не перетворився (тобто забезпечує препарат описаний вище ефект (α), або ні), можна підтверджувати за допомогою того, проявляє чи не проявляє препарат в'язкість приблизно 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у -1 діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с , як виміряно за допомогою реометра. Конкретно, в'язкість -1 приблизно 40 Па•с або більше у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, втратив текучість та знаходиться у формі гелю. Зокрема, в'язкість приблизно 100 Па•с або більше у діапазоні швидкості зсуву 0,01-1 0,02 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, безперечно втратив текучість та знаходиться у формі гелю. Виміряне значення в'язкості переважно становить приблизно 40-20000 Па•с, більш переважно приблизно 5-1000 Па•с, навіть більш переважно приблизно 75-5000 Па•с та особливо переважно приблизно 100-3000 Па•с -1 щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с . Крім того, у діапазоні -1 швидкості зсуву 0,01-0,02 с в'язкість переважно становить приблизно 40 Па•с або більше (зокрема, приблизно 100 Па•с або більше), більш переважно приблизно 40-20000 Па•с, навіть більш переважно від приблизно 50 Па•с до приблизно 10000 Па•с, ще більш переважно приблизно 75-5000 Па•с та особливо переважно приблизно 100-3000 Па•с. Забезпечує ін'єкційний препарат описаний вище ефект (β) або не забезпечує можна підтвердити за допомогою того, проявляє чи не проявляє препарат в'язкість 0,2 Па•с або менше -1 щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра. Конкретно, в'язкість приблизно 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у -1 діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, набув текучості та знаходиться у формі золю. Виміряне значення в'язкості переважно становить приблизно 0,1 Па•с або менше та більш переважно приблизно -1 0,05 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с . Крім -1 того, у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с в'язкість переважно становить приблизно 0,2 Па•с або менше, більш переважно приблизно 0,1 Па•с або менше та навіть більш переважно приблизно 0,05 Па•с або менше. Перетворився ін'єкційний препарат на гель або не перетворився (тобто забезпечує препарат описаний вище ефект (α), або ні), можна підтверджувати за допомогою того, проявляє чи не проявляє препарат в'язкість приблизно 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у -1 діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C. Конкретно, в'язкість приблизно 40 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні -1 швидкості зсуву 0,01-0,02 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, втратив текучість та знаходиться у формі гелю. Зокрема, в'язкість приблизно 100 -1 Па•с або більше у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, безперечно втратив текучість та знаходиться у формі гелю. Виміряне значення в'язкості переважно становить приблизно 40-20000 Па•с, більш переважно приблизно 50-10000 Па•с, навіть більш переважно від приблизно 75-5000 Па•с та особливо переважно приблизно 100-3000 Па•с щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості -1 -1 зсуву 0,01-0,02 с . Крім того, у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с в'язкість переважно становить приблизно 40 Па•с або більше (зокрема, приблизно 100 Па•с або більше), більш переважно приблизно 40-20000 Па•с, навіть більш переважно від приблизно 50 Па•с до приблизно 10000 Па•с, ще більш переважно приблизно 75-5000 Па•с та особливо переважно приблизно 100-3000 Па•с. Забезпечує ін'єкційний препарат описаний вище ефект (β) або не забезпечує, можна підтверджувати, зокрема, за допомогою того, характеризується чи не характеризується препарат в'язкістю 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву -1 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C. Конкретно, в'язкість приблизно 0,2 -1 Па•с або менше у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с вказує на те, що ін'єкційний препарат, щодо якого здійснюють вимірювання, набув текучості та знаходиться у формі золю. Виміряне значення в'язкості переважно становить приблизно 0,1 Па•с або менше та більш переважно приблизно 0,05 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 -1 -1 с . Крім того, у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с в'язкість переважно становить приблизно 12 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,2 Па•с або менше, більш переважно приблизно 0,1 Па•с або менше та навіть більш переважно приблизно 0,05 Па•с або менше. -1 -1 Вимірювання в'язкості у цих діапазонах швидкості зсуву (0,01-0,02 с та 900-1000 с ) переважно здійснюють шляхом послідовного вимірювання в'язкості, починаючи з найнижчої швидкості зсуву та поступово збільшуючи швидкість зсуву. Переважно, наприклад, в'язкість -1 послідовно вимірюють у діапазоні швидкості зсуву 0,001-1000 с за допомогою реометра. Якщо результати послідовного вимірювання в'язкості композиції у вигляді гелю наносять на -1 графік із швидкістю зсуву (с ) на осі абсцис (вісь x) та в'язкістю (Па•с) на осі ординат (вісь y), одержують приблизно спадний графік. За допомогою цього графіка вищенаведений зміст можна знов пояснити наступним чином. У якості прикладу, в'язкість 40 Па•с або більше щонайменше в -1 одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с означає, що щонайменше частина графіка у діапазоні швидкості зсуву 0,01 ≤ x ≤ 0,02 задовольняє y ≥ 40. У якості іншого прикладу, в'язкість -1 40 Па•с або більше у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с означає, що весь графік у діапазоні швидкості зсуву 0,01 ≤ x ≤ 0,02 задовольняє y ≥ 40. У якості іншого прикладу, в'язкість 0,2 Па•с -1 або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с означає, що щонайменше частина графіка у діапазоні швидкості зсуву 900 ≤ x ≤ 1000 задовольняє y ≤ 0,2. А також, у якості іншого прикладу, в'язкість 0,2 Па•с або менше у діапазоні швидкості зсуву 900-1 1000 с означає, що весь графік у діапазоні швидкості зсуву 900 ≤ x ≤ 1000 задовольняє y ≤ 0,2. У якості реометра, наприклад, можна застосовувати Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) або Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (вироблені TA Instruments). Застосування вказаного вище специфічного суспендувального засобу (суспендувального засобу A) в комбінації зі слабко розчинним лікарським засобом є однією з основних причин того, чому ін'єкційний препарат за даним винаходом може забезпечувати описані вище ефекти (α) та (β). Більш конкретно, хоча для слабко розчинних лікарських засобів є відомим дуже широкий спектр суспендувальних засобів, більшість суспендувальних засобів не забезпечують композицію, яка може привести до одержання описаних вище ефектів (α) та (β); а вказаний вище суспендувальний засіб A має високу придатність для одержання ін'єкційного препарату, який характеризується описаними вище ефектами (α) та (β). Відповідно, ін'єкційний препарат за даним винаходом можна одержати шляхом одержання суспензії із застосуванням слабко розчинного лікарського засобу та дисперсійного середовища в комбінації із суспендувальним засобом A, вимірювання в'язкості та відбору суспензії, яка задовольняє вказаним вище умовам. Інші фактори, важливі для одержання описаних вище ефектів (α) та (β), являють собою, наприклад, діаметр частинок та концентрацію слабко розчинного лікарського засобу. Слабко розчинний лікарський засіб, який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом, як правило, характеризується середнім діаметром первинних частинок приблизно 0,5-100 мкм, переважно приблизно 0,5-50 мкм, більш переважно приблизно 0,5-30 мкм, навіть більш переважно приблизно 1-20 мкм, ще навіть більш переважно приблизно 1-10 мкм, ще більш переважно приблизно 1-5 мкм та особливо переважно приблизно 2-5 мкм. Середній діаметр вторинних частинок слабко розчинного лікарського засобу переважно досягає, але не перевищує трикратний, та більш переважно досягає, але не перевищує двократний відносно середнього діаметра його первинних частинок. Вираз "діаметр первинних частинок" відноситься до діаметра окремих частинок, що не є агрегованими, а, натомість, відділені одна від одної. "Середній діаметр первинних частинок" розраховують виходячи з середньооб'ємного діаметра, розрахованого виходячи з розподілу середнього розміру первинних частинок, виміряного за допомогою способу дифракційного розсіювання лазерного випромінювання. У даному винаході середній діаметр первинних частинок вимірюють під час циркулювання ін'єкційного препарату у водному середовищі із ультразвуковим опроміненням. "Діаметр вторинних частинок" відноситься до діаметра частинок, що є агрегованими. "Середній діаметр вторинних частинок" розраховують виходячи з середньооб'ємного діаметра, розрахованого виходячи з розподілу середнього розміру вторинних частинок, виміряного за допомогою способу дифракційного розсіювання лазерного випромінювання. У даному винаході середній діаметр вторинних частинок вимірюють під час циркулювання ін'єкційного препарату у водному середовищі без ультразвукового опромінення. Наприклад, SALD-3000J (вироблений Shimadzu Corporation) можна застосовувати для вимірювання середнього діаметра частинок за допомогою способу дифракційного розсіювання лазерного випромінювання. Середній діаметр вторинних частинок не є меншим, ніж середній діаметр первинних частинок (за винятком діапазону похибки вимірювання). Ін'єкційні препарати, які містять слабко розчинний лікарський засіб, у якого середній діаметр первинних частинок та середній діаметр вторинних частинок є майже однаковими (тобто у якого частинки важко агрегують), також 13 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 охоплюються об'ємом ін'єкційного препарату за даним винаходом. Переважними є слабко розчинні лікарські засоби, які мають середній діаметр вторинних частинок, який є більшим, ніж середній діаметр їх первинних частинок за відсутності специфічної операції (операції диспергування вторинних частинок з одержанням первинних частинок), наприклад, проведення ультразвукового опромінення. Якщо середній діаметр первинних частинок слабко розчинного лікарського засобу встановлений на 1 мкм або більше та його застосовують для ін'єкції, можна успішно одержати властивості довготривалого уповільненого вивільнення. Середній діаметр первинних частинок слабко розчинного лікарського засобу переважно встановлений на приблизно 100 мкм або менше, більш переважно на приблизно 50 мкм або менше, навіть більш переважно приблизно 30 мкм або менше, ще більш переважно 10 мкм або менше та особливо переважно приблизно 2-5 мкм, оскільки це інгібує осадження слабко розчинного лікарського засобу під час одержання композиції за даним винаходом або протягом періоду від її одержання до введення пацієнту, а також запобігає закупорці голки шприца під час ін'єкції. У якості способу одержання слабко розчинного лікарського засобу, що має вищезгаданий середній діаметр первинних частинок, переважно застосовують спосіб вологого помелу. Спосіб вологого помелу переважно являє собою вологий помел на кульовому млині, гомогенізацію під високим тиском, гомогенізацію при високому напруженні зсуву або подібне. На додаток до цих способів диспергування, також можна використовувати інші низько- та високоенергетичні млини (наприклад, вальцьові млини). В якості інших придатних способів можна зазначити керовану кристалізацію і т.п. Крім того, у якості способу одержання слабко розчинного лікарського засобу, що має вищезгаданий середній діаметр первинних частинок, можна застосовувати спосіб кристалізації зі струменями, що зіштовхуються (див. JP2007-509153A), щодо якого заявка на патент була подана Bristol-Myers Squibb Corp., або спосіб вологого помелу із застосуванням гомогенізатора високого тиску (див. JP2007-200088A), щодо якого заявка на патент була подана Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Більш переважним є спосіб вологого помелу (зокрема, спосіб вологого помелу з двох етапів) із застосуванням гомогенізатора високого тиску, щодо якого заявка на патент була подана Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Ін'єкційний препарат за даним винаходом переважно містить слабко розчинний лікарський засіб в концентрації приблизно 200-600 мг/мл, більш переважно приблизно 200-500 мг/мл, навіть більш переважно приблизно 200-480 мг/мл та ще більш переважно приблизно 250-450 мг/мл. Ін'єкційний препарат, який містить указаний вище суспендувальний засіб A та слабко розчинний лікарський засіб, що задовольняє вищезазначеним умовам середнього діаметра частинок та концентрації, може більш успішно забезпечувати описані вище ефекти (α) та (β). Концентрація суспендувального засобу A (вказаний вище суспендувальний засіб (i) або (ii)) в ін'єкційному препараті за даним винаходом переважно становить приблизно 0,05-150 мг/мл, більш переважно приблизно 0,1-100 мг/мл та ще більш переважно приблизно 0,2-50 мг/мл. Якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить указані вище суспендувальні засоби (i) та (ii) у якості суспендувального засобу A, їхня загальна концентрація переважно становить приблизно 0,05-150 мг/мл, більш переважно приблизно 0,1-100 мг/мл та додатково переважно приблизно 0,2-50 мг/мл. На додаток до слабко розчинного лікарського засобу, суспендувального засобу A та дисперсійного середовища, ін'єкційний препарат за даним винаходом може додатково містити суспендувальний засіб, відмінний від суспендувального засобу A (далі у даному документі він також називається "суспендувальний засіб B"), буфер, регулятор pH, наповнювач, змащувальну речовину, пом'якшувач, розпушувач, зв'язувальну речовину, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор, запашник, засіб, що регулює тонічність, та подібні добавки. Наприклад, у якості таких добавок можна застосовувати добавки, розкриті у патентному документі JP2007-509148A. Приклади інших суспендувальних засобів, які можна належним чином застосовувати у якості суспендувального засобу B, включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти та поверхнево-активні речовини (у тому числі неіоногенні та іоногенні поверхневоактивні речовини). Конкретні їхні приклади включають цетилпіридинію хлорид, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), декстран, гліцерин, гуміарабік, холестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бензалконію хлорид, стеарат кальцію, моностеарат гліцерину, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульсійний віск, естери сорбітану, поліоксіетиленалкілові етери (наприклад, етери макроголу, наприклад, цетомакрогол 1000), поліоксіетиленові похідні касторової олії; бромід додецилтриметиламонію, стеарат поліоксіетилену, колоїдний діоксид кремнію, фосфат, 14 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додецилсульфат натрію, метилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, силікат алюмінію-магнію, триетаноламін, полівініловий спирт (PVA), полімер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолу з етиленоксидом та формальдегідом (також відомий як тилоксапол, суперіон та тритон), полоксаміни (наприклад, Tetronic 908 (зареєстрований товарний знак), також відомий як Poloxamine 908 (зареєстрований товарний знак), що являє собою блок-співполімер з чотирма функціональними групами, одержаний внаслідок послідовного додавання пропіленоксиду та етиленоксиду до етилендіаміну (BASF Wyandotte Corporation, Парсіппані, Нью-Джерсі)); заряджені фосфоліпіди, наприклад, диміристоїлфосфатидилгліцерин та діоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508 (зареєстрований товарний знак) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), діалкілові естери натрієвої солі сульфосукцинової кислоти (наприклад, Aerosol OT (зареєстрований товарний знак), що являє собою діоктиловий ефір натрієвої солі сульфосукцинової кислоти (American Cyanamid)); Duponol P (зареєстрований товарний знак), що являє собою лаурилсульфат натрію (DuPont); Tritons X-200 (зареєстрований товарний знак), що являє собою сульфонат алкіларилового поліетеру (Rohm and Haas); Crodestas F-110 (зареєстрований товарний знак), що являє собою суміш стеарату сахарози та дистеарату сахарози (Croda Inc.); п-ізононілфеноксиполі(гліцидол), також відомий як Olin-1OG (зареєстрований товарний знак) або Surfactant 10-G (зареєстрований товарний знак) (Olin Chemicals, Стемфорд, Коннектикут); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.) та SA9OHCO, що являє собою C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоїл-N-метилглюкамід; ндецил-β-D-глюкопіранозид; н-децил-β-D-мальтопіранозид; н-додецил-β-D-глюкопіранозид; ндодецил-β-D-мальтозид; гептаноїл-N-метилглюкамід; н-гептил-β-D-глюкопіранозид; н-гептил-βD-тіоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопіранозид; нонаноїл-N-метилглюкамід; н-ноніл-β-Dглюкопіранозид; октаноїл-N-метилглюкамід; н-октил-β-D-глюкопіранозид; октил-β-Dтіоглюкопіранозид та подібне. Такі суспендувальні засоби B являють собою відомі фармацевтичні наповнювачі та докладно описані у Handbook of Pharmaceutical Excipients, спільно опублікованій Фармацевтичною асоціацією США (American Pharmaceutical Association) та Фармацевтичним товариством Великобританії (Pharmaceutical Society of Great Britain) (The Pharmaceutical Press, 1986), що спеціально включена у даний документ за допомогою посилання. Такі суспендувальні засоби B є комерційно доступними або їх можна одержати за допомогою методик, відомих з рівня техніки. Концентрація суспендувального засобу B переважно становить приблизно 0,1-50 мг/мл, більш переважно приблизно 0,1-20 мг/мл та більш переважно приблизно 0,3-15 мг/мл. На додаток до (i) полівінілпіролідону у суміші з ним переважно застосовують поліетиленгліколь. У цьому випадку концентрація полівінілпіролідону переважно становить приблизно 0,1 мг/мл або більше та більш переважно приблизно 0,1-100 мг/мл, тоді як концентрація поліетиленгліколю переважно становить приблизно 0,05-100 мг/мл та більш переважно приблизно 0,1-50 мг/мл. Якщо поліетиленгліколь 400 застосовують у якості поліетиленгліколю, концентрація поліетиленгліколю 400 переважно становить приблизно 0,1100 мг/мл, більш переважно приблизно 0,1-10 мг/мл та навіть більш переважно приблизно 0,5-5 мг/мл. Якщо поліетиленгліколь 4000 застосовують у якості поліетиленгліколю, концентрація поліетиленгліколю 4000 переважно становить приблизно 0,1-40 мг/мл. Якщо у якості суспендувальних засобів A застосовують (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, концентрація поліетиленгліколю переважно становить приблизно 0,05-2 мг/мл та більш переважно приблизно 0,1-1 мг/мл. Якщо карбоксиметилцелюлозу або її сіль застосовують у суміші з (i) полівінілпіролідоном або (ii) поліетиленгліколем та карбоксиметилцелюлозою або її сіллю, які застосовують у якості суспендувальних засобів A, концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі переважно становить приблизно 0,5-50 мг/мл, більш переважно 1-30 мг/мл та навіть більш переважно 2-20 мг/мл. За рахунок включення у склад карбоксиметилцелюлози або її солі можна зменшити підвищення в'язкості під час одержання. Це забезпечує ефективне диспергування слабко розчинного лікарського засобу, наприклад, арипіпразолу або його солі, до частинок з необхідним розміром частинок, що, таким чином, є переважним. Крім того, за допомогою включення у склад поліетиленгліколю, переважно, можна запобігти синерезису навіть при зберіганні одержаного ін'єкційного препарату протягом тривалого періоду часу. Дисперсійне середовище включають у кількості, придатній для того, щоб вміст слабко розчинного лікарського засобу знаходився у межах вищезгаданого діапазону. Наприклад, дисперсійне середовище додають у такій кількості, щоб одержати кінцевий об'єм ін'єкційного 15 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препарату приблизно 0,2-5,0 мл, більш конкретно приблизно 0,4-3,0 мл та навіть більш переважно приблизно 0,5-2,0 мл. Якщо композиція (ін'єкційний препарат), яку одержали із застосуванням слабко розчинного лікарського засобу, дисперсійного середовища та суспендувального засобу A, не перетворюється на гель при витримуванні, її можна перетворити на гель за допомогою теплової обробки (тверднення). Навіть у цьому випадку, за умови, що ефекти даного винаходу успішно забезпечуються, одержаний препарат, переважно, можна застосовувати у якості ін'єкційного препарату за даним винаходом. Зокрема, за умови, що ін'єкційний препарат, який в такий спосіб перетворився на гель, він задовольняє вказаним вище умовам, та, зокрема, він має в'язкість 40 -1 Па•с або більше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 0,01-0,02 с та має -1 в'язкість 0,2 Па•с або менше щонайменше в одній точці у діапазоні швидкості зсуву 900-1000 с , як виміряно за допомогою реометра при 25 °C, препарат можна належним чином застосовувати у якості ін'єкційного препарату за даним винаходом. Наприклад, за допомогою встановлення температурних умов при витримуванні з більш високою температурою або за допомогою тимчасового витримування препарату при більш високій температурі та потім витримування його при температурі навколишнього середовища (приблизно 25 °C), переважно, можна стимулювати перетворення ін'єкційного препарату на гель, таким чином, з одержанням ін'єкційного препарату за даним винаходом. Тверднення здійснюють шляхом нагрівання, наприклад, при приблизно 30 °C або більше (переважно від приблизно 30 °C до 70 °C, більш переважно від приблизно 40 °C до 60 °C та навіть більш переважно від приблизно 45 °C до 55 °C) протягом декількох хвилин - декількох днів (наприклад, переважно протягом приблизно 5 хвилин - 5 днів, більш переважно протягом приблизно 1 години - 3 днів та навіть більш переважно приблизно 12 годин - 24 годин). Однак, нагрівання при температурі 90 °C або більше є небажаним, оскільки це буде приводити до випаровування води. Тверднення звичайно приводить до збільшення діаметра вторинних частинок слабко розчинного лікарського засобу. Однак, навіть у випадку здійснення тверднення, середній діаметр вторинних частинок слабко розчинного лікарського засобу переважно досягає, але не перевищує трикратний, та більш переважно досягає, але не перевищує двократний відносно середнього діаметра його первинних частинок, як описано вище. Також небажаним є витримування ін'єкційного препарату при температурі, настільки низькій як температура, що ін'єкційний препарат замерзає. Як можна зрозуміти з викладеного вище, при витримуванні ін'єкційного препарату для перетворення препарату на гель, температура витримування переважно становить від приблизно 5 °C до 70 °C, більш переважно від приблизно 20 °C до 70 °C та навіть більш переважно від приблизно 25 °C до 65 °C. Час витримування залежить від кількості ін'єкційного препарату, який потрібно перетворити на гель, і температури витримування, та може являти собою будь-який проміжок часу за умови, що він не є меншим за час, необхідний для перетворення препарату на гель. Наприклад, час витримування переважно становить 5 хвилин або більше, більш переважно 10 хвилин або більше, навіть більш переважно 30 хвилин або більше та ще більш переважно 1 годину або більше. Якщо час витримування становить 1 годину або більше, переважний час витримування становить 4 години або більше, більш переважно 12 годин або більше та навіть більш переважно 24 години або більше. Також немає конкретної верхньої межі часу витримування, при цьому час може становити, наприклад, приблизно декілька днів (2, 3, 4 або 5 днів). Як описано вище, тверднення може передбачатися під час витримування (переважно на початку витримування). Ін'єкційний препарат за даним винаходом може містити засіб, що регулює тонічність. Приклади засобу, що регулює тонічність, включають, але без обмеження, хлорид натрію, хлорид калію, маніт, гліцерин, сорбіт, глюкозу, ксиліт, трегалозу, мальтозу, мальтит та подібне. Такі засоби, що регулюють тонічність, можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. Хлорид натрію є більш переважним. Такий засіб, що регулює тонічність, додають у кількості, достатній для того, щоб зробити композицію ізотонічною. Буфер застосовують для доведення pH суспензії до приблизно 6-8 та переважно приблизно 7. Для досягнення такого значення pH концентрацію буфера можна належним чином встановлювати відповідно до типу буфера. Концентрація буфера переважно становить приблизно 0,02-2 мг/мл та більш переважно приблизно 0,03-1 мг/мл. Конкретні приклади буферів включають, але без обмеження, фосфат натрію, дигідрофосфат натрію, гідрофосфат динатрію, фосфат калію, їхні гідрати, буфер TRIS та подібне. Такі буфери можна застосовувати окремо або у вигляді суміші із двох або більше. Фосфат натрію, дигідрофосфат натрію, гідрофосфат динатрію та їхні гідрати є переважними. 16 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Регулятор pH застосовують у кількості, достатній для доведення водної суспензії слабко розчинного лікарського засобу до значення pH приблизно 6-7,5 та переважно приблизно 7. Кислоту або основу застосовують залежно від pH ін'єкційного препарату за даним винаходом. Якщо ін'єкційний препарат потрібно довести до більш низького значення pH, можна застосовувати кислотний регулятор pH, наприклад, соляну кислоту або оцтову кислоту. Переважно застосовують соляну кислоту. Якщо ін'єкційний препарат необхідно довести до більш високого значення pH, можна застосовувати основний регулятор pH, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат кальцію, оксид магнію або гідроксид магнію. Переважно застосовують гідроксид натрію. Такі регулятори pH можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. Хоча спосіб одержання ін'єкційного препарату за даним винаходом конкретно не обмежується, ін'єкційний препарат одержують шляхом змішування слабко розчинного лікарського засобу, суспендувального засобу A та дисперсійного середовища, необов'язково з добавками. Більш конкретно, після змішування суспендувального засобу A та дисперсійного середовища, необов'язково з добавками, одержаний розчин носія змішують із слабко розчинним лікарським засобом, та одержану суміш піддають вологому помелу за допомогою описаного вище способу, таким чином, із забезпеченням ін'єкційного препарату за даним винаходом. Для запобігання перетворенню ін'єкційного препарату на гель ін'єкційний препарат переважно одержують при низькій температурі (наприклад, приблизно 2-10 °C, зокрема, приблизно 5 °C). Стабільний при зберіганні ін'єкційний препарат, який містить слабко розчинний лікарський засіб, що має необхідний середній діаметр частинок, можна одержати за допомогою описаного вище способу. Ін'єкційний препарат за даним винаходом належним чином складають у лікарську форму, яку можна вводити один раз на місяць, один раз на два місяці або один раз на три місяці. Хоча ін'єкційний препарат переважно вводять внутрішньом'язово, також є прийнятною підшкірна ін'єкція. Зокрема, якщо слабко розчинний лікарський засіб, який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом, являє собою арипіпразол або його сіль, ін'єкційний препарат переважно застосовують для лікування шизофренії та пов'язаних розладів (наприклад, біполярного розладу, депресії та деменції) у пацієнтів-людей або для попередження рецидиву симптомів цих захворювань. Як описано вище, ін'єкційний препарат за даним винаходом, який містить специфічний суспендувальний засіб A, забезпечує інгібування утворення грудок внаслідок осадження слабко розчинного лікарського засобу протягом періоду від його одержання до введення пацієнту та, таким чином, має чудову стабільність при зберіганні та може бути безперешкодно витіснений зі шприца через тонку голку шприца під час ін'єкції. Зокрема, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом характеризується структурною в'язкістю, ін'єкційний препарат знаходиться у стані золю, що проявляє текучість, відразу після його одержання (див. фіг. 1). Якщо забезпечують витримування ін'єкційного препарату у вигляді золю, ін'єкційний препарат перетворюється на гель та втрачає текучість, навіть якщо його повільно нахиляють (див. фіг. 2). Ін'єкційний препарат у формі гелю є таким стабільним, що утворення грудок частинок слабко розчинного лікарського засобу внаслідок осадження частинок не відбувається навіть при витримуванні протягом тривалого періоду часу. Гелеподібний ін'єкційний препарат швидко утворює стан золю внаслідок перемішування, струшування, постукування, зовнішнього впливу або тиску при витісненні через голку шприца (див. фіг. 3). В ін'єкційному препараті у стані золю слабко розчинний лікарський засіб не утворює грудки внаслідок осадження, а, натомість, є однорідно диспергованим з відтворенням ін'єкційного препарату відразу після одержання. Хоча обмежувальне тлумачення не є бажаним, припускають, що структурну в'язкість та тиксотропність такого ін'єкційного препарату зумовлює наступний механізм. Вважається, що ін'єкційний препарат має таку структуру, що частина суспендувального засобу A приєднується до частинок слабко розчинного лікарського засобу у дисперсійному середовищі; отже, приєднаний суспендувальний засіб A обумовлює взаємодію між частинками слабко розчинного лікарського засобу. Можливо, існує міжмолекулярна та міжчастинкова взаємодія між молекулами суспендувального засобу A, приєднаними до поверхні частинок слабко розчинного лікарського засобу, або між молекулами суспендувального засобу A, приєднаними до поверхні частинок слабко розчинного лікарського засобу та молекулами суспендувального засобу A, які присутні у неприєднаному стані у дисперсійному середовищі, або між частинками слабко розчинного лікарського засобу, таким чином, утворюється сітчаста структура. Припускають, що ін'єкційний 17 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 препарат перетворюється на гель завдяки цій сітчастій структурі. Міжмолекулярна взаємодія, зумовлена суспендувальним засобом A, який утворює сітчасту структуру, являє собою слабку силу зв'язування. Отже, внаслідок перемішування, струшування, постукування, зовнішнього впливу, тиску при витісненні через голку шприца і т.п. сітчаста структура руйнується, в результаті чого гелеподібний ін'єкційний препарат перетворюється на золь. Якщо ін'єкційний препарат знаходиться у стані золю, сітчаста структура відновлюється та ін'єкційний препарат знову перетворюється на гель при витримуванні. Ін'єкційний препарат за даним винаходом також має ту перевагу, що ним, як він є, можна заповнювати флакон або шприц. Один приклад традиційної лікарської форми арипіпразолу або його солі полягає в тому, що одержують суспензію, яка містить арипіпразол або його сіль у якості активного інгредієнта, та суспензію ліофілізують у флаконі. Перед застосуванням у флакон додають воду для ін'єкцій та одержаний склад набирають у шприц та потім вводять пацієнту. Згідно із формою застосування за даним винаходом, ін'єкційним препаратом, як він є, заповнюють флакон або шприц та застосовують. Таким чином, ін'єкційний препарат за даним винаходом можна легко одержати без необхідності в ліофілізації в процесі одержання. Зокрема, ін'єкційним препаратом за даним винаходом, як він є, можна заповнювати шприц для застосування у вигляді попередньо заповненого шприца. Це приводить до спрощення структури шприца та зменшення його розміру та ваги. Якщо ін'єкційним препаратом за даним винаходом заповнюють шприц, у переважному варіанті здійснення суспензію у вигляді золю можна вводити шляхом простого натискання штока поршня шприца та витіснення ін'єкційного препарату за даним винаходом через голку шприца без необхідності в струшуванні шприца. Завдяки цьому можна одержати попередньо заповнений шприц, який забезпечує зручність та функціональність в клінічних умовах, таким чином, він має високу придатність з медичної точки зору та з точки зору виробництва. Переважний приклад одержання такого попередньо заповненого шприца полягає у тому, що ін'єкційний препарат одержують способом, описаним вище, препаратом попередньо заповнюють шприц та потім залишають для витримування способом, описаним вище, для забезпечення перетворення ін'єкційного препарату на гель. Даний винахід також охоплює набір, який включає попередньо заповнений шприц, описаний вище. Арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін2-он або його сіль є особливо переважним для застосування у вигляді слабко розчинного лікарського засобу, який міститься в ін'єкційному препараті за даним винаходом. Отже, більш переважні варіанти здійснення ін'єкційного препарату, який містить арипіпразол або його сіль у якості слабко розчинного лікарського засобу, або варіанти здійснення ін'єкційного препарату, який містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль у якості слабко розчинного лікарського засобу, пояснюються нижче. Однак, якщо нижче не зазначене інше, наведені вище пояснення також застосовні до ін'єкційного препарату, який містить арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Hхінолін-2-он або його сіль у якості слабко розчинного лікарського засобу. Ін'єкційний препарат за даним винаходом, який містить арипіпразол або його сіль, переважно містить арипіпразол або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок приблизно 0,5-30 мкм, та концентрація арипіпразолу або його солі становить 200-600 мг/мл. Зокрема, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить арипіпразол або його сіль (що нижче у даному документі може називатися "ін'єкційним препаратом на основі арипіпразолу за даним винаходом"), важливою є концентрація арипіпразолу або його солі. Якщо його концентрація виходить за межі діапазону 200-600 мг/мл, складно одержати ін'єкційний препарат, за допомогою якого досягаються обидва ефекти (α) та (β), описані вище. Зокрема, якщо його концентрація становить 100 мг/мл або нижче, одержання ін'єкційного препарату, який може утворювати гель, є складним, навіть якщо застосовують суспендувальний засіб A (або додатково здійснюють обробку для забезпечення тверднення). Отже, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить арипіпразол або його сіль, особливо важливою є комбінація застосування специфічного суспендувального засобу (суспендувального засобу A) та конкретної концентрації арипіпразолу або його солі (200-600 мг/мл та більш переважно 250-450 мг/мл). Якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить сіль арипіпразолу, концентрація, що описана вище, переважно являє собою концентрацію у перерахунку на арипіпразол. 18 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ін'єкційний препарат, який містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1Hхінолін-2-он або його сіль за даним винаходом, містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль, де 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок приблизно 0,5-30 мкм, та концентрація 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі становить 200-600 мг/мл. Зокрема, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль (що нижче у даному документі може назватися "ін'єкційним препаратом на основі брекспіпразолу за даним винаходом"), важливою є концентрація 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі. Якщо його концентрація виходить за межі діапазону 200-600 мг/мл, складно одержати ін'єкційний препарат, за допомогою якого досягаються обидва ефекти (α) та (β), описані вище. Зокрема, якщо його концентрація становить 100 мг/мл або нижче, одержання ін'єкційного препарату, який може утворювати гель, є складним, навіть якщо застосовують суспендувальний засіб A (або додатково здійснюють обробку для забезпечення тверднення). Отже, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, особливо важливою є комбінація застосування специфічного суспендувального засобу (суспендувального засобу A) та конкретної концентрації 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі (200-600 мг/мл та більш переважно 250-450 мг/мл). Якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом містить сіль брекспіпразолу, концентрація, що описана вище, переважно являє собою концентрацію у перерахунку на брекспіпразол. В ін'єкційному препараті на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційному препараті на основі брекспіпразолу за даним винаходом, якщо (i) полівінілпіролідон міститься у якості суспендувального засобу A, концентрація полівінілпіролідону переважно становить 0,1100 мг/мл, більш переважно 1-50 мг/мл та навіть більш переважно 2-20 мг/мл. Якщо ін'єкційний препарат на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційний препарат на основі брекспіпразолу за даним винаходом містить (i) полівінілпіролідон у якості суспендувального засобу A та додатково включає один або декілька інших суспендувальних засобів, переважним є, аби щонайменше один представник, вибраний із групи, яка включає поліетиленгліколь та карбоксиметилцелюлозу або її сіль, міститься у якості одного або декількох інших суспендувальних засобів. Більш конкретно, ці ін'єкційні препарати за даним винаходом містять (i) полівінілпіролідон у якості суспендувального засобу A, та якщо вони додатково включають один або декілька інших суспендувальних засобів, вони переважно містять суспендувальні засоби із будь-якої комбінації з (i-1) - (i-3), які показані нижче: (i-1) полівінілпіролідон та поліетиленгліколь; (i-2) полівінілпіролідон і карбоксиметилцелюлоза або її сіль та (i-3) полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлоза або її сіль. Незалежно від того, яку комбінацію з (i-1) - (i-3) містять ці ін'єкційні препарати за даним винаходом, концентрація полівінілпіролідону, як описано вище, переважно становить 0,1-100 мг/мл, більш переважно 1-50 мг/мл та навіть більш переважно 2-20 мг/мл. У (i-1) або (i-3) концентрація поліетиленгліколю переважно становить приблизно 0,05-100 мг/мл та більш переважно приблизно 0,1-50 мг/мл. У (i-2) або (i-3) концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі переважно становить приблизно 0,5-50 мг/мл, більш переважно 1-30 мг/мл та навіть більш переважно 2-20 мг/мл. За допомогою включення у склад карбоксиметилцелюлози або її солі можна зменшити підвищення в'язкості під час одержання. Це забезпечує ефективне диспергування арипіпразолу або його солі, брекспіпразолу або його солі до необхідного розміру частинок, що, таким чином, є переважним. Крім того, за допомогою включення у склад поліетиленгліколю, переважно, можна запобігти синерезису навіть при зберіганні одержаного ін'єкційного препарату протягом тривалого періоду часу. Серед (i-1) - (i-3) особливо переважною є (i-3), оскільки можна досягти обох ефектів, описаних вище. Якщо ін'єкційний препарат на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційний препарат на основі брекспіпразолу за даним винаходом містить (ii) поліетиленгліколь та карбоксиметилцелюлозу або її сіль у якості суспендувального засобу A, концентрація поліетиленгліколю переважно становить приблизно 0,05-2 мг/мл та більш переважно приблизно 19 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,1-1 мг/мл. Концентрація карбоксиметилцелюлози або її солі переважно становить приблизно 0,5-50 мг/мл, більш переважно 1-30 мг/мл та навіть більш переважно 2-20 мг/мл. Якщо ін'єкційний препарат на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційний препарат на основі брекспіпразолу за даним винаходом містить (ii) поліетиленгліколь та карбоксиметилцелюлозу або її сіль у якості суспендувального засобу A та додатково включає один або декілька інших суспендувальних засобів, полівінілпіролідон переважно міститься у якості одного або декількох інших суспендувальних засобів. Зокрема, ін'єкційний препарат за даним винаходом містить у якості суспендувального засобу A (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль та, якщо він додатково включає один або декілька інших суспендувальних засобів, більш переважним є, щоб містилися суспендувальні засоби з (i-3). У цьому випадку концентрація поліетиленгліколю, карбоксиметилцелюлози або її солі та полівінілпіролідону є такою, як описано в (i-3) вище. В ін'єкційному препараті на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційному препараті на основі брекспіпразолу за даним винаходом, якщо застосовують суспендувальні засоби з (i-3), особливо переважна композиція містить 0,5-20 мг/мл полівінілпіролідону, 0,1-100 мг/мл поліетиленгліколю, 0,5-50 мг/мл карбоксиметилцелюлози або її солі та 250-450 мг/мл (більш переважно 300-400 мг/мл) арипіпразолу або його солі. У цьому випадку більш переважно поліетиленгліколь являє собою поліетиленгліколь 400 або поліетиленгліколь 4000. Навіть більш переважно полівінілпіролідон має K-значення приблизно 12-20. Ще більш переважно арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок приблизно 1-10 мкм. Оскільки надмірно великий середній діаметр первинних частинок арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі може привести до осадження, середній діаметр первинних частинок переважно становить приблизно 0,5-30 мкм та більш переважно приблизно 1-20 мкм. Для підтримання ефекту уповільненого вивільнення, якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом знаходиться у лікарській формі, яку вводять один раз на місяць, арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-10 мкм, та більш переважно від 2-7 мкм, та навіть більш переважно 2-4 мкм. Якщо ін'єкційний препарат за даним винаходом знаходиться у лікарській формі, яку вводять один раз на два або три місяці, арипіпразол або його сіль або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-50 мкм, більш переважно 4-30 мкм та навіть більш переважно 5-20 мкм. Середній діаметр вторинних частинок переважно досягає, але не перевищує трикратний та більш переважно досягає, алене перевищує двократний відносно середнього діаметра його первинних частинок. Більш докладне пояснення щодо ін'єкційного препарату на основі арипіпразолу за даним винаходом викладене нижче. Концентрація арипіпразолу або його солі в ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на місяць, переважно становить, у перерахунку на арипіпразол, приблизно 200-600 мг/мл, більш переважно приблизно 200-400 мг/мл та навіть більш переважно приблизно 300 мг/мл. В ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на місяць, арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-10 мкм, більш переважно 1-5 мкм та навіть більш переважно 2-4 мкм. Об'єм дозування переважно становить 0,3-3 мл, більш переважно 0,6-2 мл та навіть більш переважно 1-1,5 мл. Концентрація арипіпразолу або його солі в ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на два або три місяці, переважно становить, у перерахунку на арипіпразол, приблизно 300-600 мг/мл, більш переважно приблизно 350-500 мг/мл та навіть більш переважно приблизно 400 мг/мл. В ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на два або три місяці, арипіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-30 мкм, більш переважно 4-20 мкм та навіть більш переважно 5-10 мкм. Якщо ін'єкційний препарат вводять один раз на два місяці, об'єм дозування переважно становить 0,5-5 мл, більш переважно 1-3 мл та навіть більш переважно 1,5-2,5 мл. Якщо ін'єкційний препарат вводять один раз на три місяці, об'єм дозування переважно становить 0,7-8 мл, більш переважно 1,5-4,5 мл та навіть більш переважно 2-4 мл. Більш докладне пояснення щодо ін'єкційного препарату на основі брекспіпразолу за даним винаходом викладене нижче. Концентрація брекспіпразолу або його солі в ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на місяць, переважно становить, у перерахунку на арипіпразол, приблизно 200-600 мг/мл, більш переважно приблизно 200-400 мг/мл та навіть більш переважно приблизно 300 мг/мл. В ін'єкційному препараті за даним 20 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом, який вводять один раз на місяць, брекспіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-10 мкм, більш переважно 1-5 мкм та навіть більш переважно 2-4 мкм. Об'єм дозування переважно становить 0,3-3 мл, більш переважно 0,6-2 мл та навіть більш переважно 1-1,5 мл. Концентрація брекспіпразолу або його солі в ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на два або три місяці, переважно становить, у перерахунку на брекспіпразол, приблизно 300-600 мг/мл, більш переважно приблизно 350-500 мг/мл та навіть більш переважно приблизно 400 мг/мл. В ін'єкційному препараті за даним винаходом, який вводять один раз на два або три місяці, брекспіпразол або його сіль характеризується середнім діаметром первинних частинок переважно приблизно 1-30 мкм, більш переважно 4-20 мкм та навіть більш переважно 5-10 мкм. Якщо ін'єкційний препарат вводять один раз на два місяці, об'єм дозування переважно становить 0,5-5 мл, більш переважно 1-3 мл та навіть більш переважно 1,5-2,5 мл. Якщо ін'єкційний препарат вводять один раз на три місяці, об'єм дозування переважно становить 0,7-8 мл, більш переважно 1,5-4,5 мл та навіть більш переважно 2-4 мл. Ін'єкційний препарат на основі арипіпразолу за даним винаходом або ін'єкційний препарат на основі брекспіпразолу за даним винаходом забезпечує досягнення ефектів (α) та (β), описаних вище. Вони можуть знаходитись у формі гелю, або вони можуть характеризуватися текучістю (тобто вони можуть знаходитись у формі золю). Як описано вище, досягнення ефектів із ефектів (α) та (β) можна об'єктивно підтвердити за допомогою застосування ротаційного реометра. Переважний спосіб одержання ін'єкційного препарату на основі арипіпразолу або ін'єкційного препарату на основі брекспіпразолу згідно з даним винаходом включає одержання рідкої суміші вихідних матеріалів та диспергування арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі, що міститься у рідкій суміші, до необхідного середнього діаметра первинних частинок, необов'язково з наступним твердненням. Особливо переважний спосіб одержання ін'єкційного препарату на основі арипіпразолу у вигляді гелю згідно з даним винаходом включає витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше, причому рідка суміш містить арипіпразол або його сіль із середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль. Наприклад, переважно можна застосовувати спосіб одержання, який включає наступні етапи: диспергування арипіпразолу або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить арипіпразол або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. Особливо переважний спосіб одержання ін'єкційного препарату на основі брекспіпразолу у вигляді гелю згідно з даним винаходом включає витримування рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше, причому рідка суміш містить 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль із середнім діаметром первинних частинок 0,5-30 мкм в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль. Наприклад, переважно можна застосовувати спосіб одержання, який включає наступні етапи: диспергування 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі до середнього діаметра первинних частинок 0,5-30 мкм у рідкій суміші, яка містить 7[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль в концентрації 200-600 мг/мл, воду та щонайменше один суспендувальний засіб, вибраний із групи, яка включає (i) та (ii): (i) полівінілпіролідон та (ii) поліетиленгліколь і карбоксиметилцелюлозу або її сіль; та витримування тонкодисперсної рідкої суміші при 5-70 °C протягом 5 хвилин або більше. При одержанні цих ін'єкційних препаратів переважно забезпечувати витримування ін'єкційних препаратів при 5-70 °C протягом п'яти хвилин або більше, як описано вище, та більш 21 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно проводити обробку для забезпечення тверднення. При проведенні обробки для забезпечення тверднення одержання композиції у вигляді гелю може бути більш надійним у порівнянні з випадком, при якому, наприклад, ін'єкційний препарат витримують при низькій температурі або поміщають в умови, де періодично застосовують вплив. Менш ймовірно, вказані вище умови обробки для забезпечення тверднення викликають проблеми, наприклад, випаровування води, перетворення ін'єкційного препарату на густий гель та нездатність ін'єкційного препарату до легкого повернення до стану золю навіть у випадку застосування до нього впливу. Концентрація суспендувального засобу, який міститься у рідкій суміші, переважно є такою ж, як концентрація суспендувального засобу, який міститься в ін'єкційному препараті. Це зумовлено тим, що концентрація суспендувального засобу у рідкій суміші безпосередньо стане його концентрацією в одержаному ін'єкційному препараті. Як описано вище, арипіпразол або його сіль, додана до рідкої суміші, що застосовують для одержання ін'єкційного препарату на основі арипіпразолу за даним винаходом, може знаходитись, наприклад, в формі моногідрату (гідрат арипіпразолу A) та різних безводних формах, тобто безводні кристали B, безводні кристали C, безводні кристали D, безводні кристали E, безводні кристали F або безводні кристали G. Переважно арипіпразол або його сіль знаходиться в формі моногідрату та особливо переважно в формі гідрату арипіпразолу A. Їх можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. 7-[4-(4-Бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, додана до рідкої суміші, що застосовують при одержанні ін'єкційного препарату на основі брекспіпразолу за даним винаходом, не обмежується та може знаходитись, наприклад, у формі ангідриду або дигідрату, та переважно в формі дигідрату. Їх можна застосовувати окремо або в комбінації із двох або більше. Спосіб диспергування арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-ілпіперазин-1іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі, що містяться у рідкій суміші, конкретно не обмежується, та можна використовувати будь-які відомі способи. Наприклад, можна застосовувати способи, описані вище. Більш конкретно, переважно застосовують спосіб вологого помелу. Що стосується способу вологого помелу, переважно застосовують вологий помел на кульовому млині, гомогенізацію під високим тиском, гомогенізацію при високому напруженні зсуву та подібне. На додаток до зазначених вище способів диспергування, також можна використовувати інші низько- та високоенергетичні млини (наприклад, вальцьові млини). Також можна застосовувати керовану кристалізацію та інші способи. Крім того, можна застосовувати спосіб кристалізації зі струменями, що зіштовхуються (див. JP2007-509153A), щодо якого заявка на патент була подана Bristol-Myers Squibb Corp., або спосіб вологого помелу за допомогою гомогенізатора високого тиску (див. JP2007-200088A), щодо якого заявка на патент була подана Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Серед них більш переважним є спосіб вологого помелу із використанням гомогенізатора високого тиску (зокрема, спосіб вологого помелу з двома етапами), щодо якого заявка на патент була подана Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. При одержанні ін'єкційного препарату на основі арипіпразолу у вигляді гелю або ін'єкційного препарату на основі брекспіпразолу у вигляді гелю шляхом заповнення шприца рідкою сумішшю та забезпечення її витримування у ньому, можна одержати попередньо заповнений шприц, що містить ін'єкційний препарат на основі арипіпразолу у вигляді гелю або ін'єкційний препарат на основі брекспіпразолу у вигляді гелю, яким шприц попередньо заповнюють. У попередньо заповненому шприці, одержаному таким чином, ін'єкційний препарат (композиція у вигляді гелю), який міститься у ньому, набуває текучості (перетворюється на золь) за допомогою простого натискання штока поршня шприца та його витіснення через голку шприца. Це забезпечує безперешкодне витіснення ін'єкційного препарату за даним винаходом, як він є, через голку шприца (тобто досягнення ефекту (β), описаного вище). Крім того, осадження та утворення грудок арипіпразолу або його солі або 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4ілпіперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-ону або його солі, можна зменшити, таким чином, з одержанням чудової стабільності при зберіганні (тобто досягненням ефекту (α), описаного вище). Це забезпечує високу придатність ін'єкційного препарату за даним винаходом з клінічної точки зору. Даний винахід охоплює набір, який включає попередньо заповнений шприц. Приклади Даний винахід більш конкретно пояснюється нижче. Даний винахід, однак, не обмежується цими прикладами. Скорочення "q.s.» позначає "quantum sufficiat", що означає "достатня кількість". 22 UA 115444 C2 5 10 15 20 25 30 35 Приклади 1-7 Суспендувальний засіб, хлорид натрію та моногідрат дигідрофосфату натрію, показані у таблиці 1, розчиняли у воді (воді для ін'єкцій). Розчин доводили до значення pH 7,0 із застосуванням гідроксиду натрію з одержанням розчину носія. Активний інгредієнт (моногідрат арипіпразолу) суспендували в одержаному розчині носія. Одержану суспензію попередньо диспергували за допомогою CLEARMIX S1.5 (виробленого M Technique Co., Ltd.) та проводили тонке диспергування за допомогою гомогенізатора високого тиску (Panda моделі NS1001L2K, вироблений Niro Soavi) з одержанням ін'єкційних препаратів. Після етапу суспендування активного інгредієнта у розчині носія всі етапи одержання ін'єкційних препаратів здійснювали при температурі 10 °C або нижче. Відразу після одержання всі ін'єкційні препарати знаходились у формі золеподібної суспензії, яка характеризувалась текучістю. На фіг. 1 показана фотографія ін'єкційного препарату з прикладу 1 відразу після одержання. Коли кожний з одержаних ін'єкційних препаратів поміщали в прозорий контейнер та витримували при 25 °C протягом однієї години, всі ін'єкційні препарати втрачали текучість, таким чином, перетворювалися на гелеподібні ін'єкційні препарати. На фіг. 2 показана фотографія контейнера, у якому міститься ін'єкційний препарат з прикладу 1, який повільно нахилили та поклали горизонтально після витримування. Крім того, при обережному струшуванні всі гелеподібні ін'єкційні препарати поверталися до стану золю та знову характеризувалися текучістю. На фіг. 3 показана фотографія контейнера, у якому міститься ін'єкційний препарат з прикладу 1, після того, як його витримували, після чтого по контейнеру постукали (тобто до препарату, який перетворився на гель, застосовували слабкий вплив) та контейнер поклали горизонтально. Після того, як ін'єкційні препарати, одержані в прикладах 1-7, перетворювалися на гель, препарати зберігали при 40 °C протягом одного тижня та потім струшували. У таблиці 1 показаний середній діаметр частинок (середній діаметр вторинних частинок) кожного з одержаних у результаті препаратів. У таблиці 1 також показані значення середнього діаметра частинок (середній діаметр первинних частинок) при застосуванні обробки ультразвуком під час струшування. Значення діаметра частинок вимірювали за допомогою способу дифракційного розсіювання лазерного випромінювання із застосуванням SALD-3000J (виробленого Shimadzu Corporation). Значення середнього діаметра частинок лікарських засобів, які містяться в ін'єкційних препаратах (приклади одержання), описаних нижче, також вимірювали за допомогою способу дифракційного розсіювання лазерного випромінювання із застосуванням SALD-3000J. Після струшування ін'єкційних препаратів із прикладів 1-7 збирали 1,0-1,2 мл кожного зразка. В'язкість вимірювали за допомогою ротаційного віскозиметра типу B (TVE-30H, назва моделі ротаційного віскозиметра з конусом та диском, виробленого Tokimec Inc.) за умов 25 °C, 50 обертів за хвилину та 120 секунд. У таблиці 1 показані результати оцінювання. В'язкість вимірювали згідно зі способом 2, причому визначення в'язкості здійснювали згідно з Японською фармакопеєю. 23 UA 115444 C2 Таблиця 1 Прик- Прик- Прик- Прик- Прик- Прик- Приклад 1 лад 2 лад 3 лад 4 лад 5 лад 6 лад 7 Кількість (мг/мл) Моногідрат арипіпразолу Активний інгредієнт 416* 416* 416* 416* 416* 416* 416* Карбоксиметилцелюлоза Суспендувальний 5 5 5 5 10 10 8 натрію засіб Суспендувальний Повідон K17 0,5 0,5 4 4 4 4 засіб Суспендувальний Поліетиленгліколь 400 0,1 0,1 1 засіб Суспендувальний Поліетиленгліколь 4000 1 1 0,1 засіб Моногідрат Буфер 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 дигідрофосфату натрію Засіб, що регулює Хлорид натрію 5,7 5,7 5,7 5,7 5,1 5,1 5,7 тонічність Гідроксид натрію Регулятор pH q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Вода для ін'єкцій q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Діаметр вторинних 4,1 4,2 3,6 4,8 4,1 5,2 6,3 частинок** Середній діаметр частинок (мкм) Діаметр первинних 2,7 2,7 2,4 2,8 2,9 3,1 4,5 частинок*** В'язкість (мПа•с) 77,1 72,0 72,2 63,8 91,8 88,3 157,7 Компонент Функція * Концентрація моногідрату арипіпразолу (400 мг/мл у вигляді ангідриду). ** У прикладах 1-6 вимірювання здійснювали в електролізері з нерухомим електролітом без ультразвукового опромінення. У прикладі 7 вимірювання здійснювали у циркулювальній воді без ультразвукового опромінення. *** У прикладах 1-6 вимірювання здійснювали у циркулювальному розчиннику з 0,2 % гідроксипропілцелюлози з ультразвуковим опроміненням. У прикладі 7 вимірювання здійснювали у циркулювальній воді з ультразвуковим опроміненням. 5 10 Тестовий приклад 1 Ін'єкційні препарати, які мають склад, показаний у таблиці 2 нижче (приклади одержання A1A6), одержували таким самим чином, як у прикладах 1-7, описаних вище (тобто за допомогою змішування компонентів, відмінних від активного інгредієнта, доведення значення pH суміші до 7,0 з одержанням розчину носія, суспендування активного інгредієнта у розчині носія та потім диспергування суспензії). Середній діаметр первинних частинок та середній діаметр вторинних частинок моногідрату арипіпразолу у кожному прикладі одержання вимірювали відразу після одержання. Результати показали, що у всіх прикладах одержання середній діаметр первинних частинок складав приблизно 2,0-4,0 мкм та середній діаметр вторинних частинок складав приблизно 2,0-7,5 мкм (таблиця 2). 24 UA 115444 C2 Таблиця 2 Компонент Моногідрат арипіпразолу Повідон K17 Моногідрат дигідрофосфату натрію Функція Активний інгредієнт Суспендувальний засіб Буфер Засіб, що Хлорид натрію регулює тонічність Гідроксид Регулятор pH натрію Вода для ін'єкцій Діаметр вторинних Середній частинок** діаметр Діаметр частинок (мкм) первинних частинок *** Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад одержан- одержан- одержан- одержан- одержан- одержання A1 ня A2 ня A3 ня A4 ня A5 ня A6 Кількість (мг/мл) 312* 312* 312* 312* 312* 312* 0,1 1 4 10 50 100 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 7,3 2,8 2,3 2,5 2,3 2,3 3,6 2,2 2,2 2,2 2,3 2,3 * Концентрація моногідрату арипіпразолу (300 мг/мл у вигляді ангідриду). ** У прикладах одержання A1-A6 вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі без ультразвукового опромінення. *** У прикладах одержання A1-A6 вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі з ультразвуковим опроміненням. 5 10 15 20 25 Після одержання кожний препарат з прикладів одержання поміщали в прозорий контейнер та потім зберігали у нерухомому стані при 5 °C, 25 °C або 40 °C протягом п'яти днів. На фіг. 4a (зберігали при 5 °C), фіг. 4b (зберігали при 25 °C) та фіг. 4c (зберігали при 40 °C) показані фотографії ін'єкційних препаратів, кожний з яких містився в контейнері, який повільно нахилили та поклали горизонтально після зберігання. У поясненні до тестового прикладу 1 (зокрема, на фігурах та у таблицях) приклад одержання A1, приклад одержання A2, приклад одержання A3, приклад одержання A4, приклад одержання A5 та приклад одержання A6, відповідно, можуть називатися "0,1 мг/мл повідону K17", "1,0 мг/мл повідону K17", "4,0 мг/мл повідону K17", "10,0 мг/мл повідону K17", "50,0 мг/мл повідону K172 та "100 мг/мл повідону K17". Базуючись на результатах, показаних на фіг. 4a-4c, було підтверджено, що тенденція до перетворення на гель зростає при зниженні концентрації полівінілпіролідону (повідону K17), та тенденція до перетворення на гель зростає при підвищенні температури витримування. Однак, якщо зразок витримували при 90 °C, вода випаровувалася, що робило зразок непридатним у якості ін'єкційного препарату. Кожний препарат з прикладів одержання зберігали при 5 °C. Після струшування препаратів рукою, достатнього для їхнього повернення до стану золю (будь-який препарат, що залишився у стані золю навіть після витримування, також струшували для підтвердження того, щоб він був у стані золю), в'язкість кожного препарату вимірювали за допомогою реометра. Вимірювання в'язкості проводили за наступних умов. - Вимірювальний прилад: реометр (Discovery Hybrid Rheometer-2 (DHR-2) або Discovery Hybrid Rheometer-3 (DHR-3) (вироблені TA Instruments). - Швидкість зсуву: 10-5 ( 1000 (1/с). - Температура вимірювання: 5, 25 або 40 °C. - Концентричний циліндр - Після зберігання при 5 °C кожний препарат з прикладів одержання струшували рукою з 25 UA 115444 C2 5 10 15 утворенням золю та 10 мл кожного поміщали у вимірювальний інструмент. Після вміщення у вимірювальний прилад кожний препарат витримували при значеннях температури вимірювання протягом 5-10 хвилин та потім починали вимірювання (метою було утворення гелю у вимірювальному приладі шляхом його витримування у вимірювальному приладі, у випадку, якщо ін'єкційний препарат є здатним до утворення гелю). Нижче у даному документі значення в'язкості ін'єкційних препаратів (приклади одержання) вимірювали із використанням того самого вимірювального приладу при такому самому діапазоні зміни швидкості зсуву, як описано вище, причому також використовували концентричний циліндр. Крім того, вимірювання також починали після витримування зразків протягом 5-10 хвилин при значеннях температури вимірювання після вміщення у вимірювальний прилад, як описано вище. На фіг. 5a (температура вимірювання: 5 °C), фіг. 5b (температура вимірювання: 25 °C) та фіг. 5c (температура вимірювання: 40 °C) показані результати вимірювання в'язкості. Слід звернути увагу, що на цих фігурах показані результати, виміряні при швидкості зсуву в діапазоні -2 10 -1000 (1/с). У таблицях 3-5 узагальнені дані щодо конкретних значень в'язкості, одержаних при кожному вимірюванні, з урахуванням в'язкості, виміряної при швидкості зсуву в діапазоні 0,01-0,02 (1/с), та в'язкості, виміряної при швидкості зсуву в діапазоні 900-1000 (1/с). Таблиця 3 відповідає даним на фіг. 5a, таблиця 4 відповідає даним на фіг. 5b та таблиця 5 відповідає даним на фіг. 5c. 20 Таблиця 3 (Температура вимірювання: 5 °C) Повідон K17 (мг/мл) Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 0,1 1 1203,6 0,024 4 10 В'язкість (Па•с) 14,8 8,33 0,009 0,010 155,6 0,012 50 100 13,7 0,015 22,5 0,024 Таблиця 4 (Температура вимірювання: 25 °C) Повідон K17 (мг/мл) Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 0,1 1 3416,5 0,034 4 10 В'язкість (Па•с) 109,4 171,4 0,008 0,009 938,6 0,012 50 100 165,9 0,011 225,8 0,016 Таблиця 5 (Температура вимірювання: 40 °C) Повідон K17 (мг/мл) Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 25 30 35 0,1 1 3777,0 0,042 2145,0 0,018 4 10 В'язкість (Па•с) 1152,9 1053,2 0,011 0,011 50 100 987,1 0,013 1193,0 0,018 Результати, зокрема, на фіг. 5b та у таблиці 4 (результати вимірювання при 25 °C), вказують на те, що якщо концентрація полівінілпіролідону становила приблизно 2-50 мг/мл, найнижчу в'язкість одержували при будь-якій швидкості зсуву та також досягали перетворення на гель. Була підтверджена тенденція, що чим нижчою є концентрація полівінілпіролідону, тим вищою є в'язкість. При високих концентраціях полівінілпіролідону в'язкість мала тенденцію до зниження доти, доки концентрація полівінілпіролідону не досягала приблизно 20-50 мг/мл, та в'язкість знову мала тенденцію до підвищення, якщо концентрація полівінілпіролідону досягала приблизно 100 мг/мл або більше. Тестовий приклад 2 Ін'єкційні препарати (приклади одержання B, C та D), які мають склад, показаний у таблиці 6, одержували таким самим чином, як у прикладах 1-7 (тобто за допомогою змішування компонентів, відмінних від активного інгредієнта, доведення значення pH суміші до 7,0 з 26 UA 115444 C2 5 10 одержанням розчину носія, суспендування активного інгредієнта у розчині носія та потім диспергування суспензії). Ці ін'єкційні препарати перетворювалися на гель після витримування при 25 °C або 40 °C. Ці ін'єкційні препарати поверталися до стану золю при обережному струшуванні рукою, навіть після того, як вони перетворилися на гель. Результати вимірювання середнього діаметра частинок моногідрату арипіпразолу були наступними. У прикладі одержання B середній діаметр первинних частинок складав 2,2 мкм та середній діаметр вторинних частинок складав 2,4 мкм. У прикладі одержання C середній діаметр первинних частинок складав 4,2 мкм та середній діаметр вторинних частинок складав 4,3 мкм. У прикладі одержання D середній діаметр первинних частинок складав 3,9 мкм та середній діаметр вторинних частинок складав 3,9 мкм. Таблиця 6 Компонент Моногідрат арипіпразолу Карбоксиметилцелюлоза натрію Повідон K17 Поліетиленгліколь 400 Моногідрат дигідрофосфату натрію Хлорид натрію Гідроксид натрію Вода для ін'єкцій Середній діаметр частинок (мкм) Приклад одержання B Функція Активний інгредієнт Суспендувальний засіб Суспендувальний засіб Суспендувальний засіб 312* Буфер Приклад Приклад одержання C одержання D Кількість (мг/мл) 416** 624*** 5 5 4 4 4 1 1 1 0,74 0,74 0,74 6,1 Засіб, що регулює тонічність Регулятор pH 5 5,4 3,5 q.s. q.s. Діаметр вторинних частинок**** Діаметр первинних частинок ***** q.s. q.s. q.s. q.s. 2,4 4,3 3,9 2,2 4,2 3,9 * Концентрація моногідрату арипіпразолу (300 мг/мл у вигляді ангідриду). ** Концентрація моногідрату арипіпразолу (400 мг/мл у вигляді ангідриду). *** Концентрація моногідрату арипіпразолу (600 мг/мл у вигляді ангідриду). **** У прикладах одержання B-D вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі без ультразвукового опромінення. ***** У прикладах одержання B-D вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі з ультразвуковим опроміненням. 15 20 Після зберігання при 5 °C ін'єкційні препарати із прикладів одержання B-D струшували рукою з утворенням стану золю та поміщали у реометр для вимірювання в'язкості кожного препарату при 5 °C, 25 °C або 40 °C (температура вимірювання). Після зберігання при 5 °C ін'єкційні препарати із прикладів одержання B та C знаходились у формі золю. Після зберігання при 5 °C ін'єкційний препарат із прикладу одержання D знаходився у формі гелю. На фіг. 6-8 показані результати вимірювання. У таблицях 7-9 показані конкретні значення в'язкості, виміряні при швидкості зсуву в діапазоні 0,01-0,02 (1/с) та виміряні при швидкості зсуву в діапазоні 900-1000 (1/с) (на фіг. 6 та у таблиці 7 показані результати вимірювання із прикладу одержання B, на фіг. 7 та у таблиці 8 показані результати вимірювання із прикладу одержання C, і на фіг. 8 та у таблиці 9 показані результати вимірювання із прикладу одержання D). 27 UA 115444 C2 Таблиця 7 (Приклад одержання B) Температура вимірювання Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 5 °C 25 °C В'язкість (Па•с) 245,8 0,015 16,9 0,021 40 °C 1527,3 0,018 Таблиця 8 (Приклад одержання C) Температура вимірювання Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 5 °C 25 °C В'язкість (Па•с) 155,7 0,018 12,9 0,030 40 °C 1645,4 0,019 Таблиця 9 (Приклад одержання D) Температура вимірювання Швидкість зсуву (1/с) 0,01-0,02 900-1000 5 10 5 °C 25 °C В'язкість (Па•с) 2007,0 0,084 266,6 0,115 40 °C 9231,9 0,093 Тестовий приклад 3 Ін'єкційний препарат (приклад одержання E), який має склад, показаний в таблиці 10, одержували таким самим чином, як у прикладах 1-7 (тобто за допомогою змішування компонентів, відмінних від активного інгредієнта, доведення значення pH суміші до 7,0 з одержанням розчину носія, суспендування активного інгредієнта у розчині носія та потім диспергування суспензії). Препарат з прикладу одержання E повертався до стану золю при обережному струшуванні рукою, навіть після того, як він перетворився на гель. Результати вимірювання середнього діаметра частинок моногідрату арипіпразолу були наступними. У прикладі одержання E середній діаметр первинних частинок складав 5,4 мкм та середній діаметр вторинних частинок складав 9,5 мкм. 15 Таблиця 10 Компонент Моногідрат арипіпразолу Повідон K17 Моногідрат дигідрофосфату натрію Хлорид натрію Гідроксид натрію Вода для ін'єкцій Середній діаметр частинок (мкм) Функція Активний інгредієнт Суспендувальний засіб Приклад одержання E Кількість (мг/мл) 208* 0,1 Буфер 0,74 Засіб, що регулює тонічність Регулятор pH 7,0 q.s. q.s. 9,5 5,4 Діаметр вторинних частинок** Діаметр первинних частинок *** * Концентрація моногідрату арипіпразолу (200 мг/мл у вигляді ангідриду). ** У прикладі одержання E вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі без ультразвукового опромінення. *** У прикладі одержання E вимірювання здійснювали у циркулювальному водному середовищі з ультразвуковим опроміненням. 28