Спосіб одержання стерильної очної мазі, що містить ацикловір

Винахід відноситься до способу виготовлення стерильної мазі, зокрема, очної мазі, що містить як активний інгредієнт ацикловір або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, шляхом гомогенізації тонкодисперсного ацикловіра або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і стерильних носіїв для мазі в стерильних умовах, наступного заповнення гомогенною маззю стерильних контейнерів і герметизації контейнерів. З патенту GB 1523865 відомо, що ацикловір, хімічна сполука 9-[(2-гідроксиетокси)метил]гуанін, має антивірусну активність у відношенні різних класів вірусів, що містять ДНК і РНК. Емульсія типу масло/вода, головним чином, водний крем, описана в патенті ЕР 44543 і відповідному патенті HU 185936. Водна фаза відомої емульсії містить ацикловір або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, тоді як масляна фаза містить олію, парафін і т.д. Відома композиція може використовуватися для обробки локальних вірусних інфекцій на поверхні шкіри, однак згадування про одержання стерильної композиції або стерильної очної мазі відсутнє. Метою даного винаходу є спосіб одержання стерильної мазі, зокрема, очної мазі, що містить як активний інгредієнт ацикловір або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, де зазначений активний інгредієнт суспендований у носіях. Відповідно до вимог, що пред'являються до якості фармацевтичних препаратів, розмір частинок суспендованого активного інгредієнта не повинний перевищувати 60мкм. Для одержання очної мазі, використовуваний активний інгредієнт повинний складатися з ще більш дрібних частинок. За спостереженнями авторів винаходу, очна мазь відповідає вимогам якості різних фармакопеи у будь-якому випадку, якщо 100% твердих частинок ацикловіра мають розмір менш 20мкм і 90% твердих частинок мають розмір менш 10мкм. Хоча нестерильні мазі також не повинні містити патогенні мікроорганізми, відповідно до вимог мікробіологічної чистоти, деяка кількість мікробів усе-таки допускається. Звичайно загальна кількість мікробів не повинна перевищувати 100 КУО (колонієутворюючих одиниць) на 1г мазі. Однак, у випадку стерильної мазі загальна кількість мікробів повинна дорівнювати нулю. Така мікробіологічна чистота, як правило, може бути отримана кожним із двох способів: - змішування стерильного активного інгредієнта і стерильних носіїв у стерильних умовах; - змішування нестерильних інгредієнтів з наступною стерилізацією отриманої мазі шляхом теплової обробки. Носії можуть стерилізуватися тепловою обробкою, однак відсутній комерційно доступний активний інгредієнт, що містить ацикловір, котрий був би стерильним і складався б з невеликих частинок, розміри яких визначені вище. Автори винаходу спробували одержати стерильну мазь шляхом стерилізації суміші нестерильного ацикловіра і нестерильних носіїв. Нестерильну мазь заливали в контейнер, потім герметично закривали і витримували в апараті для стерилізації гарячим повітрям при температурі 140°С протягом 3 годин. Хоча загальна кількість мікробів у результаті обробки була зменшена до нуля, під мікроскопом у мазі можна було спостерігати значну кількість кристалів у формі призм і голок розміром від 200 до 300мкм. Цей факт однозначно вказує на те, що при використанні високої температури частина активного інгредієнта розчиняється в носіях, а потім випадає у вигляді осаду при охолодженні. Крім того, така консистенція мазі не відповідала вимогам фармакопеї. Аналогічний результат був отриманий, коли мазь стерилізували в герметичному контейнері при надлишковому тиску, створюваним насиченою парою, при температурі 121°С протягом 20 хвилин. [Такі умови стерилізації запропоновані Європейською фармакопеєю, 3 редакція, 1997]. Таким чином, наступна стерилізація змішаної мазі не дала бажаного результату. Наступна спроба полягала в стерилізації тільки тонкодисперсного ацикловіру в закритому контейнері, що не був герметизований. Стерилізацію здійснювали, відповідно, при надлишковому тиску, створюваним насиченою парою, при температурі 121°С, протягом 20 хвилин, і в апараті для стерилізації гарячим повітрям при температурі 140°С протягом 3 годин. У подальших дослідах активний інгредієнт піддавали тепловій обробці при температурі 160°С протягом 45 хвилин у закритому контейнері, що не був герметизований. Хоча в кожному випадку одержували стерильний ацикловір, однак розміри частинок настільки збільшувалися, що ці частинки ставали далі непридатними для одержання очної мазі, яка відповідала б вимогам фармакопеї.Таким чином, жоден із способів, описаних вище, не дозволив одержати стерильну очну мазь, що відповідала б вимогам фармакопеї. Потім була зроблена спроба стерилізації тонкодисперсного ацикловіру, попередньо суспендованого в рідкому парафіні або вазеліні, взятому в десятикратному масовому відношенні щодо кількості ацикловіра. Суспензії поміщали в контейнер, який закривали, але не герметизували, і проводили описані вище теплові обробки. В кожному випадку одержували стерильну суспензію, однак частинки ацикловіра настільки збільшувалися, що ставали більше непридатними для одержання очної мазі, яка відповідала б вимогам фармакопеї. Несподівано було виявлено, що стерильну мазь, зокрема, очну мазь, яка у всі х відносинах відповідає вимогам фармакопеї, можна легко одержати відповідно до способу даного винаходу, у якому 1 масову частину ацикловіру або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що складається з частинок розміром менш 60мкм, переважно 20мкм, змішують з 1-30 масовими частинами вазеліну і/або рідкого парафіну, і/або суміші твердого і рідкого парафіну; масу герметизують і витримують при 120-150°С протягом 0,3-5 годин, після чого отриману стерильну суміш гомогенізують з додатковою стерильною порцією носіїв у стерильних умовах способом, відомим perse. Для фа хівців виявилося несподіваним, що спосіб даного винаходу дає стерильну суспензію, що містить частинки ацикловіра з практично незмінними розмірами і, отже, придатні для одержання стерильної очної мазі, яка відповідає вимогам фармакопеї, оскільки при різних способах стерилізації шляхом теплової обробки, докладно розглянутих вище, частинки ацикловіра значно збільшувалися і ставали більш непридатними для одержання очної мазі. Виявилося несподіваним, що розміри частинок ацикловіра не змінювалися при тепловій обробці в герметизованій суспензії. Результати дослідів по стерилізації представлені в Таблицях І і II. У кожному випадку розмір частинок використовуваного ацикловіра був наступним: 100% частинок були менше 20мкм і 90% частинок були менше 10мкм. При тепловій обробці суспензії ацикловіра у всіх випадках змішували 1 масову частину ацикловіра з 10 масовими частинами носія, що являв собою або рідкий парафін, або вазелін. Використовували три види теплової обробки: - обробка в автоклаві при надлишковому тиску, створюваним насиченою парою, при температурі 121°С протягом 20 хвилин; - обробка в апараті для стерилізації гарячим повітрям при температурі 140°С протягом 3 годин; - обробка в апараті для стерилізації гарячим повітрям при температурі 160°С протягом 45 хвилин. У дослідах, представлених у Таблиці І, досліджувані зразки поміщали в контейнери, що не були герметизовані, а лише закривалися фольгою для стерилізації. У дослідах, представлених у Таблиці II, досліджувані зразки поміщали в герметично закриті судини для стерилізації. Таблиця І Теплова стерилізація частинок ацикловіра при використанні зразків, поміщених у закриті, але не герметизовані контейнери. Спосіб обробки ацикловір витримували при 121°С протягом 20 хвилин ацикловір витримували при 140°С протягом 3 годин ацикловір витримували при 160°С протягом 45 хвилин контроль: ацикловір суспендували в рідкому парафіні, без теплової обробки ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 121°С, 20 хвилин ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 140°С, 3 години ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 160°С, 45 хвилин контроль: ацикловір суспендували у вазеліні, без теплової обробки ацикловір суспендували у вазеліні, 121°С, 20 хвилин ацикловір суспендували у вазеліні, 140°С, 3 години ацикловір суспендували у вазеліні 160°С, 45 хвилин Стерильність Розмір частинок ацикловіра, мкм стерильний 20-350 стерильний 30-300 стерильний 60-320 нестерильний менш 20 стерильний 30-100 стерильний 30-140 стерильний 35-180 нестерильний менш 20 стерильний 40-100 стерильний 50-130 Стерильний 40-180 З Таблиці І випливає, що подвійні вимоги до стерильності і до розмірів частинок у досліджуваних зразках виконати не вдалося. Таблиця II Теплова стерилізація частинок ацикловіра при використанні зразків, поміщених у герметично закриті контейнери Спосіб обробки ацикловір витримували при 121°С протягом 20 хвилин ацикловір витримували при 140°С протягом 3 годин ацикловір витримували при 160°С протягом 45 хвилин контроль: ацикловір суспендували в рідкому парафіні, без теплової обробки ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 121°С, 20 хвилин ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 140°С, 3 години ацикловір суспендували в рідкому парафіні, 160°С, 45 хвилин контроль: ацикловір суспендували у вазеліні, без теплової обробки ацикловір суспендували у вазеліні, 121°С, 20 хвилин ацикловір суспендували у вазеліні, Стерильність Розмір частинок ацикловіра, мкм стерильний 120-180 стерильний 130-200 стерильний 60-400 нестерильний менш 20 стерильний менш 20 стерильний менш 20 стерильний 10-50 нестерильний менш 20 стерильний менш 20 стерильний менш 20 140°С, 3 години ацикловір суспендували у вазеліні, 160°С, 45 хвилин стерильний 10-60 Дані Таблиці II показують, що подвійні вимоги, про які згадувалося вище, вдалося виконати лише при проведенні теплової обробки частинок ацикловіра в рідкому парафіні або вазеліні при температурі 121 або 140°С в замкнутому просторі, наприклад, у герметично закритому контейнері. При проведенні теплової обробки при 160°С спостерігалося деяке збільшення розмірів частинок, внаслідок чого досліджувана суспензія ставала непридатною для одержання очної мазі, що відповідає вимогам фармакопеї. Таким чином, відповідно до винаходу, стерильну мазь, зокрема, очну мазь, що містить як активний інгредієнт ацикловір або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, готують шляхом гомогенізації тонкодисперсного ацикловіра або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і стерильних носіїв для мазі в стерильних умовах, послідуючого заповнення гомогенною маззю стерильних контейнерів і герметизації контейнерів, у яких 1 масову частину ацикловіра або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що складається з частинок розміром менш 60мкм, переважно 20мкм, змішують з 1-30 масовими частинами вазеліну і/або рідкого парафіну, і/або суміші твердого і рідкого парафіну; масу герметизують і витримують при 120-150°С протягом 0,3-5 годин, після чого отриману стерильну суміш гомогенізують з додатковою стерильною порцією носіїв у стерильних умовах способом, відомим per se. Вазелін, рідкий парафін і твердий парафін, у яких суспендують і термічно обробляють частинки активного інгредієнта для одержання стерильної композиції, одержують дистиляцією мінеральної олії. Усі ці продукти є комерційно доступними. Як вазелін може використовуватися білий вазелін (vaselinum album) або жовтий вазелін (vaselinum flavum). Для стерильної мазі можна використовувати один або більш стандартних носіїв, застосовуваних у мазях, зокрема, в очних мазях, наприклад, білий вазелін, жовтий вазелін, рідкий парафін, твердий парафін, ланолін, холестерин, вищі спирти, такі як міристиловий спирт, цетиловий спирт, цетилстеариловий спирт, гліцерин, моно-, ди- і триефіри останнього, утворені з жирними кислотами, переважно моностеарат гліцерину, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, ефіри поліетиленгліколя з жирними кислотами, ефіри сорбітану з жирними кислотами, воду і т.д. Відповідно до способу винаходу, кращими носіями є, крім вазеліну і\або рідкого парафіну, і/або суміші твердого і рідкого парафіну, наступні сполуки: ланолін, моностеарат гліцерину і цетиловий спирт. Додаткова стерильна порція носіїв може також містити один або більш прийнятних консервантів, переважно 2-фенілетиловий спирт у кількості 0,3-0,5мас.%, хлорбутанол у кількості 0,3-0,6мас.% або бензиловий спирт у кількості 0,5-1,0мас.% від загальної кількості мазі. Вазелін, рідкий парафін і твердий парафін, відповідно, використовують у співвідношенні, необхідному для одержання необхідної консистенції мазі. Відповідно до способу винаходу, переважно готувати масляну безводну мазь або мазь типу "вода/масло", у якій кількість води максимум у чотири рази більше маси активного інгредієнта. Відповідно до кращого способу винаходу, 1 масову частину ацикловіра або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що складається з частинок розміром менше 40мкм, змішують з 1-30 масовими частинами вазеліну і/або рідкого парафіну, і/або суміші твердого і рідкого парафіну; масу герметизують і витримують при 120-150°С протягом 0,3-5 годин, потім отриману стерильну суміш гомогенізують з додатковими 1-30 масовими частинами вазеліну і/або рідкого парафіну, і/або суміші твердого і рідкого парафіну, 1-2 масовими частинами стерильного ланоліну, 0,5-1 масовими частинами стерильного ефіру гліцерину, 0,5-1 масовими частинами стерильного С16-18-спирту і, при необхідності, з 1-4 масовими частинами стерильної води і/або 0,1-0,4 масовими частинами стерильного консерванту. Відповідно до найбільш переважного способу винаходу, 1 масову частину активного інгредієнта змішують з 110 масовим частинам вазеліну або рідкого парафіну, і отриману суміш піддають тепловій обробці. Як альтернативу, додаткові нестерильні носії, використовувані для одержання мазі, можна змішувати один з одним, стерилізувати, потім гомогенізувати із стерильною суспензією ацикловіру або його фармацевтично прийнятною кислотно-адитивною сіллю у вазеліні і/або рідкому парафіні, і/або суміші твердого і рідкого парафіну. Для одержання очної мазі, відповідно, використовують ацикловір або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, що складаються з частинок розміром менш 20мкм, де 90% частинок мають розмір менш 10мкм. Спосіб винаходу може бути дуже просто здійснений і підходить для одержання стерильної мазі, зокрема, стерильної очної мазі. Винахід далі пояснюється за допомогою наступних прикладів. Приклад 1 Виготовлення масляної очної мазі 600г білого вазеліну нагрівають приблизно до 60°С, після чого до отриманого розплаву додають 60г тонкодисперсного ацикловіру, що складається з частинок розміром менш 20мкм, причому 90мас.% частинок мають розмір менш 10мкм. Після ретельного перемішування суспензію вливають у судину для стерилізації ємністю 1л, після чого судину герметично закривають кришкою. 1180г білого вазеліну, 100г ланоліну, 30г моностеарату гліцерину і 30г цетилового спирту поміщають у судину для стерилізації ємністю 2л, і судину герметично закривають кришкою. Судини поміщають в апарат для стерилізації гарячим повітрям і стерилізують при 140°С протягом 3 годин. По закінченні стерилізації, стерильній суспензії і стерильній суміші додаткових носіїв дають охолонути приблизно до 70°С, після чого вміст обох судин для стерилізації виливають у стерильний апарат з мішалкою, перемішують при 70°С протягом 10 хвилин, охолоджують до 25°С при постійному перемішуванні, і готову мазь заливають у стерильні тюбики, що герметично закривають. Кожен тюбик містить 4,5г мазі. Кількість мікробів в отриманій мазі дорівнювала нулю і мазь не містила частинок ацикловіру розміром більше 20мкм. Очна мазь у всіх відносинах відповідала вимогам Європейської фармакопеї (3 редакція, 1997). Тести на однократне гостре і 28-денне хронічне подразнення очей були виконані на новозеландських кроликах шляхом введення 100мг доз мазі в праве око. Ні однократна обробка, ні тривале лікування, що повторювалося щодня протягом 28 днів, не викликали ніякого подразнення очей кроликів. Приклад 2 Виготовлення масляної очної мазі Повторюють процедуру, описану в Прикладі 1, з тією різницею, що готують очну мазь наступного складу: ацикловір (тонкодисперсний) 0,1350г вазелін, білий 3,9825г ланолін 0,2250г моностеарат гліцерину 0,0675г цетиловий спирт 0,0675г 2-фенілетиловий спирт 0,0225г 4,5000г Приклад 3 Виготовлення масляної очної мазі Повторюють процедуру, описану в Прикладі 1, з тією різницею, що готують очну мазь наступного складу: ацикловір (тонкодисперсний) парафін, рідкий вазелін, білий ланолін моностеарат гліцерину цетиловий спирт 0,2700г 2,5650г 1,2550г 0,1400г 0,1350г 0,1350г 4,5000г Приклад 4 Виготовлення масляної очної мазі Повторюють процедуру, описану в Прикладі 1, з тією різницею, що готують очну мазь наступного складу: ацикловір (тонкодисперсний) 0,1350г парафін, рідкий 2,7000г парафін, твердий 1,3050г ланолін 0,2250г моностеарат гліцерину 0,0675г цетилстеариловий спирт 0,0675г 4,5000г Приклад 5 Виготовлення очної мазі, що містить воду (типу "вода/масло") Повторюють процедуру, описану в Прикладі 1, з тією різницею, що готують очну мазь наступного складу: ацикловір (тонкодисперсний) 0,1350г парафін, рідкий 0,9675г вазелін, білий 2,7000г ланолін 0,2025г 2-фенілетиловий спирт 0,0450г дистильована вода для ін'єкцій 0,4500г 4,5000г