Спосіб диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу

Реферат: Спосіб диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу включає дослідження поліморфізму гена AGTR1. Пацієнтам з ГХ II стадії, 2 ступеня і ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації визначають А1166С поліморфізм гена AGTR1. При визначенні генотипу (А/С + С/С) призначають сартан (телмісартан), при генотипі А/А призначають або інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) (раміприл), або сартан (телмісартан). UA 101132 U (54) СПОСІБ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТІВ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ І СУПУТНІМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ UA 101132 U UA 101132 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини і може бути використана у терапії, кардіології, ендокринології для призначення диференційованої терапії при коморбідній патології гіпертонічній хворобі та цукровому діабеті 2 типу. Цукровий діабет 2 типу (ЦД 2т) розглядається як один із головних незалежних факторів ризику серцево-судинної патології при гіпертонічній хворобі (ГХ) [Диабет и кардиоваскулярная медицина: эпидемиологические, молекулярные аспекты и влияние окружающей среды / И. Зиммет, В. Байлеc Керр, К. Уалдер и др. // Діабет і серце. - 2009. - № 1 (127) січень-лютий. - С. 49-55]. Доведено, що ГХ і ЦД 2т мають багато спільних патогенетичних механізмів, які призводять до прогресування захворювань і розвитку ускладнень [Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / А.Ю Майоров // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 35-43; Недогода С.В. Ожирение и артериальная гипертония: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата / С.В. Недогода. - М., 2012. - 80 с.]. За даними дослідників, ГХ розглядається як мультифакторне захворювання, провідне місце у патогенезі якого належить активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), центральною ланкою якої є ангіотензин II (АТ-ІІ) [Grundy S.M. Multiplex cardiovascularrisk factor / S.M. Grundy // J. Clin. Endocrinol. metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 399-404; Дзяк Г.В. Генотипические "ансамбли" полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензивной системы у больных с гипертонической болезнью / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник // Український кардіологічний журнал. 2008. - № 2. - С. 37-43]. Спадкові фактори ризику є найбільш значущими серед предикторів ГХ, визначаючи розвиток, перебіг і прогноз захворювання. У ряді досліджень встановлено, що поліморфізм генів здійснює більший вплив на перебіг і ускладнення ГХ, ніж на її розвиток [Genotype-phenotype analysis of angiotensinogen polymorphisms and essential hypertension: the importance of haplotypes / W.S. Watkins, S.С. Hunt, G.H. Williams [et al.] // J. Hypertens. - 2010. Vol. 28 (1). - P. 65-75]. На сьогодення залишаються дискутованими та активно вивчаються деякі положення відносно експресії і поліморфізму різних генів ГХ та їх зв'язку з рівнем артеріального тиску (AT), ступенем ураження основних органів-мішеней - серця нирок, судин головного мозку [Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism / D. Czarnecka, K. KaweckaJaszcz, K. Stolarz [et al.] // Kardiol Pol. -2004. -Vol. 61. -№ 7. -P. 1-10; Вплив спадкових факторів на наявність і вираженість компонентів метаболічного синдрому у хворих з артеріальною гіпертензією / В.А. Чернишов, І.І. Єрмакович, С.В. Белозьорова [та інш.] // Український кардіологічний журнал. -2006. -№ 4. -С. 27-32]. Дослідження останніх років показали, що причиною схильності до АГ можуть стати мутаційні алелі гена рецептора АТ-ІІ 1 типу (AGTR1) [Association of 77 polymorphisms in 52 candidate genes with blood pressure progression and incident hypertension: the Women's Genome Health Study / D. Conen, S. Cheng, L.L. Steiner [et al.] // J. Hypertens. -2009. -Vol. 27 (3). -P. 476-483]. АТ-ІІ є одним з найпотужніших вазоконстрикторів, що визначає його роль у патогенезі АГ. Зміни експресії або структури AGTR1 за рахунок поліморфізму його гена можуть призводити до змін у регуляції судинного тонусу або проліферації елементів судинної стінки, тому ген AGTR1 розглядається як один з генів-кандидатів, пов'язаних з патологією серцево-судинної системи [Shimamoto K. Metabolic syndrome / K. Shimamoto, Т. Miura // Nippon Rinso. -2009. -Vol. 67 (4). - P. 771-776; Genotype-phenotype analysis of angiotensinogen polymorphisms and essential hypertension: the importance of haplotypes / W.S. Watkins, S.С. Hunt, G.H. Williams [et al.] // J. Hypertens. - 2010. Vol. 28 (1). -P. 65-75]. Враховуючи багатокомпонентність порушень при ГХ у сполученні з ЦД 2т, активна увага дослідників приділяється медикаментозній стратегії ведення хворих із зазначеною коморбідністю. Антигіпертензивні препарати, що призначаються пацієнтам з ЦД 2т, повинні мати високу ефективність в зниженні AT при мінімальній кількості побічних ефектів, не порушувати вуглеводний і ліпідний обміни, володіти органопротекторними властивостями [Ong Н.Т. Are angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers especially useful for cardiovascular protection? / H.T. Ong // Journal of the American Board of Family Medicine. -2009. -Vol. 22 (6). -P. 686-697; Журавлева Л.В. Медикаментозная терапия артериальной гипертензии у больных с сопутствующей патологией / Л.В. Журавлева, Е.М. Кривоносова, Н.Н. Котовщикова // Експериментальна і клінічна медицина. -2009. -№ 2. -С. 82-88]. Саме інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) рекомендовані як препарати першої лінії у пацієнтів з ЦД 2т і ГХ [23]. ІАПФ здатні відновлювати нейрогуморальну регуляцію в організмі через вплив на РААС, симпатоадреналову і калікреїнкінінову системи, а також позитивно впливають на функціональний стан ендотелію [44, 49]. До препаратів, що впливають на іншу ланку РААС, відносяться антагоністи рецепторів АТ-ІІ (сартани), які, подібно до ІАПФ, окрім антигіпертензивної, мають також кардіо- та 1 UA 101132 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ренопротекторну дію [Современная терапия сахарного диабета 2 типа с использованием фармакоэкономического анализа / Н.А. Кравчун, Ю.И. Караченцев, А.В. Казаков [и др.] // Проблеми ендокринної патології. -2011. - № 3. -С. 5-10; 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. - Vol. 34. -Issue 28. -P. 2159-2219]. Сартани покращують ліпідно-гормональний баланс жирової тканини та можуть підвищувати концентрацію циркулюючого адипонектину [Сиренко Ю.Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии / Ю.Н. Сиренко. - К.: Заславский О.Ю., 2011. -287 с.; Недогода С.В. Ожирение и артериальная гипертония: теория и практика выбора оптимального гипотензивного препарата / С.В. Недогода. -М., 2012. - 80 с.]. Крім того, встановлено, що усі представники сартанів, блокуючи ефекти АТ-ІІ, позитивно впливають на параметри інсулінорезистентності, що є дуже важливим для пацієнтів з ГХ і ЦД 2 типу [Маньковский Б.Н. Новое руководство по лечению сахарного диабета 2 типа - что изменилось, в чем значение для клинической практики? / Б.Н. Маньковский // Диабет. Ожирение. Метаболический синдром. -2012. - № 1. -С. 31-36]. Таким чином, враховуючи важливу роль генетичних порушень у розвитку коморбідної патології, важливим аспектом є розробка диференційованого лікування пацієнтам з ГХ і ЦД 2т з урахуванням генетичного поліморфізму. Найближчим аналогом є спосіб фармакогенетичного підбору лікування гіпертонічної хвороби, який дозволяє оцінити ефективність призначення сартанів (кандесартану) на підставі визначення поліморфізму гена AGTR1 у пацієнтів з ГХ [Пат. 16183 Україна, МПК (2006), А61K 31/00. Спосіб фармакогенетичного підбору лікування гіпертонічної хвороби]. Даний спосіб лікування пацієнтів з ГХ є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю та результатом, який може бути досягнутим, тому його обрано за прототип. Спільними ознаками найближчого аналога і корисної моделі, є оцінка ефективності лікування на підставі визначення поліморфізму гена AGTR1. Основним недоліком найближчого аналога є те, що в ньому оцінюється вплив поліморфізму гена AGTR1 лише на вибір дози кандесартану, тоді як залишається невизначеним, яким чином зазначений поліморфізм впливає на ефективність призначення ІАПФ і сартанів. Крім того, найближчий аналог передбачений для застосування у пацієнтів з ГХ, тоді як корисна модель, що заявляється, застосовуватиметься у пацієнтів з коморбідною патологією - ГХ і ЦД 2т. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу, в якому за рахунок визначення поліморфізму гена AGTR1, досягається можливість визначення ефективного препарату. Поставлена задача вирішується в способі диференційованого лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою і супутнім цукровим діабетом 2 типу, який здійснюють шляхом дослідження поліморфізму гена AGTR1, згідно з корисною моделлю, пацієнтам з ГХ II стадії, 2 ступеня і ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації визначають А1166С поліморфізм гена AGTR1, і при визначенні генотипу (А/С + С/С) призначають сартан (телмісартан), при генотипі А/А призначають або інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) (раміприл), або сартан (телмісартан). У пацієнтів з ГХ і супутнім ЦД 2т, наявність того чи іншого варіанту поліморфізму гена AGTR1 впливає на ефективність призначення ІАПФ і сартанів. Сартан (телмісартан) в більшій мірі впливає на динаміку антропометричних показників порівняно з ІАПФ (раміприлом). При генотипі А/А відсутня достовірна різниця в ефективності призначення пацієнтам ІАПФ або сартану із зазначеною коморбідністю. Спосіб, що заявляється, виконують наступним чином. Хворим з ГХ II стадії, 2 ступеня і супутнім ЦД 2т, середньої тяжкості в стані субкомпенсації додатково до загальноклінічного дослідження проводять визначення А1166С поліморфізму гена AGTR1 у периферичній крові при проведенні полімерної ланцюгової реакції з наступним гідролізом продуктів ампліфікації рестрикційними ендонуклеазами. Визначають 3 варіанти генотипів гена AGTR1: А/А, А/С і С/С. За наявності у пацієнтів генотипу (А/С + С/С) слід віддавати перевагу сартану (телмісартану), який в більшій мірі впливає на динаміку антропометричних показників порівняно з ІАПФ (раміприлом). При генотипі А/А відсутня достовірна різниця в ефективності призначення ІАПФ або сартану пацієнтам із зазначеною коморбідністю. Всі пацієнти отримують комбінацію метформіну і гліклазиду, аторвастатин і ацетилсаліцилову кислоту. В якості антигіпертензивної терапії пацієнтам призначається комбінація ІАПФ (раміприлу) і тіазидоподібного діуретика (індапаміду), або комбінація сартану 2 UA 101132 U 5 10 15 (телмісартану) та індапаміду. Ефективність лікування оцінюється через 6 місяців після призначення того чи іншого варіанту терапії. Ефективність способу ілюструє приклад: На кафедрі терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти обстежено 151 пацієнта з ГХ II стадії, 2 ступеня та ЦД 2т середньої важкості, субкомпенсованим у віці 40-60 років. Пацієнти були поділені на 2 групи: група 1 (75 пацієнтів) у комплексній терапії отримувала ІАПФ раміприл у комбінації з індапамідом, а група 2 (76 пацієнтів) - телмісартан у комбінації з індапамідом. Обидві групи були співставлені за віком, статтю, стадії і ступенем ГХ, ступенем компенсації ЦД 2т. Контрольна група складалася з 20 практично здорових осіб, у яких ГХ і ЦД 2т виключені на підставі комплексу клініко-інструментальних обстежень. Комплексна обробка даних проводилася за допомогою факторного аналізу методом головних компонент. У результаті була введена нова похідна характеристика - відносне відхилення показників від норми. Весь масив даних був компактно представлений у вигляді трьох мета-змінних: біохімічних, антропометричних та ехокардіографічних відхилень від норми. Шляхом двофакторного аналізу MANOVA одночасно оцінювався вплив вибору терапевтичної стратегії і варіант генотипу AGTR1 на ефективність терапії за трьома блоками показників. У результаті проведеного дослідження було встановлено, що у пацієнтів з генотипом А/А за всіма трьома мета-показниками була відсутня достовірна різниця у виборі терапевтичної стратегії - призначенні ІАПФ або сартана (таблиця). 20 Таблиця Порівняльна оцінка ефективності лікування в групах дослідження Терапевтичний ефект за фактором: біохімічний ехокардіографічний антропометричний біохімічний ехокардіографічний антропометричний 25 30 Групи порівняння Статистична значущість різниць група 1 група 2 генотип А/С + С/С, n=27 генотип А/С + С/С, n=27 25,131±0,267 24,788±0,421 4,590±0,349 3,482±0,451 16,542±0,386 17,882±0,319 р