Застосування декаметоксину як фармацевтично активної речовини для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій перорально

Реферат: Застосування декаметоксину як фармацевтично активної речовини для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій перорально. UA 111998 U (12) UA 111998 U UA 111998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Технічне рішення належить до нового застосування декаметоксину, а саме до застосування як фармацевтично активної речовини для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, а також кишкових інфекцій мікробної та вірусної етіології. Декаметоксин хімічна сполука [1,10-декаметилен-біс(N, N-диметилментоксикарбонілметил) амонію дихлорид], білий кристалічний порошок зі слабким запахом, легко розчинний у воді, по хімічній структурі й антимікробній дії близький до етонію. Має широкий спектр антимікробної дії на грампозитивні (стафілокок, стрептокок, пневмокок), грамнегативні (гонокок, менінгокок) коки, коринебактерії дифтерії, ентеробактерії, псевдомонади, найпростіші, дерматофіти, дріжджоподібні гриби роду Candida, хламідії та віруси. В процесі застосування дуже повільно утворюються резистентні до декаметоксину варіанти мікроорганізмів, (http://compendium.com.ua/akt/68/610/decametoxinum) У зв'язку з тим, що декаметоксин є поверхнево-активною речовиною, він змінює проникність мембрани мікробної клітини, приводячи до деструкції та загибелі мікроорганізмів, що обумовлює його бактерицидну дію [Pashynskaya V.A., 2002; Shchetina V.N., 1990]. Антисептична дія препарату ґрунтується не лише на бактерицидній, а й на бактеріостатичній активності. Бактеріостатична дія обумовлена наступними механізмами: а. Інактивація екзотоксинів мікроорганізмів, що було продемонстровано на збудниках дифтерії, і що дозволило в 1994 році рекомендувати декаметоксин для боротьби з епідемією дифтерії [Ковальчук В.П., 2002]. б Зниження адгезії патогенних мікроорганізмів [Жорняк О.І., Стукан O.К., Сухляк В.В., 2010; Жорняк О.І., Стукан O.К., 2010]. Так, наприклад, декаметоксин в концентрації 10 мкг/мл різко знижує адгезію коринебактерій, сальмонел, стафілококів та ешерихій. Зниження адгезії може досягатися або конкурентним зв'язуванням з бактеріальним адгезинами, або з поверхневими рецепторами клітин господаря. в. Руйнування білків фімбрій, джгутиків, розташованих на поверхні мембран (як відомо, головна функція фімбрій - забезпечення адгезії грамнегативних бактерій до клітин господаря, а джгутиків - пересування мікроорганізмів). г. Блокування функції клітинної стінки (трансмембранний транспорт метаболітів, харчування, дихання), пригнічення клітинного дихання, синтез білка і поділу клітини. Так, було показано, що декаметоксин блокує дихальний ланцюг синьогнійної палички [Bievskn AN, 1994]; що в присутності декаметоксину значно знижується активність дегідрогеназ у кишкової палички, синьогнійної палички, Micrococcus lysodeikticus [Shchetina VN, 1990], дегідрогеназ стафілокока і Candida albicans [Мороз В.М, 2002], що свідчить про пригноблення аеробного окислення глюкози, сукцинату і пірувату, в той час як активність аспартату і аланінамінотрансферази, навпаки, зростає [Shchetina VN, 1990]; формує комплекси з бактеріальною ДНК [Sorokin VA, 1990; Kukhar V.P., 1989]. Порушення клітинного метаболізму і ділення забезпечує значний лікувальний ефект без лізису мікробної клітини [Пасічників С.П.; Фещенко Ю.І., 2002]. Декаметоксин застосовується для місцевого лікування захворювань порожнини рота (стоматити, виразково-некротичний гінгівіт, дистрофічно-запальна форма пародонтозу І-ІІ ступеня у стадії загострення), глотки, гортані (при гінгівіті, кандидозі слизової оболонки порожнини рота, фарингіті, ларингіті, тонзилітах); для санації порожнини рота, глотки, носоглотки у носіїв патогенного стафілококу, дифтерійної палички, кандиди; профілактика вторинної інфекції після хірургічних втручань у порожнині рота, зіві, гортані; місцево також для лікування гнійничкових бактеріальних та грибкових захворювань шкіри, мікробної екземи, гнійнозапальних уражень м'яких тканин (абсцеси, карбункули, флегмони, фурункули, гнійні рани, панариції). Також застосовується ендобронхіально при абсцесі легенів, бронхоектатичній хворобі, кістозній гіпоплазії легенів, ускладненій нагноюванням, хронічному бронхіті у фазі загострення. Місцево застосовується при проктиті та виразковому коліті. В офтальмології у вигляді очних крапель застосовується при кон'юнктивіті та блефарокон'юнктивіті та для обробки контактних лінз. Декаметоксин застосовується також для стерилізації медичних інструментів, приладів, шовного матеріалу, гумових рукавичок та для хімічної стерилізації та консервації кістково-сухожильних трансплантатів [http://uk.wikipedia.org/]. В сучасній медицині для лікування кишкових інфекцій мікробної та вірусної етіології використовуються такі препарати, як: Ніфуроксазид, Фталазол, Фуразолідон, Інтестопан. Але ці засоби мають свої недоліки. Ніфуроксазид - кишковий антисептик, похідне 5-нітрофурану; активний відносно більшості збудників кишкових інфекцій (у тому числі штамів-мутантів, стійких до інших протимікробних засобів). Проявляє локальну антибактеріальну дію в просвіті кишки відносно деяких видів грампозитивних бактерій з сімейства Staphylococcus і деяких видів грамнегативних бактерій з сімейства Enterobacteriaceae: видів Yersinia spp., Escherichia spp., Citrobacter spp., Enterobacter 1 UA 111998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 spp., Klebsiella spp., Salmonella spp. Недоліком засобу є те, що на відміну від декаметоксину він не проявляє антибактеріальної дії на бактерії видів Proteus vulgaris, Proteus mirabilis i Pseudomonas aeruginosa [http://compendium.com.ua/info/172054/gedeon-richter/nifuroksazidrikhter]. Фталазол, як і інші сульфаніламідні препарати, перешкоджає включенню ПАБК в синтез фолієвої кислоти мікробної клітини. Це призводить до порушення утворення фолієвої кислоти, що бере участь у синтезі пуринових і піримідинових основ, від яких залежить ріст і розвиток мікроорганізмів. Цей ефект розвивається поступово, тому в мікробної клітині є деякі запаси ПАБК. Тому фталазол потрібно вводити в досить високих дозах. В іншому випадку можуть утворюватися стійкі штами збудників, що не піддаються надалі дії сульфаніламідних препаратів. Має протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість до препаратів сульфаніламідного ряду; хвороби системи крові; дифузний токсичний зоб; хронічна ниркова недостатність; гломерулонефрит; гострий гепатит; кишкова непрохідність. І також має ряд побічних дій з боку: нервової системи, серцево-судинної системи, системи крові, органів ШКТ, дихальної системи, сечовидільної системи, алергічні та токсико-алергічні реакції [http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5378.htm]. Фуразолідон - антибактеріальний лікарський засіб групи нітрофуранів, синтетичне похідне 5нітрофурфурола, що володіє вираженою протимікробною активністю відносно грамнегативних аеробних мікроорганізмів, меншою мірою чутливі до дії препарату грампозитивні аеробні мікроорганізми, деякі найпростіші і гриби (зокрема гриби роду Candida). Фармакологічна дія препарату безпосередньо залежить від дози, при застосуванні невисоких доз фуразолідон надає бактеріостатичний ефект, при збільшенні дози відзначається виражена бактерицидна активність. Недоліками цього засобу є те, що його не можна приймати довгостроково, тому що при тривалому застосуванні препарату можливий розвиток гемолітичної анемії і метгемоглобінемії (переважно у новонароджених і грудних дітей), а також задишки, кашлю, гіпертермії і нейротоксичних реакцій. При застосуванні підвищених доз препарату у пацієнтів можливий розвиток токсичних уражень печінки, у тому числі гострого токсичного гепатиту. Крім того, можливий розвиток поліневриту (нейротоксична дія) і гематотоксичної дії фуразолідона [http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/furazolidonum/]. Інтестопан - препарат має антибактеріальну та антипротозойну (пригнічує життєдіяльність найпростіших організмів) активністю і близький за механізмом дії до хлорхінальдолу. Недоліком цього засобу є наявність брому в молекулі діючої речовини, що може призвести до небезпечних побічних дій на opганізм [http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/2211/]. Незважаючи на доволі широкий спектр дії вказаних у рівні техніки засобів для лікування кишкових інфекцій мікробної та вірусної етіології, а саме: сальмонельоз, дизентерія, дифтерія, ентерит, гастрит, гастроентерит, ентероколіт, гастроентероколіт, бруцельоз, проктит, сигмоїдит, коліт та ін., існують деякі захворювання, що лікуються лише хірургічним шляхом, наприклад, інфекційний колопроктит. Інфекційний коло проктит - це запалення тканин, що оточують пряму кишку. З різних причин, а іноді і без наявної причини, в анальному каналі утворюється мікроотвір, через який інфекція з просвіту прямої кишки проникає в навколопрямокишкову клітковину. Розвивається запалення, формується гнійник, який мимоволі розкривається назовні або в просвіт прямої кишки. Після звичайного розтину гнійника при гострому інфекційному колопроктиті, без ліквідації його внутрішнього отвору, у 80-98 % хворих в подальшому формуються свищі прямої кишки(хронічний інфекційний колопроктит). Гострий інфекційний колопроктит зазвичай починається гостро, клінічна картина досить яскрава: з'являється погіршення загального стану, слабкість, нездужання, підвищення температури тіла, озноб, болі в області заднього проходу і промежини. У зоні заднього проходу утворюється невелика хвороблива припухлість, з якої пізніше розвивається гнійник, який може перебувати як безпосередньо під шкірою промежини, так і глибоко між м'язами промежини і сідниць. Якщо своєчасно не проводять адекватне лікування, запалення поширюється на суміжні клітчаті простори, відбувається прорив гнійника в пряму кишку, або назовні через шкіру промежини. Болі стихають, знижується температура тіла, поліпшується загальний стан хворого Але прорив гнійника не приводить до повного одужання, хвороба продовжує прогресувати з формуванням нових свищів прямої кишки (хронічний інфекційний колопроктит). Лікування гострого інфекційного колопроктиту - тільки хірургічне. Усі без винятку пацієнти потребують екстреної хірургічної допомоги. Основні принципи операції: 2 UA 111998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1) розтин і дренування гнійника; 2) ліквідація його внутрішнього отвору, через яке порожнина гнійника сполучається з прямою кишкою. Операція проводиться під наркозом. Після операції проводять перев'язки, призначають антибіотики, вітаміни, засоби, що підвищують імунітет. Розтин гнійника не є радикальною операцією: після неї, як правило, виникають повторні нагноєння (формується хронічний інфекційний колопроктит). Причина такого явища в збереженні запального каналу (свища) між прямою кишкою і навколишніми тканинами. При цьому відбувається повторне зараження кишковою флорою через внутрішній отвір свища, що постійно підтримує запальний процес. Для повного лікування необхідна повторна операція - радикальна, тому призводить до повного виліковування. В результаті такої операції зв'язок між порожниною кишки і гнійника ліквідується. Тривале існування запального вогнища в промежині веде до появи дратівливості, безсоння, головного болю, знижується працездатність, можливий розвиток неврастенії, імпотенції. Зволікання погіршує не тільки загальний стан хворого, але й прогноз, оскільки підвищується ймовірність поширення гнійного процесу по клітковинним просторам таза, руйнування м'язових структур сфінктера, тазового дна і стінки прямої кишки. На сьогоднішній день єдиний метод лікування хворих з свищами прямої кишки - радикальна операція, коли крім розтину гнійника ліквідовується внутрішній отвір, який став власне джерелом цього захворювання [http://www.doctor-maximov.ru/paraproktit/]. Як зазначено вище, лікування гострого інфекційного колопроктиту можливе тільки хірургічним шляхом, під час операції здійснюється лише механічне усування гнійника та джерела запалення, виконується дренування гною антисептичними засобами. Але це призводить лише до часткового одужання пацієнта, бо мікроби, що знаходяться в просвіті відділів ШКТ можуть легко потрапити до вже пошкодженої ділянки, яка лише починає загоюватись, і це може призвести до відновлення запального процесу і переходу гострої форми захворювання до хронічної. Саме для того, щоб уникнути потрапляння бактерій з інших відділів ШКТ є доцільним використання засобів, що мають антимікробні властивості не тільки як місцевого засобу, але й як перорального засобу, що буде знищувати патогенну мікрофлору в просвіті всіх відділів ШКТ, яка може спровокувати поновлення захворювання. Перевагою перорального застосування фармацевтично активної речовини є те, що її дія поширюється на всі ділянки ШКТ, бо огортає всі слизові оболонки при проходженні речовини від ротової порожнини до прямої кишки, а не якусь конкретні ділянку, як при використанні місцево діючих засобів. Слід зазначити також те, що при використанні засобів місцевої дії людина потребує допомоги спеціаліста чи спеціальних засобів для проведення маніпуляції, що, безумовно, ускладнює лікування захворювання. В цьому випадку пероральне застосування має дуже суттєву перевагу, бо не потребує сторонньої допомоги і може здійснюватися хворим самостійно і навіть у домашніх умовах. Аналіз публікацій на тему застосування декаметоксину показав, що він ніколи не використовувався, як засіб для перорального введення. Відомі методи використання даного антисептика обмежувались лише на не довгостроковій дії декаметоксину на поверхні шкіри або слизових оболонок. Ці методи включають: інгаляції, полоскання, санацію, дренаж розчинами декаметоксину, примочки, нанесення мазей, гелів, паст, що включають декаметоксин як один з компонентів. Причиною того, що декаметоксин не використовувався як пероральний лікарський засіб може бути відсутність інформації про гостру токсичність декаметоксину, хронічну та специфічну токсичність за тривалого ентерального введення декаметоксину, можливу місцевоподразнювальну та алергізуючу дію, його всмоктуваність та вплив на активність холінестерази крові, також є невизначеною ефективність декаметоксину як антимікробного засобу in vivo, також основною причиною невикористання декаметоксину - це належність його до ПАВ. Таким чином є стійке переконання щодо використання декаметоксину виключно, як ПАВ, тобто для обробки поверхонь, не для внутрішнього застосування. Ще одною причиною невикористання декаметоксину як внутрішнього засобу є його дуже гіркий і неприємний смак. Задачею технічного рішення є вдосконалення лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій, зокрема, мікробної та вірусної етіології. Також задачею цього технічного рішення є розширення асортименту фармацевтично активних речовин для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій. Ще однією задачею 3 UA 111998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 представленого технічного рішення є розширення асортименту фармацевтично активних речовин для лікування інфекційного колопроктиту без хірургічного втручання. Задача вирішується застосуванням декаметоксину як фармацевтично активної речовини для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій перорально. Крім того, декаметоксин може бути застосовано для лікування захворювань шлунковокишкового тракту та кишкових інфекцій мікробної і вірусної етіології. Крім того, декаметоксин може бути застосовано для лікування інфекційного колопроктиту. Крім того, декаметоксин може бути застосовано у вигляді водного розчину з концентрацією декаметоксину 0,02-0,2 масових %. Крім того, декаметоксин може бути застосовано у складі фармацевтичної композиції. Крім того, декаметоксин може бути застосовано у складі фармацевтичної композиції рідкого типу. Авторами технічного рішення було запропоновано нове застосування декаметоксину застосування для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту та кишкових інфекцій, виходячи з проявленого ним антимікробної дії на широкий спектр мікробів, що викликають захворювання шлунково-кишкового тракту. Для цього були проведені дослідження щодо його токсичності при пероральному застосуванні, та щодо вивчення його дії на ряд мікроорганзімів, що спричиняють захворювання шлункового-кишкового тракту. В результаті були вивчені нові властивості декаметоксину та його вплив на хвороби, які раніше не підлягали медикаментозному лікуванню, та доведена можливість його використання перорально завдяки відсутності токсичної дії його на організм. Для визначення ефективності та безпечності використання декаметоксину перорально для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту було проведено дослідження, результати яких надано далі у вигляді схеми, графіків і таблиць. Графіки зображені на фігурах 1-4. Фіг. 1 - схема способу визначення антихолінестеразної активності інгібіторів за невитраченим ацетилхоліном із використанням індикаторної реакції сполученого окиснення nфенетидину (хромоген) пероксидом водню, в якому використані як індикаторна реакція на ацетилхолін окислення n-фенетидину пероцтовою кислотою, утворена в початковій реакції пергідролізу (з надлишком пероксиду водню), що дозволяє контролювати активність ферменту холіноестерази в присутності екзогенного інгібітора - декаметоксину (Інгібітор). Фіг. 2 - графік із кінетичними кривими сполученого окислення n-фенетидину пероксидом водню в присутності ацетилхоліну (далі скорочено АХ) - це контрольна проба, АХ + холіноестерази (далі скорочено ХЕ) - це холоста проба, суміші (ХЕ + декаметоксин) + АХ - це калібрувальна проба, суміші (ХЕ + перфузат) + АХ - це випробовувана проба. Фіг. 3 - графік із кінетичними кривими сполученого окислення n-фенетидину пероксидом водню в присутності АХ - це контрольна проба), суміші АХ та ендогенної ХЕ плазми крові кролів контрольної групи до, через 30 і 60 хв після введення 0,9 % розчину натрію хлориду. Фіг. 4 - графік із кінетичними кривими сполученого окислення n-фенетидину пероксидом водню в присутності АХ - це контрольна проба, суміші АХ та ендогенної ХЕ плазми крові кролів дослідної групи до, через 30 і 60 хв після введення розчину декаметоксину. Для визначення безпечності використання декаметоксину перорально для лікування захворювань шлунково-кишкового тракту (далі скорочено ШКТ), авторами були проведені наступні дослідження: 1. Дослідження здатності декаметоксину до всмоктування із шлунково-кишкового тракту(резорбтивна дія) шляхом визначення його концентрації в перфузаті кишечнику in situ та впливу на активність ХЕ крові за орального введення; Досліди виконували на 5 білих рандомбредних щурах-самцях і на 8 кроликах породи Шиншила. Ізольовану ділянку кишки перфузували розчином декаметоксину концентрацією 0,02-0,2 %, протягом 30 хв. У перфузаті визначали вміст декаметоксину по реакції інгібування екзогенної ХЕ. Порівнювали ступінь інгібування реакції в присутності перфузата і розчину декаметоксину із концентрацією 0,02 масових %, що дозволило визначити вміст останнього в перфузаті. Зниження концентрації декаметоксину в перфузаті в порівнянні з таким у вихідному розчині вказує на всмоктування цієї сполуки в кишечнику щурів. В експериментальній групі кролів здатність розчину декаметоксину всмоктуватися в кров визначали за впливом на активність ХЕ через 30 і 60 хв після одноразового перорального введення в дозі 6 мл/кг, що відповідає 1,2 мг/кг декаметоксину. Проби крові брали до, через 30 і 60 хв після введення розчину декаметоксину. Тваринам контрольної групи замість розчину декаметоксину вводили 0,9 % розчин натрію хлориду. 4 UA 111998 U 5 10 15 20 25 Як індикаторну реакцію на ацетилхолін використовували реакцію окислення n-фенетидину пероцтовою кислотою (СН3СО3Н), утвореною in situ в допоміжній реакції пергідролізу (з надлишком пероксиду водню) ацетилхоліну - субстрату ферментативної реакції. Схема цього методу представлена на фіг. 1. Використано розчин ХЕ 200 АО/мл (ацилгідролаза сироватки крові коня К.Ф.3.1.1.8 НВО "Біомед", Росія VI кл, флакон по 80 мг з активністю 25 АО/мг) і розчин субстрату - ацетилхолін. Визначення проводили спектрофотометрично при 358 нм в кюветі з товщиною шару 10 мм. Швидкість даної реакції характеризує тангенс кута нахилу прямолінійної початкової ділянки кінетичної кривої після індукційного періоду в координатах "оптична щільність продукту окислення n-фенетидину - год". Активність ХЕ в крові кроликів визначали описаним вище ензимо-кінетичним методом. Зниження активності ХЕ через 30 і 60 хв після введення тваринам розчину декаметоксину у порівнянні з вихідною і такою у тварин контрольної групи слугувало маркером всмоктування декаметоксину в шлунково-кишковому тракті. Результати дослідження представлені на фігурах 2-4 та у таблицях 1-3. Значення тангенса кута нахилу випробовуваних проб і результати кількісного визначення вмісту декаметоксину в перфузаті кишечнику щурів представлені в таблиці 1. Різниця значень тангенсів кута нахилу кривої контрольної та холостої проби - це діапазон, який відображає відносну зміну активності ХЕ від умовних 100 % (холоста проба) до 0 % (контрольна проба). Вміст декаметоксину в розчині становить 0,200 мг/мл, в перфузаті -0,195±0,003 мг/мл. Статистично значущі відмінності між вмістом декаметоксину у вихідному розчині і перфузаті кишечнику щурів відсутні. Це свідчить про те, що декаметоксин не всмоктується в кишечнику. У таблиці 2 наведені отримані в досвіді значення тангенсів кута нахилу кінетичних кривих проб і зміни тангенса кута нахилу кінетичної кривої, що відповідає зміні активності холінестерази на 1 %, під впливом 0,02 масових % розчину декаметоксину. Вихідна активність ХЕ, визначена в плазмі крові кролів до введення розчину декаметоксину, прийнята за 100 %. Таблиця 1 Вивчення вмісту декаметоксину в перфузаті кишечнику щурів № п/п Досліджувані розчини тварини tgα, тангенс кута нахилу кінетичної кривої Аліквота перфузата кишечнику щурів 1 2 3 4 5 0,0215 0,0232 0,0229 0,0234 0,0225 Розчин декаметоксину 0,0233 вміст декаметоксину в Середнє значення пробі вмісту декаметоксину, % мг/мл мг/мл 0,019 0,185 0,020 0,199 0,020 0,197 0,195±0,003 0,020 0,201 0,019 0,193 0,020 0,200 0,200 Таблиця 2 Значення тангенсів кута нахилу кінетичних кривих проб і зміни тангенса кута нахилу кінетичної кривої, що відповідає зміні активності холінестерази на 1 % № п/п 1 2 3 4 Значення tgα, тангенс кута нахилу кінетичної кривої Через 30 хв після Через 60 хв після Вихідний стан Контрольна проба, введення розчину введення розчину (холоста проба), tgαk декаметоксину, декаметоксину, tgα0 tgα30 tgα60 0,0677 Контрольна група (тварини, що отримували 0,9 % розчин натрію хлориду) 0,0305 0,0274 0,0280 0,0307 0,0278 0,0303 0,0305 0,0281 0,0317 0,0306 0,0273 0,0301 5 Δtg 1 % 0,000372 0,000370 0,000372 0,000371 UA 111998 U Продовження таблиці 2 Значення тангенсів кута нахилу кінетичних кривих проб і зміни тангенса кута нахилу кінетичної кривої, що відповідає зміні активності холінестерази на 1 % № п/п 1 2 3 4 Значення tgα, тангенс кута нахилу кінетичної кривої Дослідна група (тварини, що отримували 0,02 % розчин декаметоксину) 0,0284 0,0273 0,0297 0,0313 0,0237 0,0299 0,0316 0,0313 0,0276 0,0273 0,0237 0,0316 Δtg 1 % 0,000393 0,000364 0,000361 0,000404 Результати визначення активності ХЕ наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Зміна активності холінестерази плазми кроликів в експерименті під впливом 0,02 масових % розчину декаметоксину Умови досліду, розчини 0,9 % розчин натрію хлориду Розчин декаметоксину Зміна активності холінестерази Активності холінестерази плазми відносно вихідного стану після кроликів до і після введення розчину введення розчину № п/п декаметоксину, % декаметоксину, % вихідна Через 30 хв Через 60 хв Через 30 хв Через 60 хв 1 100 108,3 106,7 8,33 6,72 2 100 107,8 101,1 7,84 1,08 3 100 106,5 96,8 6,45 -3,23 4 100 108,9 101,3 8,89 1,35 Середнє 100 107,8±0,5 101,5±2,0 7,88±1,48 1,48±2,04 1 100 102,8 96,7 2,80 -3,31 2 100 120,9 103,8 20,88 3,85 3 100 100,8 111,1 0,83 11,08 4 100 108,9 89,4 8,91 -0,64 Середнє 100 108,4±4,5 100,2±4,7 8,36±4,52 0,24±4,67 5 10 15 20 25 Статистично значущих відмінностей активності ферменту плазми кроликів після введення розчину декаметоксину між контрольною та дослідною групами не виявлено. Це свідчить про відсутність всмоктування декаметоксину із шлунково-кишкового тракту кроликів, що підтверджує наведені вище дані про відсутність його всмоктування з тонкої кишки щурів. Результати досліджень щодо впливу розчину декаметоксину із концентрацією 0,2 масових % мали приблизно такі ж результати, як і для розчину декаметоксину із концентрацією 0,02 масових %, тому для економії ці дані не наведено. Виходячи з цього, можна зробити висновок, що застосування декаметоксину перорально є безпечним - тому що він практично не всмоктується в ШКТ, діє лише у просвіті кишечнику та не впливає на життєдіяльність інших систем органів. Всі дослідження проводились на основі розчину декаметоксину в воді, для представлення в матеріалах заявки вибрано концентрації з варіацією 0,02-0,2 масових %, проте, для лікування різних ступенів хвороб ШКТ та кишкових інфекцій мікробної і вірусної етіології перорально, можуть бути використані інші концентрації, тому ці приклади наведені лише для ілюстрації результатів досліджень. 2. Дослідження параметрів гострої токсичності розчину декаметоксину. Вивчення гострої токсичності розчину декаметоксину при пероральному введенні проводили також на безпородних щурах обох статей (n=60) і безпородних мишах обох статей (n=72) з визначенням напівлегальної дози (ЛД50). Пероральне введення щурам максимально допустимого обсягу (5 мл) розчину декаметоксину підтвердило відсутність інтоксикації у тварин і неможливість встановлення ЛД50. Визначення ЛД50 розчину декаметоксину на щурах (результати дослідження надані у таблиці 4) показало, що величина ЛД 50 розчину декаметоксину знаходиться в інтервалі доз 500-750 мг/кг для щурів, і після додаткового дослідження склала 586 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні. Відповідно до 6 UA 111998 U загальноприйнятої класифікації, розчин декаметоксину при одноразовому внутрішньошлунковому введенні щурам належить до IV класу малотоксичних речовин (500 мг/кг