Спосіб одержання морфоліній-3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату

1 Спосіб отримання морфоліній 3-метил1,2,4-триазоліл-5-тюацетату, що включає реакцію 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тюоцтовоі кислоти з Винахід відноситься до технології виробництва гетероциклічних сполук, зокрема, до технології виробництва морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл5-тюацетату, відомого як субстанція фармацевтичного призначення - "тютриазолін", зареєстрованого МОЗ України 31 травня 1994 року, свідоцтво №94/85/1 Відомий спосіб отримання гетероциклічної сполуки - морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5а -тюмасляної кислоти по патенту України № 2436, C07D249/12 згідно якому З-метил-1,2,4триазоліл-5-тюмасляну кислоту розчинюють в киплячому етанолі До отриманого розчину додають морфолін і розчин впарюють на киплячому водонагрівнику Виділений цільовий продукт кристалізують з бутанолу Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту 79% Недоліками відомого способу є підвищена трудомісткість виробництва та низький відсоток виходу цільового продукту Відомий спосіб отримання морфоліній 3метил-1,2,4-триазоліл-5-тюацетату по патенту України №1988, C07D413/12 у ВІДПОВІДНОСТІ З технологічним регламентом ТР-64-00205096-011-99 (Державне підприємство "Завод ХІМІЧНИХ реактивів" НТК Інституту монокристалів м Харків і НВТ "Фарматрон" м Запоріжжя) морфоліном у рідкому середовищі, який відрізняється тим, що як рідке середовище використовують метилену хлорид 2 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що морфолін вносять у метилену хлорид, перемішують і до отриманої суміші додають З-метил-1,2,4триазоліл-5-тюоцтову кислоту 3 Спосіб по пп 1,2, який відрізняється тим, що перемішування суміші проводять до закінчення реакції, після чого утворений осад відфільтровують, промивають метилену хлоридом і сушать 4 Спосіб по пп 1-3, який відрізняється тим, що в реакції використовують 3-метил-1,2,4-триазоліл-5тюоцтову кислоту та морфолін у співвідношеннях 1 (0,9-1,1) молей У ВІДПОВІДНОСТІ з вказаним регламентом 3 метил-1,2,4-триазоліл-5-тюоцтову кислоту загружають в реактор, заливають спиртом (гомогенне середовище), перемішують масу, нагрівають до 60°С, додають морфолін, доводять до кипіння і витримують при температурі кипіння один час Потім масу охолоджують до припинення кипіння, додають активоване вугілля, кип'ятять 15-20 хвилин, гарячий розчин фільтрують, охолоджують, утворений осад відфільтровують, промивають та висушують При цьому отримують технічний тютриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл5-тюацетат) З технічного тютриазоліну потім шляхом перекристалізації зі спирту отримують тютриазолін (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тюацетат) з якістю, що відповідає фармакопейній статті По ідентичності цільового продукту, що отримують, цей спосіб приймаємо за прототип Недоліками прототипу є низький вихід цільового продукту і підвищені виробничі затрати на його отримання у дві стадії з застосуванням спирту В основу винаходу поставлено задачу розробити спосіб отримання цільового продукту з якістю, що відповідає фармакопейній статті, при підвищенні його виходу та зниженні витрат на виробництво (О 1 ю 57476 Рішення поставленої задачі забезпечує спосіб (гетерогенним середовищем), проходить трансотримання морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5формація осаду 3-метил-1,2,4-триазоліл-5тюацетату, що включає реакцію З-метил-1,2,4тюоцтової кислоти з утворенням морфоліній 3триазо-ліл-5-тюоцтовоі кислоти з морфоліном у метил-1,2,4-триазоліл-5-тюацетату (цільовий прорідкому середовищі, фільтрування, промивку і судукт), котрий також не розчинний у метилену хлошку утвореного осаду за рахунок того, що в якості риді, а надлишок морфоліну залишається у розчирідкого середовища використовують метилену ні та легко з ним видаляється хлорид При цьому, у метилену хлорид вносять З моменту внесення у суміш морфоліну з меморфолін, перемішують і в отриману суміш додатилену хлоридом, 3-метил-1,2,4-триазоліл-5ють 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тюоцтову кислоту, тюоцтової кислоти, суміш ретельно перемішують перемішують до закінчення реакції, потім утворедо повного закінчення реакції, потім утворений ний осад відфільтровують, промивають метилену осад відфільтровують, промивають метилену хлохлоридом та висушують ридом, висушують і фасують Для забезпечення якості цільового продукту у Вплив КІЛЬКІСНОГО співвідношення реагентів, ВІДПОВІДНОСТІ до фармакопейної статті в реакції що приймають участь у реакції, на відсоток виходу використовують 3-метил-1,2,4-триазоліл-5та якість цільового продукту відображений у нижче наведених прикладах ДОСЛІДІВ І таблиці 1 тюоцтову кислоту і морфолін у співвідношеннях 1 (0,9-1,1) молей Приклад 1 Техніко-економічнийефект при використанні 34,6г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазоліл-5способу, що пропонується тюоцтової кислоти змішують з 20мл метилену хлориду, що містить 15,7г (0,18 моля) морфоліну, - значне підвищення виходу цільового продукретельно перемішують протягом 15 хвилин, утвоту (тютриазоліну) за рахунок виключення його рений осад відфільтровують, промивають на фільвтрат у розчині, що іде у ВІДХІД рідкого середовища трі 10 мл метилену хлоридом, висушують на повіта якість продукту, що відповідає фармакопейній трі Сполука містить домішку З-метил-1,2,4статті, триазоліл-5-тюоцтовоі кислоти, що не прореагува- зменшення виробничих витрат за рахунок ла Вміст ДОМІШКИ визначають методом тонкошазаміни спирту метилену хлоридом більш дешевим рової хроматографії згідно ТФС 42У-38-94 Після як спирт, а також, за рахунок виключення технолоперекристалізації з етанолу вихід чистого продукту гічних операцій по отриманню технічного тютриаскладає 40,56г (78%) золіну очистка осаду з використанням активованого вугілля, використання енергії для нагріву Приклад 2 реакційного середовища у процесі реакції та по34,6г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазоліл-5вторній переробці технічного тютриазоліну в тютюоцтової кислоти змішують з 20мл метилену триазолін фармакопейної якості Сутність винахохлориду, що містить 17,4г (0,2 моля) морфоліну, ду пояснюється нижченаведеним описом способу, ретельно перемішують протягом 15 хвилин, утвощо пропонується, хіміко-технолопчною схемою, рений осад відфільтровують, промивають на фільприкладами та таблицею результатів по проветрі Юмл метилену хлоридом, висушують на повітденню ДОСЛІДІВ при визначенні оптимальних співрі Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту 49,4г (95%) Речовина відношень реагентів, що приймають участь у реавідповідає фармакопейній якості кції при отриманні морфоліній З-метил-1,2,4Приклад З триазоліл-5-тюацетату 34,6г (0,2 моля) 3-метил-1,2,4-триазоліл-5тюоцтової кислоти змішують з 20мл метилену Увесь процес здійснюється по схемі хлориду, що містить 19,2г (0,22 моля) морфоліну, 1(див Фіг) ретельно перемішують протягом 15 хвилин, утвоСхема 1 рений осад відфільтровують, промивають на фільтрі Юмл метилену хлоридом, висушують на повітрі Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту 49,9г (96%) Сполука містить домішку морфоліну, який визначають методом тонкошарової хроматографії Як видно з таблиці 1 та наведених прикладів, співвідношення у молях 1 1 реагентів, що приймають участь в реакції згідно прикладу 2, є оптимальним по виходу і якості цільового продукту При зменшенні КІЛЬКОСТІ морфоліну (приклад ФІГ. 1) цільовий продукт містить домішку вихідної 3У ВІДПОВІДНОСТІ зі способом, що пропонується , метил-1,2,4-триазоліл-5-тюоцтовоі кислоти При морфолін змішують з метилену хлоридом, потім в збільшенні КІЛЬКОСТІ морфоліну (приклад 3) вихід отриману суміш вносять 3-метил-1,2,4-триазолілцільового продукту складає 96%, але він містить 5-тюоцтову кислоту де вона не розчинна Під дією домішку морфоліну морфоліну, що змішався з метилену хлоридом 57476 Таблиця 1 Реагенти №№ прикладу З-метил-1,2,4-триазоліл-5-тюоцтова кислота морфолін Вихід Мэрфолшш 3метил-1,2 4-триазоліл-5по ацетату грам моль грам моль грам % 1 34,6 0,2 15,7 0,18 40,56 78 2 34,6 0,2 17,4 0,2 49,4 95 3 34,6 0,2 19,2 0,22 49,9 96 Згідно прикладу 2, вихід цільового продукту 95%, але він не вміщує домішок і відповідає фармакопейній якості, отже цей варіант є оптимальним по виходу та якості цільового продукту Приклад 4 Для отримання 10кг морфоліній 3-метил1,2,4-триазоліл-5-тюацетату фармакопейної якості у промисловому виробництві, при використанні методу що пропонується, у реактор заливають Зкг 480г морфоліну і 3950мл метилену хлориду, рете Комп'ютерна верстка М Мацело льно їх перемішують, в отриманий розчин загружають б кг 800г З-метил-1,2,4-триазоліл-5тюоцтової кислоти, включають мішалку та перемішують всю суміш 15-20 хвилин до закінчення процесу реакції між реагентами Утворений осад відфільтровують, промивають 2000мл метилену хлоридом, сушать, отриманий морфоліній 3-метил- 1,2,4-триазоліл-5-тюацетат фармакопейної якості фасують у герметичні пакунки Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна