Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4,-триазоліл-5-тіоацетату

Реферат: Об'єкт винаходу: Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату. Галузь застосування: Медицина, фармація. Суть винаходу: Для отримання цільового продукту як вихідні речовини використовують тіосемікарбазид, оцтовий ангідрид, гідроокис натрію, монохлороцтову кислоту, як рідке середовище - 95 % етанол і воду очищену, при цьому тіосемікарбазид розчиняють у воді очищеній, реакційну масу охолоджують до 0 °C±0,5 °C і при перемішуванні додають оцтовий ангідрид з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не підіймалась вище 4 °C, потім UA 100355 C2 (12) UA 100355 C2 після додавання всього оцтового ангідриду реакційну масу перемішують ще 20-30 хвилин при температурі не вище 1 °C±1 °C, осад відфільтровують, промивають 2 рази охолодженою (2-4 °C) водою, ретельно віджимають і потім в круглодонну колбу з механічною мішалкою помішують воду очищену і отриманий вологий осад, до реакційної маси у вигляді суспензії при перемішуванні протягом 0,5-1 години додають розчин гідроокису натрію у воді, після чого реакційну масу кип'ятять 1 годину, потім додають розчин монохлороцтової кислоти у воді, реакційну масу перемішують 30 хвилин і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 2-4 °C, осад відфільтровують, промивають холодною водою 3 рази і 2 рази холодним 95 % етанолом, отриманий вологий осад переносять в круглодонну колбу з мішалкою, додають 95 % етанол, ретельно розмішують і при перемішуванні додають розчин морфоліну в 95 % етанолі, реакційну масу кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин, потім охолоджують до температури 85-90°, додають активоване вугілля, кип'ятять 10-20 хвилин, вугілля відфільтровують, фільтрат охолоджують до 4-5°C, осад цільового продукту відфільтровують, промивають 95 % етанолом і сушать при температурі 50-70 °C. Технічний результат: високий вихід цільового продукту, підвищення його якості, здешевлення виробництва та прискорення технологічного процесу. UA 100355 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується фармації, а саме технології виробництва гетероциклічних сполук, зокрема технології виробництва морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату, відомого як лікарський препарат "тіотриазолін". Тіотриазолін - це високоефективний метаболітотропний кардіопротектор, який має антиоксидантну, антиапоптичну, протизапальну, противірусну, імуномодулюючу, мембраностабілізуючу, ранозагоювальну і цитопротекторну дію. В клінічній практиці тіотриазолін широко застосовується як кардіопротекторний засіб в комплексній терапії хворих з інфарктом міокарда, стенокардією, аритміями, серцевою недостатністю, кардіосклерозом, міокардитами і артеріальною гіпертензією. Тіотриазолін, завдяки широкому спектру дії, використовується також в гастроентерології, хірургії, офтальмології, комбустіології, неврології, гінекології, при лікуванні інфекційної і вірусної патології. У теперішній час препарат широко застосовується в Україні і з кожним роком зростає цікавість до нього лікарів [Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / [Мазур И. А., Волошин Н. А., Чекман И. С. и др.]. - Запорожье, Львов, 2005.-146 с; Тиотриазолин, тиоцетам, тиодарон в практике врача / Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Н. Волошина. - Запорожье: ЗГМУ, 2008.-220 с]. Висока сумісність субстанції тіотриазоліну дала змогу створення комплексних засобів. Завдяки дії субстанції тіотриазоліну, активність лікарських компонентів значно підвищується, до того ж зменшуються побічні реакції комплексних препаратів. Так, на основі тіотриазоліну були розроблені нові комплексні високоефективні українські препарати - "Тіоцетам", "Тіодарон", "Індотрил" та інші. Тіотриазолін в різних лікарських формах та комплексні препарати на його основі зареєстровані в країнах СНД: Російській Федерації, Білорусі, Казахстані, Узбекистані, Таджикистані, Азербайджані, Грузії, Молдові. Використання вітчизняної субстанції тіотриазоліну дає змогу досягти високого економічного та соціального ефекту внаслідок того, що лікарські засоби на основі тіотриазоліну є доступними за ціною широким верствам населення і при цьому мають високу ефективність, демонструють практичну відсутність побічних ефектів і широкий спектр дії. Попит на лікарські засоби, що містять як активну речовину тіотриазолін, зростає з кожним роком, тому актуальною є розробка більш ефективної методики його отримання, яка забезпечить високий вихід цільового продукту, підвищення його якості, здешевлення виробництва та прискорення і спрощення технологічного процесу. Відомий спосіб отримання тіотриазоліну згідно патенту України № 1988 ("Морфоліній 3метил-1,2,4-тріазоліл-5-тіоацетат, який має гепатозахисну, ранозагоюючу та противірусну активність", МПК (2006) C07D 413/12 (2007.01) А61К 31/4196 А61К 31/535 А61Р 17/02 (2007.01) А61Р 31/12 (2007.01), опубл. 20.12.1994), який полягає у тому, що 3-метил-1,2,4-триазоліл-5тіооцтову кислоту загружають в реактор, заливають спиртом (гомогенне середовище), перемішують масу, нагрівають до 60 °C, додають морфолін, доводять до кипіння і витримують при температурі кипіння один час. Потім масу охолоджують до припинення кипіння, додають активоване вугілля, кип'ятять 15-20 хвилин, гарячий розчин фільтрують, охолоджують, утворений осад відфільтровують, промивають та висушують. При цьому отримують технічний тіотриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат). З технічного тіотриазоліну потім шляхом перекристалізації зі спирту отримують тіотриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4триазоліл-5-тіоацетат) з якістю, що відповідає фармакопейній статті. Недоліками такого способу є низький вихід цільового продукту і підвищені виробничі затрати на його отримання. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб отримання морфолінію 3-метил1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (патент України № 57476, МПК7: C07D 413/12. Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату. - опубл. 16.06.2003. - Бюл. 6), що включає реакцію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтової кислоти з морфоліном у рідкому середовищі, фільтрування, промивання і сушіння утвореного осаду. Як рідке середовище використовують метилену хлорид. При цьому, у метилену хлорид вносять морфолін, перемішують і в отриману суміш додають 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтову кислоту, перемішують до закінчення реакції, потім утворений осад відфільтровують, промивають метилену хлоридом та висушують. Для забезпечення якості цільового продукту у відповідності до фармакопейної статті в реакції використовують 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтову кислоту і морфолін у співвідношеннях 1:(1,0±0,1) молів. Цей спосіб ми обираємо за прототип. Спільними суттєвими ознаками способу, взятому за прототип, та винаходу, що пропонується, є такі: - проведення реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, фільтрування, промивання і сушіння утвореного осаду. 1 UA 100355 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Недоліками способу за прототипом є те, що як рідке середовище використовують метилену хлорид. Метилену хлорид - це органічний розчинник з достатньо низькою температурою кипіння (40 °C), що утруднює промислове його застосування внаслідок його високої летючості. Крім цього, метилену хлорид дуже токсичний, подразнює шкіру, слизові оболонки очей і дихальних шляхів, має наркотичні властивості. В основу винаходу поставлено задачу удосконалення способу отримання морфолінію 3метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату шляхом використання як рідкого середовища - 95 % етанолу, використання інших вихідних речовин та зміни параметрів реакцій та їх послідовності, що забезпечить високий вихід цільового продукту, підвищення його якості, здешевлення виробництва та прискорення технологічного процесу. Поставлена задача вирішується тим, що у способі, який полягає у проведенні реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, проведенні фільтрування, промивання і сушіння утвореного осаду, новим є те, що як вихідні речовини використовують тіосемікарбазид, оцтовий ангідрид, гідроокис натрію, монохлороцтову кислоту і воду очищену. Тіосемікарбазид розчиняють у воді очищеній, реакційну масу охолоджують до 0 °C±0,5 °C і при перемішуванні додають оцтовий ангідрид з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не підіймалась вище 4 °C. Після додавання всього оцтового ангідриду реакційну масу перемішують ще 20-30 хвилин при температурі не вище 1 °C±1 °C, осад відфільтровують, промивають 2 рази охолодженою (2-4 °C) водою, ретельно віджимають і потім в круглодонну колбу з механічною мішалкою поміщують воду очищену і отриманий вологий осад, до реакційної маси у вигляді суспензії при перемішуванні протягом 0,5-1 години додають розчин гідроокису натрію у воді. Далі реакційну масу кип'ятять 1 годину, потім додають розчин монохлороцтової кислоти у воді, реакційну масу перемішують 30 хвилин і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 2-4 °C, осад відфільтровують, промивають холодною водою 3 рази і 2 рази холодним 95 % етанолом. Отриманий вологий осад переносять в круглодонну колбу з мішалкою, додають 95 % етанол, ретельно розмішують і при перемішуванні додають розчин морфоліну в 95 % етанолі. Реакційну масу кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин, потім охолоджують до температури 85-90 °C, додають активоване вугілля, кип'ятять 10-20 хвилин, вугілля відфільтровують, фільтрат охолоджують до 4-5 °C, осад цільового продукту відфільтровують, промивають 95 % етанолом і сушать при температурі 50-70 °C. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом полягає у такому. Ми пропонуємо спосіб, в процесі реалізації якого жорстко витримуються певні умови, які не є очевидними для спеціаліста. Це: - послідовність етапів в процесі отримання цільового продукту, - дотримання температурного режиму для кожної стадії процесу, - час проведення хімічного процесу. Співвідношення компонентів, які беруть участь в реакціях, є невідомими спеціалістам, а також їх маса, спосіб і послідовність додавання компонентів один до одного. Вищезгадані параметри були визначені експериментально і не є очевидними. Дуже важливим моментом при отриманні цільового продукту став порядок додавання реактивів, тобто в нашому випадку саме такий, як зазначено у формулі винаходу. Неочевидним і таким, що призвело до несподіваного результату, виявилось те, що оцтовий ангідрид треба додавати з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не підіймалась вище 4 °C. В цілому, саме така сукупність використаних речовин для отримання тіотриазоліну, послідовність етапів проведення реакцій, концентрації та об'єм використаних речовин, час проведення реакцій дозволили отримати результат - підвищення виходу цільового продукту і підвищення його якості. Перевагою способу, що пропонується, є те, що в ньому використовується тільки один органічний розчинник - 95 % етанол, що значно зменшує можливість забруднення розчинниками кінцевого продукту і спрощує очистку препарату та його аналіз, що є дуже важливою перевагою для промислового виробництва субстанції. На сьогоднішній день хіміко-фармацевтичною промисловістю не виробляється 3-метил1,2,4-триазоліл-5-тіооцтова кислота, яка використовувалась для виробництва тіотриазоліну, що спричинює певні проблеми при його промисловому виробництві. Ми пропонуємо спосіб, в процесі реалізації якого використовуються інші вихідні речовини для отримання тіотриазоліну. 2 UA 100355 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб не передбачає виділення проміжних продуктів у сухому стані, вони одразу ж використовуються у вологому вигляді, що робить можливим прискорити процес отримання цільового продукту з високою його якістю. Таким чином, ми вважаємо, що наша заявка на винахід може бути признаною такою, що відповідає умові патентоздатності "винахідницький рівень", тому що, незважаючи на те, що певні етапи процесу отримання є відомими, їх вибір, вибір компонентів, параметри проведення реакцій, їх послідовність не засновані на відомих рекомендаціях, раніш не були відомі і не описані в літературі. Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (тіотриазоліну) здійснюють таким чином. Приклад 91,14 г (1 моль) тіосемікарбазиду помішують у двогорлову колбу з якірною мішалкою, розчинюють в 800 мл води очищеної. Реакційну масу охолоджують до 0 °C±0,5 °C і при перемішуванні повільно додають 117,3 г (1,15 моль) оцтового ангідриду. Швидкість додавання регулюють таким чином, щоб температура реакційної маси не підіймалась вище 4 °C. Після додавання всього оцтового ангідриду реакційну масу перемішують ще 20-30 хвилин при температурі не вище 1 °C±1 °C. Осад відфільтровують, промивають 2 рази по 50 мл охолодженою (2-4 °C) водою, ретельно віджимають. В круглодонну колбу з механічною мішалкою поміщають 300 мл води очищеної і вологий ацетилтіосемікарбазид. До реакційної маси у вигляді суспензії при перемішуванні протягом 0,51 години з ділильної воронки додають розчин 46,0 г (1,15 моль) гідроокису натрію в 300 мл води, після чого реакційну масу кип'ятять 1 годину, потім додають розчин 103,95 г (1,1 моль) монохлороцтової кислоти в 150 мл води. Реакційну масу перемішують 30 хвилин і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 2-4 °C, осад відфільтровують, промивають холодною водою 3 рази по 40 мл і 2 рази по 50 мл холодним 95 % етанолом. Отриманий вологий осад переносять до круглодонної колби з мішалкою, додають 350 мл 95 % етанолу, ретельно розмішують і при перемішуванні додають розчин 95,7 г (1,1 моль) морфоліну в 50 мл 95 % етанолу. Реакційну масу кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин, потім охолоджують до температури 85-90 °C, додають 5-10 г активованого вугілля, кип'ятять 10-20 хвилин, вугілля відфільтровують, фільтрат охолоджують до 4-5 °C. Осад цільового продукту (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5тіоацетат) відфільтровують, промивають 40-50 мл 95 % етанолу і сушать при температурі 5070 °C. Вихід цільового продукту складає 156 г (87,6 % від теорії в перерахунку на перший вихідний продукт тіосемікарбазид). Отриманий цільовий продукт являє собою білий кристалічний порошок, легко розчинний у воді, розчинний в спирті, не розчинний в ефірі. Температура плавлення складає 149-150 °C. Знайдено, %: С 41,6; Н 6,1; N 21,6; S 12,0. C9H16N4O3S. Обчислено, %: С 41,5, Н 6,2; N 21,5; S 12,3. -1: + ІЧ-спектр, см 3300 (NH); 1630 (СОО); 2500 ( NH2). Отриманий запропонованим методом цільовий продукт відповідає вимогам, які пред'являються до лікарських субстанцій державною Фармакопеєю України. Таким чином, спосіб є доступним, високоефективним, при цьому цільовий продукт не вміщує домішок і відповідає фармакопейній якості. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб отримання морфолінію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату, який полягає у проведенні реакцій вихідних речовин та морфоліну у рідкому середовищі, фільтруванні, промиванні і сушінні утвореного осаду, який відрізняється тим, що як вихідні речовини використовують тіосемікарбазид, оцтовий ангідрид, гідроокис натрію, монохлороцтову кислоту, як рідке середовище - 95 % етанол та воду очищену, при цьому тіосемікарбазид розчиняють у воді очищеній, реакційну масу охолоджують до 0 °C±0,5 °C і при перемішуванні додають оцтовий ангідрид з такою швидкістю, щоб температура реакційної маси не підіймалась вище 4 °C, потім після додавання всього оцтового ангідриду реакційну масу перемішують ще 20-30 хвилин при температурі не вище 1 °C±1 °C, осад відфільтровують, промивають 2 рази охолодженою (2-4 °C) водою, ретельно віджимають і потім в круглодонну колбу з механічною мішалкою поміщають воду очищену і отриманий вологий осад, до реакційної маси у вигляді суспензії при перемішуванні протягом 0,5-1 години додають розчин гідроокису натрію у воді, після чого реакційну масу кип'ятять 1 годину, потім додають розчин монохлороцтової кислоти у воді, реакційну масу перемішують 30 хвилин і кип'ятять 1 годину, охолоджують до 2-4 °C, осад 3 UA 100355 C2 5 відфільтровують, промивають холодною водою 3 рази і 2 рази холодним 95 % етанолом, отриманий вологий осад переносять в круглодонну колбу з мішалкою, додають 95 % етанол, ретельно розмішують і при перемішуванні додають розчин морфоліну в 95 % етанолі, реакційну масу кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин, потім охолоджують до температури 85-90 °С, додають активоване вугілля, кип'ятять 10-20 хвилин, вугілля відфільтровують, фільтрат охолоджують до 4-5 °C, осад цільового продукту відфільтровують, промивають 95 % етанолом і сушать при температурі 50-70 °C. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4