Назальна мазь ноотропної дії

Реферат: Назальна мазь ноотропної дії включає нейронептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб. Додатково містить пропіленгліколь, поліетиленоксид 400 і поліетиленоксид 1500. UA 103418 U (12) UA 103418 U UA 103418 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до лікарських препаратів, які містять органічні активні інгредієнти, переважно пептиди, насамперед вазопресин як агент посилення розумових спроможностей, та може бути використаною в медичній практиці, біології, ветеринарії, нейрофізіології, психоневрології, фармації тощо, як засіб стимуляції процесів навчання та пам'яті, відновлення інтелектуально-мнестичних функцій, вищої інтегративної діяльності мозку та підвищення його стійкості до амнезуючих впливів. Відомий ноотропний засіб, що включає 0,4 г пірацетаму (2-оксо-1-піролідинілацетаміду), як активну діючу речовину, кальцію стеарат і магнію карбонат, як допоміжні речовини, виготовлюваний у вигляді твердих желатинових капсул з кристалічним порошком усередині. При парентеральному або пероральному застосуванні пірацетам посилює кровообіг мозку, синтез дофаміну, вміст норадреналіну, кількість ацетилхоліну, щільність холінорецепторів, чим декілька поліпшує інтегративну діяльність головного мозку, консолідацію пам'яті та процеси навчання [1]. Проте, дози пірацетаму, які забезпечують ноотропну дію, надмірно великі (200 мг/кг), а стабільність і тривалість ноотропної активності недостатні (20 %). причому сумарні навантаження 12000 мг/кг часто призводять лабораторних тварин до загибелі, що інформує про наявність токсичної складової. З науково-технічних повідомлень відома ноотропна властивість нейропептиду 8-аргінінвазопресину (8-АВП). Було встановлено, що 8-АВГІ не є токсичним і потенціально спроможний стимулювати процеси навчання, консолідувати пам'ятний слід, посилюючи його стійкість як до згасання, так і до впливу анамнезуючими факторами в умовах емоційно-негативних навантажень [2]. Промислове виробництво вазопресину та хімічний синтез його аналогів добре налагоджені у багатьох країнах для широкого застосування в медицині та фармакології [3]. Однак, ноотропна властивість 8-АВП ще не знайшла практичного використання, через недостатню вивченість та опрацювання лікарських форм його утримування. Відома фармакологічна композиція для профілактики мігренозних нападів, що включає 8АВП і воду очищену (дистильовану, іонізовану), змішані при заданому співвідношенні мас. %, має крапельну лікарську форму, призначену для впливу інтраназальним чином [4]. Але, застосувати відому композицію у крапельній лікарській формі як засіб ноотропної дії за новим призначенням, недоцільно. Це зумовлене тим, що крапельна форма даної композиції стримуватиме тривалість ноотропної активності через високу плинність і витікання крапель з носової порожнини або затікання у ротову, часто супроводжуване проковтуванням або потраплянням у шлунок. Поряд із цим, малий термін зберігання такого засобу (декілька хвилин), через розщеплення екзо- та ендопептидазами, вимагатиме екстемпорального застосування, що виключає можливість його промислового виготовлення та клінічну придатність, через швидку втрату фармакологічних цінностей. Інші об'єкти аналогічного призначення з досліджуваного рівня техніки не встановлені. В основу корисної моделі поставлена задача розробити назальну мазь ноотропної дії, застосування котрої дозволило б збільшити тривалість ноотропної активності та термін зберігання, без втрати фармакологічних цінностей, шляхом опрацювання фізико-механічних властивостей лікарської форми. Поставлена задача вирішується тим, що назальна мазь ноотропної дії, що включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, згідно з корисною моделлю, додатково містить пропіленгліколь, поліетиленоксид400 і поліетиленоксид 1500, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 0,00488-аргінін-вазопресин 0,0052 пропіленгліколь 90-110 поліетиленоксид 400 260-280 поліетиленоксид 1500 550-650. Запропонований засіб ноотропної дії у вигляді назальної мазі ще не вироблявся. Мазева лікарська форма у даному вигляді забезпечує не лише збереження фармакологічних цінностей активнодіючої ноотропної речовини, але й збільшення тривалості її ноотропної дії. За тестом УРПУ 8-АВП подовжує Тлп до 40 сек. збільшуючи навченість лабораторних тварин (стимуляцію процесів навчання, пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) на 25-30 %, відносно пірацетаму. 8-АВП, розчинений у мазевому середовищі, швидше всмоктується через слизові, не витікає з носової порожнини, не затікає у ротову, виключаючи власне потрапляння у шлунок. Захисна дія запропонованої мазі до амнезії, викликаної електросудомним шоком, підтримується значно меншою дозою 8-АВП. у порівнянні з пірацетамом. М'яка інтерназальна основа та фізико-хімічні властивості мазі виключають плинність, втрату фармакологічних цінностей 8-АВП, необхідність екстемпорального 1 UA 103418 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 застосування, збільшують термін зберігання до 6 місяців щонайменше, допускають можливість її промислового виготовлення. Це зумовлене доданням пропіленгліколю як розчинника, поліетиленоксиду 400 як загущувача та поліетиленоксиду 1500 як стабілізатора. Посилення фізико-механічних властивостей мазі, як і збереження фармакологічних цінностей 8-АВП, забезпечені кількісними нормами компонентів, пропонованими як найбільш оптимальні. Тож, сукупність ознак назальної мазі ноотропної дії є суттєвою та відповідає критерію "новизна", оскільки має причинно-наслідковий зв'язок з отриманням вищезазначеного технічного результату та не випливає з досліджуваного рівня техніки явним чином. Відомості, які підтверджують можливість виготовлення назальної мазі ноотропної дії, з одержанням вищезазначеного технічного результату, полягають в наступному. Для виготовлення назальної мазі ноотропної дії залучають наступні компоненти. Нейропептид 8-аргінін-вазопресин ("ВСМ Diagnostics" (США)), як ноотропний засіб, нетоксичний. Пропіленгліколь (ТУ 2422-069-05766801-98 (РФ)), 10 % водний розчин, як розчинник, нетоксичний, більш відомий як сполучне, харчова домішка Е1520. Поліетиленоксид 400 ("ВитаХим" (РФ)) 27 %, як загущувач, нетоксичний, використовуваний як основа лікарських засобів, виготовлюваних у вигляді мазей, пін, емульсій, свічок або кремів. Поліетиленоксид 1500 ("ВитаХим" (РФ)), 60 %, як стабілізатор лікарської форми, нетоксичний, відомий як гідрофільна основа для кремів, зубних паст і лосьйонів. Назальна мазь ноотропної дії включає нейропептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 0,00488-аргінін-вазопресин 0,0052 пропіленгліколь 90-110 поліетиленоксид 400 260-280 поліетиленоксид 1500 550-650. Для виготовлення мазі ноотропної дії спочатку змішують задані кількості 8-АВП і 10 % пропіленгліколю, окремо - поліетиленоксид 400 з поліетиленоксидом 1500, а на завершення їх піддають остаточному змішуванню до отримання однорідної маси. Запропонований вміст збільшує тривалість ноотропної активності (стимуляцію процесів навчання, пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) відносно пірацетаму майже на 25-30 %, забезпечує зберігання мазі до 6 міс. щонайменше, без втрати фармакологічних цінностей 8АВП. Опрацювання фізико-механічних властивостей лікарської форми здійснювали шляхом зіставлення варіацій розмаїтості можливих складових мазевої основи за аналізом тривалості ноотропної активності в умовах вироблення УРПУ (див. табл.). Компоненти мазевої основи досліджували за планом однофакторного дисперсійного аналізу та повторними спостереженнями. Як оцінний критерій використали Т лп УРПУ у неамнезованих білих щурів, що допускало оцінку ноотропної активності 8-АВП у мазевій лікарській формі. Для оптимізації вмісту м'якої мазевої основи досліджували компоненти, які широко застосовували при виробництві різних мазей, викликаючи алергічні та сенсибілізуючі прояви після назального застосування, а їх концентрації визначали з урахуванням рекомендацій МОЗ України. Назальне застосування мазі ноотропної дії націлено на відновлення процесів пам'яті у досліджуваних тварин після електросудомного впливу. Для оцінки стимулюючого мнестичного ефекту лабораторних тварин розміщували у лабіринті з темним і світлим відсіками, з можливістю вироблення УРПУ в умовах ниркового рефлексу як природженого прагнення. Тли заходу тварин до темного відсіку камери був критерієм оцінки ефективності лікарських форм, адже чим краще тварина запам'ятовує елекробольове подразнення, тим менше часу вона буде знаходитися у темряві, латентний період її першого заходу у "небезпечний" відсік стає більшим, а кількість тварин, які увійшли до "небезпечного" затемненого відсіку камери буде меншати. Хронометраж Тлп проводили для перших 3-х тварин, від загальної кількості у камері, що надавало оцінку ефективності ноотропної дії досліджуваної мазі з високою достовірністю (р0,90-0,95). Найефективнішу лікарську форму визначали за більшою Т лп заходу тварин до темного відсіку камери, відносно показників інших варіантів мазевої основи лікарських форм (див. табл.). Приклад. Назальну мазь ноотропної дії, що включала (г/кг): 0,00488-аргінін-вазопресин 0,0052 пропіленгліколь 90-110 2 UA 103418 U 5 10 15 20 поліетиленоксид 400 260-280 поліетиленоксид 1500 550-650, наносили на слизові оболонки носових порожнин білих статевозрілих щурів лінії Вістар. яких піддавали амнезуючому електросудомному шоку в умовах вироблення УРПУ. Через 72 год. після відновлення рухливості, їх розділяли на амнезованих й тих. що зберегли УРНУ. Останню групу розділяли на підгрупи: де одній з груп уводили лише мазеву основу, а іншій - назальну мазь з домішкою 8-АВП. В обох підгрупах, при повторному тестуванні УРПУ, у перших з 3-х щурів, прониклих до темного відсіку, відібраних випадковим чином, визначали втрату навичок. У щурів, котрим вводили мазь без 8-АВП, Тлп становила 11,17, 16 сек. тоді як латентний період у тварин, отримавши мазь з доданим 8-АВП. Тлп становила 36,43 і 41 сек. Тож, застосування назальної мазі ноотропної дії у даному вигляді збільшувало ноотропну активність (стимулювало процеси навчання, пам'яті, захист ЦНС від амнезуючого впливу) на 2530 %, стабільність, зменшувало обсяг використання активної діючої речовини, відносно пірацетаму, а термін її зберігання становив 6 міс. щонайменше. Приклади, які характеризують ноотропну активність запропонованої мазі з використанням інших варіантів мазевих основ наведені у таблиці. Таким чином, під впливом назальної мазі ноотропної дії у амнезованих тварин після електрошокового впливу підвищувались рухливість, дослідницька, безумовно-рефлекторна активність, тривалість грумінгу, зберігався пам'ятний слід і меншала тривожність за посиленням активності серотонінореактивних механізмів і зсувом балансу катехоламінів. З урахуванням вищезазначених тверджень, запропоноване рішення задачі відповідає умові "промислова придатність", що допускає його кваліфікацію корисною моделлю. Залежність ноотропної активності від вмісту компонентів у мазевій лікарській формі (експериментальні приклади) Компоненти назальної ноотропної дії 8-АВП мазі Заявлений вміст, г/кг 1 0,005 Натрій-КМЦ Гліцерин Твін 80 Метилцелюлоза Пропіленгліколь Поліетиленоксид 400 Поліетиленоксид 1500 Проксанол 268 Олія соняшникова Моногліцериди дистильовані Емульгатор № 1 Олія вазелінова Воск емульсійний Вазелін Ланолін Парафін Воск бджолиний Моностеарат гліцерину Олеат-ПЕГ-400 Стеарат-ПЕГ-400 Естер ІІ Карбопол 940 Розчин натрію гідроксиду, 10 % Тривалість латент. періоду, сек 100 270 600 Альтернативні вмісти, г/кг 2 3 4 5 6 7 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0.005 20 100 75 150 50 10 25 20 20 50 100 100 400 100 100 100 150 100 150 150 150 40 80 75 200 60 8 0.005 50 100 50 50 50 30 7,5 5,0 40,0 30,0 Джерела інформації: 3 27,0 19,0 35,0 31,0 32,0 22,0 UA 103418 U 5 10 1. Пірацетам, інструкція / http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=1906 2. Дроздов О.Л. Мнестические эффекты пептидов вазопрессивного ряда. Д.:ЧМП "Экономика", 2015. - 392 с. 3. Вазопресин/http://www.activestudy.info/gormony-nejrogipofiza// ©Зооінженерний факультет МСХА. 4. Лобзин B.C., Васильєв Н.С. Лечение мигрени вазопрессином (фармакологічна композиція для профілактики мігренозних нападів) // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1989. - С. 54-58. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Назальна мазь ноотропної дії, що включає нейронептид 8-аргінін-вазопресин, як ноотропний засіб, яка відрізняється тим, що додатково містить пропіленгліколь, поліетиленоксид 400 і поліетиленоксид 1500, при їх наступному співвідношенні, г/кг: 8-аргінін-вазопресин 0,0048-0,0052 пропіленгліколь 90-110 поліетиленоксид 400 260-280 поліетиленоксид 1500 550-650. 15 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4