Назальна мазь ноотропної дії “мнемастим”

Реферат: Назальна мазь ноотропної дії включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб. Додатково містить пропіленгліколь, вазелін, ланолін і парафін. UA 103417 U (12) UA 103417 U UA 103417 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до лікарських препаратів, які містять органічні активні інгредієнти, переважно пептиди, насамперед вазопресин як агент посилення розумових спроможностей, та може бути використаною в медичній практиці, біології, ветеринарії, нейрофізіології, психоневрології, фармації тощо, як засіб стимуляції процесів навчання та пам'яті, відновлення інтелектуально-мнестичних функцій, вищої інтегративної діяльності мозку та підвищення його стійкості до амнезуючих впливів. Відомий ноотропний засіб, що включає 0,4 г пірацетаму (2 оксо-1 піролідинілацетаміду), як активну діючу речовину, кальцію стеарат і магнію карбонат, як допоміжні речовини, виготовлюваний у вигляді твердих желатинових капсул з кристалічним порошком усередині. При парентеральному або пероральному застосуванні пірацетам посилює кровообіг мозку, синтез дофаміну, вміст норадреналіну, кількість ацетилхоліну, щільність холінорецепторів, чим декілька поліпшує інтегративну діяльність головного мозку, консолідацію пам'яті та процеси навчання [1]. Проте, дози пірацетаму, які забезпечують ноотропну дію, надмірно великі (≥200 мг /кг), а стабільність і тривалість ноотропної активності недостатні (~20 %), причому сумарні навантаження ≥12000 мг/кг часто призводять лабораторних тварин до загибелі, що інформує про наявність токсичної складової. З науково-технічних повідомлень відома ноотропна властивість нейропептиду 8-аргінінвазопресину (8-АВП). Було встановлено, що 8-АВП не є токсичним і потенціально спроможний стимулювати процеси навчання, консолідувати пам'ятний слід, посилюючи його стійкість як до згасання, так і до впливу анамнезуючими факторами в умовах емоційно-негативних навантажень [2]. Промислове виробництво вазопресину та хімічний синтез його аналогів добре налагоджені у багатьох країнах для широкого застосування в медицині та фармакології [3]. Однак, ноотропна властивість 8-АВП ще не знайшла практичного використання, через недостатню вивченість та опрацювання лікарських форм його утримування. Відома фармакологічна композиція для профілактики мігренозних нападів, що включає 8АВП і воду очищену (дистильовану, іонізовану), змішані при заданому співвідношенні мас. %, має крапельну лікарську форму, призначену для впливу інтраназальним чином [4]. Але, застосувати відому композицію у крапельній лікарській формі як засіб ноотропної дії, за новим призначенням, недоцільно. Це зумовлене тим, що крапельна форма даної композиції стримуватиме тривалість ноотроппої активності через високу плинність і витікання крапель з носової порожнини або затікання у ротову, супроводжуване проковтуванням або потраплянням у шлунок. Поряд із цим, малий термін зберігання такого засобу (декілька хвилин), через розщеплення екзо- та ендопептидазами, вимагатиме екстемпорального застосування, що виключає можливість його промислового виготовлення і придатність, через швидку втрату фармакологічних цінностей. Інші об'єкти аналогічного призначення з досліджуваного рівня техніки не встановлені. В основу корисної моделі поставлена задача розробити назальну мазь ноотропної дії "Мнемастим", застосування котрої дозволило б збільшити тривалість ноотропної активності та термін зберігання, без втрати фармакологічних цінностей, шляхом опрацювання фізикомеханічних властивостей лікарської форми. Поставлена задача вирішується тим, що назальна мазь ноотропної дії "Мнемастим", що включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, відповідно до корисної моделі, додатково містить пропіленгліколь, вазелін, ланолін і парафін, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 8-аргінін-вазопресин 0,0048-0,0052 пропіленгліколь 100-120 вазелін 300-340 ланолін 500-550 парафін 80-120. Запропонований засіб ноотропної дії у вигляді назальної мазі ще не вироблявся. Мазева лікарська форма забезпечує не лише збереження фармакологічних цінностей активнодіючої ноотропної речовини, але й збільшення тривалості її ноотропної дії. За тестом УРПУ застосування 8-АВП подовжує середню тривалість латентного періоду до ≥50 сек., збільшуючи навченість лабораторних тварин (стимуляцію процесів навчання, пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) майже на 30 %, відносно пірацетаму. 8-АВП, розчинений у мазевому середовищі, швидше всмоктується через слизові, не витікає з носовоїпорожнини, не затікає у ротову, виключаючи власне потрапляння у шлунок. Захисна дія запропонованої мазі до амнезії, викликаної електросудомним шоком, підтримується значно меншою дозою 8-АВП, у порівнянні з пірацетамом. М'яка інтерназальна основа та фізико-хімічні властивості мазі, з урахуванням високого ступеня дисперсності лікарських речовин у назальних засобах, 1 UA 103417 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 виключають плинність, втрату фармакологічних цінностей 8-АВП, необхідність екстемпорального застосування, збільшує термін зберігання, до 6 місяців, щонайменше, допускає можливість її промислового виготовлення. Це зумовлене введенням пропіленгліколю як розчинника, вазеліну як ліпофільного агента і лубриканту, ланоліну як пенетранту та парафіну як структурного ущільнювача. Посилення фізико-механічних властивостей мазі та збереження фармакологічних цінностей 8-АВП забезпечені кількісними нормами компонентів, пропонованими як найбільш оптимальні. Тож, сукупність ознак назальної мазі ноотропної дії є суттєвою та відповідає критерію "новизна", оскільки має причинно-наслідковий зв'язок з отриманням вищезазначеного технічного результату та не випливає з досліджуваного рівня техніки явним чином. Відомості, які підтверджують можливість розробки назальної мазі ноотропної дії "Мнемастим", з одержанням вищезазначеного технічного результату, полягають в наступному. Для виготовлення назальної мазі ноотропної дії залучають наступні компоненти. Нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, фірми "ВСМ Diagnostics" (США). Пропіленгліколь (ТУ 2422-069-05766801-98 (РФ)), 10 % водний розчин, як розчинник 8-АВП, більш відомий як харчова домішка Ε1520. Вазелін медичний (ГОСТ 3582-84), як ліпофільний агент і лубрикант, ліпофільні властивості котрого визначають хімічну спорідненість з органічними речовинами, притаманну ПАР, часто використовуваному як емульгатор, стабілізатор, гелеутворювач або згущувач. Ланолін нейтральний дезодорований (ТУ 1761-03-1-84 (РФ)) 50 %, як пенетрант, відомий як компонент мазевих основ або харчова домішка Н913 (БАД), з емульгуючою та пом'якшуючою властивостями. Парафін нафтовий твердий, високоочищений, марки П-1 (ДСТУ 4153-2003), 10 %, відомий як структурний ущільнювач. Назальна мазь ноотропної дії "Мнемастим" включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, пропіленгліколь, вазелін, ланолін і парафін, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 8-аргінін-вазопресип 0,0048-0,0052 пропіленгліколь 100-120 вазелін 300-340 ланолін 500-550 парафін 80-120. Для виготовлення даної мазі спочатку змішують задані кількості 8-АВП і 10 % пропіленгліколю, окремо - вазеліну, ланоліну, парафіну, а на завершення їх піддають остаточному змішуванню до отримання однорідної маси. У даному вигляді вона збільшує тривалість ноотропної активності (стимуляцію процесів навчання, пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) відносно пірацетаму майже на 30 %, забезбечує зберігання мазі до 6 міс. щонайменше, без втрати фармакологічних цінностей 8-АВП. Опрацювання фізико-механічних властивостей лікарської форми здійснювали шляхом зіставлення варіацій розмаїтості можливих складових мазевої основи за аналізом тривалості ноотропної активності в умовах вироблення УРПУ (див. табл.). Компоненти мазевої основи досліджували за планом однофакторного дисперсійного аналізу та повторними спостереженнями. Як оцінний критерій використали тривалість латентного періоду УРПУ у неамнезованих білих щурів, що допускало оцінку ноотропної активності 8-АВП у назальній мазі. Для визначення оптимального вмісту м'якої мазевої основи досліджували компоненти, які широко застосовували при виробництві різних мазей, викликаючи алергічні та сенсибілізуючі прояви після назального застосування, а їх концентрації визначали з урахуванням рекомендацій МОЗ України. Назальне застосування мазі ноотропної дії "Мнемастим" націлене на відновлення процесів пам'яті у досліджуваних тварин після електросудомного впливу. Для оцінки стимулюючого мнестичного ефекту лабораторних тварин розміщували у лабіринті з темним і світлим відсіками, з можливістю вироблення УРНУ в умовах ніркового рефлексу як природженого прагнення. Тривалість латентного періоду заходу тварин до темного відсіку камери була критерієм оцінки ефективності лікарських форм, адже чим краще тварина запам'ятовує завдане елекробольове подразнення, тим менше часу вона буде знаходитися у темряві, тим більшим стає латентний період її першого заходу у "небезпечний" відсік і тим менше тварин увійде до "небезпечного" затемненого відсіку камери. Хронометаж тривалості латентного періоду проводили для перших 3-х тварин, від загальної кількості у камері, що надавало оцінку ефективності ноотропної дії досліджуваної мазі і високою достовірністю (р≥0,90-0,95). Найефективнішу лікарську форму визначали за більшою тривалістю латентного періоду заходу тварин до темного відсіку камери, відносно показників інших варіантів мазевої основи лікарськіх форм (див. табл.). 2 UA 103417 U 5 10 15 20 25 Приклад. Назальну мазь ноотропної дії "Мнемастим", що містила (г/кг): 8-аргінін-вазопресин 0,005 пропіленгліколь 100 вазелін 300 ланолін 500 парафін 100, наносили на слизові оболонки носових порожнин білих статевозрілих щурів лінії Вістар, яких піддавали амнезуючому електросудомному шоку в умовах вироблення УРНУ. Через 72 год., після відновлення рухливості, їх розділяли на амнезованих й тих, що зберегли УРПУ. Останню групу розділяли па підгрупи: яким уводили лише мазеву основу та яким уводили назальну мазь з домішкою 8-АВП. В обох підгрупах, при повторному тестуванні УРНУ, у перших з 3-х щурів, прониклих до темного відсіку, відібраних випадковим чином, визначали втрату навичок. У щурів, котрим вводили лише мазь, тривалість латентного періоду становила 12. 18. 16 сек, тоді як латентний період від дії мазі з доданим 8-АВП, тривалість латентного періоду становила 48,50 і 53 сек. Встановлювали факт подовження латентною періоду під час переміщення тварин у темний відсік камери, що відбивало уповільнення "сприйняття" помилкового рішення. Вимірювали тривалість латентного періоду заходу тварин до темного відсіку камери, як показник ноотропної активності назальної мазі. Застосування назальної мазі ноотропної дії "Мнемастим" у даному вигляді збільшувало ноотропну активність (стимуляцію процесів навчання та пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) майже на 30 %, стабільність дії, зменшувало обсяг використання активної діючої речовини, у зіставленні з пірацетамом, а термін її зберігання становив 6 міс. щонайменше. Приклади, які характеризують ноотропну активність запропонованої мазі з використанням інших варіантів мазевих основ наведені у таблиці. Таким чином, під впливом назальної мазі ноотропної дії "Мнемастим" у амнезованих тварин після електрошокового впливу підвищувались рухливість, дослідницька та безумовнорефлекторна активність, тривалість грумінгу, зберігався пам'ятний слід, а у неамнезованих зберігалась УРНУ, знижувалась тривожність, за підвищенням активності серотонінореактивних механізмів і зсувом балансу кате-холамінів. З урахуванням вищезазначених тверджень, запропоноване рішення задачі відповідає умові "промислова придатність", що допускає його кваліфікацію корисною моделлю. Таблиця Залежність ноотропної активності від вмісту компонентіву мазевій лікарській формі (експериментальні приклади) Компонента назальної міні ноотропної дії 8-АВП Натрій-КМЦ Гліцерин Твін 80 Метилцелюлоза Пропіленгліколь Поліетиленоксид 400 Поліетиленоксид 1500 Проксанол 268 Олія соняшникова Моногліцериди дистильовані Емульгатор № 1 Олія вазелінова Воск емульсійний Вазелін Ланолін Парафін Заявлений вміст, г/кг 1 0,005 100 Альтернативні вмісти, г/ 2 0,005 20 100 10 100 3 0,005 4 0,005 5 0,005 6 0,005 7 0,005 8 0,005 50 20 150 20 50 25 400 100 100 100 100 75 50 100 150 100 150 150 40 150 so 75 200 60 300 500 100 3 UA 103417 U Продовження таблиці Воск бджолиний Моностеарат гліцерину Олеат-ПЕГ-400 Стеарат-ПЕГ-400 Естер П Карбопол 440 Розчин натрію гідроксиду, 10 % Тривалість латент. періоду, сек. 5 10 50 50 50 30 7,5 5,0 50,0 30,0 27,0 19,0 35,0 31,0 32,0 22,0 Джерела інформації: 1. Пірацетам, інструкція /http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=1906 2. Дроздов О.Л. Мнестические эффекты пептидов вазопрессивного ряда. Д.:ЧМП "Экономика", 2015. - 392 с. 3. Вазопресин /http://www.actіvestudy.infо/gormony-nejrogipofiza//©Зооінженерний факультет МСХА. 4. Лобзин B.C., Васильєв Н.С. Лечение мигрени вазопрессином (фармакологічна композиція для профілактики мігренозних нападів) //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1989. - С. 54-58. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Назальна мазь ноотропної дії, що включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, яка відрізняється тим, що додатково містить пропіленгліколь, вазелін, ланолін і парафін, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 8-аргінін-вазопресин 0,0048-0,0052 пропіленгліколь 100-120 вазелін 300-340 ланолін 500-550 парафін 80-120. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4