Спосіб одержання мазі теобону-дитіомікоциду

Реферат: Винахід належить до галузі медицини, стосується способу одержання лікарського засобу суспензійної мазі для лікування грибкових уражень шкіри. Спосіб одержання мазі Теобону-дитіомікоциду (ТД) шляхом змішування N-(1,1-діоксотіолан-3іл)дитіокарбамату калію (субстанції ТД) та фармацевтичного вазеліну (основи мазі) в проточнозмішувальній установці за температури суміші в реакторі на рівні 60-65 °C, тиску 550-600 мм рт. ст., циркуляції впродовж 40-45 хв., охолодження до 47-52 °C. UA 108310 C2 (12) UA 108310 C2 UA 108310 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до способу одержання лікарського засобу - суспензійної мазі для лікування грибкових уражень шкіри. Заявлений об'єкт може бути використаний на виробництвах, пов'язаних з гомогенізацією та подальшим фасуванням низько концентрованих суспензій. Мазь Теобону-дитіомікоциду (ТД) [1] характеризується широким спектром антимікотичної дії, високою ефективністю, нешкідливістю, не поступається відомим закордонним антимікотикам і статистично достовірно переважає Клотримазол і Мікозолон - найбільш поширені препарати, що використовуються для лікування мікозів шкіри. Теобон-дитіомікоцид не потребує додаткового використання кератолітичних засобів, оскільки сам успішно долає бар'єр у вигляді рогового шару епідермісу. Відомий спосіб [2] (патент Росії 2097063) одержання кортикостероїдної мазі, який передбачає попереднє приготування концентрату шляхом розтирання суміші гідрокортизону ацетату і лівоміцетину з розплавленим вазеліном у співвідношенні 1:2 до одержання дисперсності концентрату 15-25 мкм, приготування основи шляхом змішування при температурі 75-80 °C вазеліну, стеаринової кислоти, ланоліну, сорбітанолеату і вазелінового масла, що послідовно вводяться, введення при тій же температурі концентрату, потім дистильованої води, що має температуру 20-30 °C, і подальше емульгування одержаної суміші протягом 60-75 хв. зі швидкістю 1300-1500 об./хв. при її одночасному охолодженні. Недоліком способу є складнощі, пов'язані з попереднім розтиранням суміші гідрокортизону ацетату і лівоміцетину з розплавленим (температура близько 40-50 °C) вазеліном. Патентом Росії 2217147 [3] захищено антибактеріальний засіб у вигляді мазі і спосіб його одержання, за яким лікарську субстанцію в вигляді порошку еритроміцину подрібнюють до розміру часток 40-50 мкм. Змішують зі стабілізатором, за який використовують подрібнений натрій сірчанокислий піро. Його просівають. Мазеву основу готують, змішуючи емульгатор, за який використовують ланолін безводний і вазелін медичний. Їх розплавляють при температурі 50-55 °C, охолоджують до температури 30-35 °C, змішують при цій температурі з сумішшю порошків лікарської субстанції і стабілізатора. Гомогенізацію проводять впродовж 2-3 хв, при цьому співвідношення компонентів складає, мас. %: еритроміцин 0,889-1,333, натрій сірчанокислий піро 0,009-0,011, ланолін безводний 36-44, вазелін медичний 53,1-64,8. Недоліком даного способу є необхідність попереднього подрібнення субстанції. Найбільш близьким за технічною суттю є спосіб одержання мазі ТД за патентом України на корисну модель № 59343 [4]. Мазь препарату на основі дозволеного до медичного застосування вазеліну готують згідно з правилами ГФ XI вип. 2 [5] - нерозчинні в основі лікарські речовини попередньо подрібнюють до якнайдрібнішого порошку, розтираючи з половинною кількістю від маси лікарської речовини попередньо розплавленої основи. В основу винаходу поставлено задачу створення способу одержання мазі Теобонудитіомікоциду, який за рахунок визначених температур, тиску, часу змішування забезпечить подрібнення субстанції до певного розміру, однорідність реакційної суміші з досягненням регламентованого значення концентрації діючої речовини, здатність мазі до сталого фасування, виключить загрозу аерації суміші і конденсації частки основи на вільних внутрішніх поверхнях реакційного апарата. Додатковим результатом буде спрощення виробництва, поліпшення умов праці, скорочення браку при виготовленні мазі. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб одержання мазі Теобону-дитіомікоциду базується на змішуванні N-(1,1-діоксотіолан-3-іл)дитіокарбамату калію (C5H8KNO2S3, субстанція ТД) і фармацевтичного вазеліну (основи мазі) в проточно-змішувальній установці, яка складається з реактора-змішувача, насосно-диспергуючого агрегату типу "Фарматрон-3000", проміжної ємності з мішалкою. В реактор-змішувач завантажують 90-95 % основи мазі і розігрівають її до 60-65 °C, решту основи змішують з діючою речовиною, розігрівають до такої ж температури і додають до основи, що вже знаходиться в реакторі. Температуру в реакторі підтримують на рівні 60-65 °C, зменшують тиск до 550-600 мм рт. ст. і включають насоснодиспергуючий агрегат, циркулюють суміш протягом 40-45 хв, знімають вакуум, охолоджують до 47-52 °C і розфасовують в туби. Новизна способу одержання мазі Теобону-дитіомікоциду полягає в тому, що в реакторзмішувач завантажують 90-95 % основи мазі і розігрівають її до 60-65 °C, решту основи змішують з діючою речовиною, розігрівають до такої ж температури і додають до основи, що вже знаходиться в реакторі. Температуру в реакторі підтримують на рівні 60-65 °C, зменшують тиск до 550-600 мм рт. ст. і включають насосно-диспергуючий агрегат, циркулюють суміш протягом 40-45 хв., знімають вакуум, охолоджують до 47-52 °C і розфасовують в туби. Суть винаходу пояснюється конкретними прикладами. 1 UA 108310 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1 В реактор-змішувач завантажують 30,15 кг вазеліну білого фармацевтичного, нагрівають його до 60-65 °C. В окрему ємність завантажують 1,67 кг субстанції і таку ж кількість вазеліну, нагрівають також до 60-65 °C і через підігріту воронку виливають одержану суспензію в реактор. Температуру в реакторі підтримують на рівні 60-65 °C, зменшують тиск в реакторі до 550-600 мм рт. ст., включають насосно-диспергуючий апарат "Фарматрон-3000" і циркулюють суміш протягом 40-45 хв, після чого знімають вакуум, охолоджують мазь до 47-52 °C і подають її на фасування. Результати наведені в таблиці. Приклад 2 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що змішування основи з субстанцією ведуть при 50-55 °C. Результати наведені в таблиці. Приклад 3 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що змішування основи з субстанцією ведуть при 70-75 °C. Результати наведені в таблиці. Приклад 4 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що тиск в змішувально-циркуляційній системі складає 740-760 мм рт. ст. Результати наведені в таблиці. Приклад 5 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що тиск в змішувально-циркуляційній системі складає 350-400 мм рт. ст. Результати наведені в таблиці. Приклад 6 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що перед фасуванням мазь охолоджують до 35-40 °C. Результати наведені в таблиці. Приклад 7 Мазь ТД одержують за методикою, яка викладена в прикладі 1, з тією різницею, що перед фасуванням мазі її температура складає 65-70 °C. Результати наведені в таблиці. Концентрацію діючої речовини в мазі визначають за методикою, викладеною в Методах контролю якості до РП № UA/4171/02/01 [6]: зважують 1 г мазі (точна наважка) у хімічному стакані ємністю 100 мл, добавляють 5 мл гексану Р і ретельно гомогенізують скляною паличкою, додають 5 мл води Р, перемішують і виливають у ділильну лійку ємністю 50 мл. Вміст лійки перемішують коливальними рухами протягом 20-30 с, водний шар зливають у стакан ємністю 100 мл для титрування. В стакан з рештками мазі наливають 5 мл гексану Р, ретельно змивають рештки мазі і додають 5 мл води Р. За допомогою ділильної лійки відокремлюють водний шар, який зливають у стакан для титрування. Процедуру повторюють ще раз. Зібраний після трьох розділень водний шар є проба для визначення діючої речовини. До неї добавляють 1 мл 0,25 М розчину кислоти сірчаної (обережно, виділяється сірковуглець. Працювати у витяжній шафі у відсутності відкритого вогню). Одержаний розчин витримують на водяній бані при температурі від 60 до 70 °C протягом 5 хв. Розчин охолоджують до кімнатної температури і титрують 0,1 М розчином натрію гідроксиду Р потенціометрично. У розрахунок беруть об'єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування. 1 мл 0,1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 0,02494 г C5H8KNO2S3. Однорідність часток субстанції визначають за ДФУ, вип. 1: чотири проби препарату по 20-30 мг кожна, поміщають на предметне скло, накривають другим предметним склом і міцно притискують стекла до утворення плями діаметром близько 2 см. При розгляді одержаних плям неозброєним оком на відстані близько 30 см від очей виявляють кількість видимих часток. Якщо в полі зору є сторонні включення хоча б у одній плямі, визначення проводять ще на восьми пробах. Густину мазі визначають згідно з ГОСТ 3900-85 [7]. В'язкість мазі контролюють за допомогою віскозиметра Реотест-2 [8]. 50 2 UA 108310 C2 Таблиця Приклад Умови виробництва та поточні показники якості* мазі Теобону-дитіомікоциду Маса завантаженого в реактор вазеліну, кг Маса завантаженої в реактор субстанції, кг 1 31,8 1,67 2 30,9 1,63 3 32,0 1,68 4 31,7 1,67 5 31,9 1,68 6 31,8 1,67 7 32,0 1,68 Доля Зміна концентрації діючої речовини в Темпесубсреакторі, % (Кількість часток в полі зору, шт.) ратура танції в Тиск в реакреакреакторі, ційної ційній мм.рт.ст 10 хв 20 хв 40 хв 60 хв 80 хв 120 хв суміші, суміші, °C % 5,00 4,99 60-65 550-600 6,10(5) 5,60 (2) 5,15 (0) 5,10(0) 4,95 (0) (0) 5,63 5,01 50-55 550-600 5,82 (5) 4,32 (5) 5,62 (4) 5,28 (0) 5,32 (0) (2) 4,68 4,99 70-75 550-600 5,60 (3) 4,58 (2) 4,80 (0) 4,88 (0) 4,89 (0) (0) 4,93 5,00 60-65 740-760 4,23 (3) 4,32 (2) 5,10(1) 5,20 (0) 5,10(0) (0) 5,00 60-65 35