Спосіб прогнозування антиексудативної активності похідних 3н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону

Реферат: Спосіб прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, що включає визначення рівня пригнічення ексудативної фази запальної реакції речовинами за допомогою моделі багатопараметричної лінійної регресії, причому вимірюють коефіцієнт розподілу досліджуваної речовини у системі октанол-вода, визначають зважену системою важелів автокореляцію з лагом 8/зважену за масою та суму топологічних відстаней між атомами Оксигену і Хлору у структурі молекули та розраховують антиексудативну активність речовин. UA 115693 U (12) UA 115693 U UA 115693 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель стосується прогнозування біологічної активності хімічних сполук, зокрема антиексудативної активності похідних 3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, і може бути використана для скринінгу бібліотек низькомолекулярних сполук та для визначення шляхів до раціонального дизайну нових потенційних протизапальних лікарських засобів. Перспективним напрямком у галузі розробки нових високоефективних лікарських засобів є створення комбінаторних бібліотек сполук та проведення їх високоефективного тотального скринінгу, при цьому суттєве підвищення ефективності цього підходу пов'язане із застосуванням методів прогнозування їх активності. Задача пошуку кількісних співвідношень "структураактивність" не може бути вирішена в загальному вигляді. Для кожного індивідуального класу сполук діють свої внутрішні, часто притаманні тільки цьому классу, закономірності зв'язку "структура-активність". Знання таких закономірностей дозволяє прогнозувати для даного класу шляхи синтезу нових, більш ефективних лікарських засобів, сприяє кращому розумінню механізмів дії, відкриває можливість проводити скринінг та молекулярний дизайн органічних речовин, що виявляють певний вид активності. Запалення є основним патогенетичним компонентом багатьох захворювань різної етіології та однією із найважливіших проблем загальної патології і клініки. Проблема фармакологічної регуляції запалення є актуальною для сучасної медицини. Існує значна кількість ліків, які застосовуються для лікування запалення. Особливий попит мають нестероїдні протизапальні засоби, які поєднують цілий спектр властивостей, виявляючи протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну активність. Проте всі вони в різній мірі мають ульцерогенні властивості, що вимагає розробки нових більш ефективних і менш токсичних лікарських засобів. Класичним прикладом гострого запалення вважають ексудативне. Конденсовані гетероциклічні системи та їх похідні є перспективними "структурними блоками" в комбінаторному синтезі нових біологічно активних речовин. Зокрема, похідні 3H-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону, як біоізостери пурину, є важливим типом гетероциклічних систем, інтенсивне дослідження яких зумовлене як широким діапазоном їх біологічної активності [1], так і синтетичними можливостями для функціоналізації похідних за різними положеннями базового циклу. Зокрема, серед конденсованих гетероциклічних похідних на базі тіазолідону ідентифіковано ряд сполук з суттєвою антиексудативною активністю [2]. Визначення кількісних закономірностей зв'язку "структура - біологічна дія" (QSAR аналіз) є однією з методик, яка широко використовується для дослідження кореляцій між біологічною активністю сполук та фізико-хімічними властивостями речовин і параметрами їх молекулярної будови. QSAR моделі, які при цьому одержують, забезпечують інформацію щодо особливостей структури молекул "лікоподібних" речовин та окреслюють основні напрямки для подальшого раціонального дизайну потенційних лікарських засобів серед речовин досліджуваного класу. Найближчим аналогом є визначення залежності "структура-активність" та розробка QSARмоделей для прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2ону [3]. Цей спосіб базується на побудові ряду QSAR-моделей як функцій величин антиексудативної активності сполук, вираженої у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції, за параметрами топологічної та геометричної будови їх молекул, що кількісно характеризуються величинами 2D і 3D молекулярних дескрипторів. Недоліками найближчого аналога є відсутність зовнішньої валідації, коли прогнозуюча здатність побудованих моделей визначається з використанням активностей тих же сполук, які було використано для побудови самої моделі, тобто відсутність контрольної вибірки. В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного способу прогнозування антиексудативної активності досліджуваних речовин з високою прогнозуючою здатністю. Поставлена задача вирішується тим, що у способі прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, що включає визначення рівня пригнічення запальної реакції сполуками за допомогою моделі багатопараметричної лінійної регресії, згідно з корисною моделлю, вимірюють коефіцієнт розподілу досліджуваної речовини у системі октанол-вода, визначають зважену системою важелів автокореляцію з лагом 8 / зважену за масою, та суму топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору у структурі молекули і розраховують прогнозовану величину антиексудативної активності досліджуваної речовини, виражену у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції у відсотках, за формулою: AEA  15104 * HATS 8m  0,0049 * TO...Cl   0,0001 * log P  17908 , , , де AEA - величина антиексудативної активності речовин, виражена у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції, log %; HATS8m - індикаторна змінна, зважена системою важелів автокореляція з лагом 8 / зважена за масою; 1 UA 115693 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 TO...Cl  - індикаторна змінна, сума топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору; log P - логарифм коефіцієнта розподілу речовини у системі октанол-вода. Запропонований спосіб прогнозування антиексудативної активності базується на багатопараметричній лінійній регресії антиексудативної активності 36 похідних 5,7-диметил-3Hтіазоло[4,5-b]піридин-2-ону та характеризується достовірними статистичними показниками: коефіцієнт кореляції R становить 0,892, стандартне відхилення s - 0,043, стандартне відхиленні суми квадратів похибки прогнозування SPRESS - 0,050, стандартне відхилення похибки прогнозування SDEP - 0,047, критерій Фішера - 29,831 та статистична значимість p  0,0001 . Запропонований спосіб також демонструє високу прогнозуючу здатність, визначену шляхом внутрішньої валідації за методом leave-one-out ( LOO) та зовнішньої валідації за методом leave group out ( LGO) для зовнішнього прогнозування, величини відповідних 2 2 коефіцієнтів кросcвалідації становлять: QLOO - 0,730; QLGO - 0,680. Спосіб здійснюють таким чином. За допомогою методу струшування колби або за допомогою інших можливих методів визначають коефіцієнт розподілу речовини у системі октанол-вода. У структурах молекул досліджуваних речовин за допомогою відповідної комп'ютерної програми для аналізу молекулярної структури та обчислення молекулярних дескрипторів визначають зважену системою важелів автокореляцію з лагом 8 / зважену за масою та суму топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору і розраховують антиексудативну активність речовин, виражену у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції, за формулою: AEA  15104 * HATS 8m  0,0049 * TO...Cl   0,0001 * log P  17908 , , , де AEA - величина антиексудативної активності речовин, виражена у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції, log %; HATS8m - індикаторна змінна, зважена системою важелів автокореляція з лагом 8 / зважена за масою; TO...Cl  - індикаторна змінна, сума топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору; log P - логарифм коефіцієнта розподілу речовини у системі октанол-вода. Для моделі лінійної багатопараметричної регресії, вираженої формулою вибір оптимального AEA  15104 * HATS 8m  0,0049 * TO...Cl   0,0001 * log P  17908 , , , набору молекулярних дескрипторів здійснювався із застосуванням ієрархічного послідовного алгоритму та методу множинної лінійної регресії (MLR-Multiple Linear Regression) для одержання QSAR-моделей з використанням програми BuiltQSAR. Статистично кількість досліджуваних сполук ( N ) та незалежних змінних ( M ), що використовуються у моделі, відповідали співвідношенню N / M  5 . Також було здійснено розподіл загальної вибірки сполук на навчальну і контрольну за критерієм величин їх антиексудативної активності, при цьому кількість сполук у навчальній виборці становить 27 сполук (75 % від їх загальної кількості), а у контрольній - 9 сполуки (25 %). Таким чином, спосіб, що заявляється, є ефективним для прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, а також вирізняється високою прогнозуючою здатністю. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено тлумачення характеристик молекул речовин, необхідних для здійснення прогнозування. Молекулярний дескриптор HATS8m є зваженою системою важелів автокореляцією з лагом 8 / зваженою за масою і належить до групи GETAWAY 3D дескрипторів. GETAWAY (GEometry, Topology, and Atom-Weights AssemblY) дескриптори - це молекулярні дескриптори, що поєднують геометричну, топологічну і хімічну інформацію про структуру молекули. Існують два набори дескрипторів цього типу: H-GETAWAY, що визначаються з H-матриці молекулярного впливу (HATSkw, Hkw) та R-GETAWAY, які визначаються з R-матриці вплив/відстань (Rkw and + R kw), де 1  k  8 , і w  f u,m, v, e,p . HATS дескриптори розраховуються для молекули, що містить атоми Гідрогену. H-матриця молекулярного впливу будується наступним чином. Нехай M - матриця геометричних відстаней, яка складається з n рядків, де кожний рядок призначений для одного з n атомів молекули, та 3 стовбців, що відповідають x  , y  , z  координатам атомів у молекулі. Атомні координати вважаються розрахованими відносно геометричного центру молекули. Н-матрицю   молекулярного впливу одержують з М-матриці: H  M  MT  M 2 1  MT , де MT - транспозиція UA 115693 U  5 10 15 HATS k w   20  1 A 1    ji w i  hii   w j  h jj  k; dij  ,      1 dij  k  - функція Дірака.  k; dij    0 dij  k  Індекси HATS є молекулярними дескрипторами для встановлення кореляції структуравластивість, вони кодують інформацію про структурні фрагменти, а також про ефективні положення замісників і фрагментів у молекулярному просторі. Приклади структурних фрагментів із сумою топологічних відстаней 8, термінальні атоми яких мають високі атомні маси, у молекулярних графах похідних 5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону, наведені на схемі:  8 7 N N S 3 O 4 7 5 N N N 3 1 S 8 O 6 N 4 N H 5 2 N O 6 N 35 k  0,1 2,... , d , , i 1 1 30  де A - кількість атомів у молекулі (включаючи атоми Гідрогену); d - топологічний діаметр молекули; dij - топологічна відстань між атомами i та j; w i - фізико-хімічний внесок атома і;  25  матриці M , а MT  M - обернена величина MT  M . Елементами молекулярної матриці M є відцентровані декартові координати x , y , z усіх атомів молекули (включаючи атоми Гідрогену) у вибраній конформації. Атомні координати повинні бути визначені відносно геометричного центру молекули з метою досягнення їх трансляційної інваріантності. Діагональні елементи h ii матриці молекулярного впливу, які називають важелями, змінюються в межах від 0 до 1 і кодують інформацію стосовно впливу кожного атома на визначення форми усієї молекули: атоми, розташовані далі від центру молекули, завжди мають вищі значення h ii , ніж атоми, розташовані біля її центру. Більше того, значення максимального важеля у молекулі залежить від її розмірів та форми. Величини важелів є також чутливими до значних конформаційних змін та довжин зв'язків між різними типами атомів і порядків зв'язків. Кожен недіагональний елемент h ij позначає міру доступності j-го атома для взаємодії з атомом і, тобто тенденцію здатності двох певних атомів до взаємодії. Від'ємне значення недіагонального елемента вказує на те, що два атоми розташовані з протилежних сторін від центра молекули, тому ступінь їх взаємної доступності є низьким. Група автокореляційних GETAWAY дескрипторів базується на їх обчисленні за просторовими автокореляційними формулами: індекси із лагом k одержують шляхом підсумовування добутків певних властивостей всіх пар атомів і та j, топологічна відстань між якими дорівнює величині лагу k : 2 N H O Молекулярний дескриптор TO...Cl  є 2D дескриптором і дорівнює сумі топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору у молекулі досліджуваної речовини. Логарифм коефіцієнта розподілу речовини у системі октанол-вода log P є характеристикою ліофільності та є логарифмом відношення рівноважної концентрації сполуки в октанолі до її рівноважної концентрації у воді при контакті обох фаз. Вимірювання коефіцієнта розподілу проводять шляхом внесення достатньої кількості речовини у систему октанол-вода, струшування для встановлення рівноваги, центрифугування для розділення фаз, відбору водної фази за допомогою шприца і вимірювання концентрацій речовини окремо в октанолі та у воді за 3 UA 115693 U 5 10 15 допомогою відповідного аналітичного методу. Вимірювання коефіцієнта розподілу речовини в системі октанол-вода можна провести також за допомогою інших методів: високоефективної рідинної хроматографії, методу повільного перемішування тощо. Запропонований спосіб прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону відрізняється тим, що дозволяє здійснювати скринінг антиексудативної активності комбінаторних бібліотек сполук даного класу статистично якісно та з високою прогнозуючою здатністю. Джерела інформації: 1. Зіменковський Б.С. 4-Тіазолідони. Хімія, фізіологічна дія, перспективи. Монографія / Б.С Зіменковський, Р.Б. Лесик. - Вінниця: Нова книга, 2004. - 106 с. 2. Моделювання 3D фармакофорів у молекулах похідних 5,7-диметил-6-фенілазо-3Hтіазоло[4,5-b]піридин-2-ону // О.В. Кленіна, Т.І. Чабан, В.В. Огурцов, І.Г. Чабан, І.Я. Голос // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. 2014. 12 (1), 45 С. 60-68. 3. In silico підходи до раціонального дизайну протизапальних агентів серед похідних тіазолопіридину / В.В. Огурцов, T.I. Чабан, О.В. Кленіна, І.Г. Чабан, Й.Д. Комариця // Фармацевтичний часопис. - 2013. - №1. - C. 11-22. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 30 Спосіб прогнозування антиексудативної активності похідних 3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, що включає визначення рівня пригнічення ексудативної фази запальної реакції речовинами за допомогою моделі багатопараметричної лінійної регресії, який відрізняється тим, що вимірюють коефіцієнт розподілу досліджуваної речовини у системі октанол-вода, визначають зважену системою важелів автокореляцію з лагом 8/зважену за масою та суму топологічних відстаней між атомами Оксигену і Хлору у структурі молекули та розраховують антиексудативну активність речовин, виражену у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції у відсотках, за формулою: АЕА=-1,5104*HATS8m+0,0049*T(О…Сl)-0,0001*logP+1,7908, де АЕА - величина антиексудативної активності речовин, виражена у формі десяткового логарифму рівня пригнічення запальної реакції, log %; HATS8m - індикаторна змінна, зважена системою важелів автокореляція з лагом 8/зважена за масою; T(О…Сl) - індикаторна змінна, сума топологічних відстаней між атомами Оксигену та Хлору; logP - логарифм коефіцієнта розподілу речовини у системі октанол-вода. 35 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4