Калійна сіль 5,7-диметил-6-фенілазо-3н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: Калійна сіль 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону загальної формули: , що проявляє антиексудативну дію. UA 71417 U (12) UA 71417 U UA 71417 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме калійної солі 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону, що проявляє антиексудативну дію і може бути використаний в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Тізоло[4,5-b]піридини є ізостерами та азоаналогами біологічно важливих сполук типу пурину, тому представляють інтерес для пошуку серед його похідних речовин з фармакологічною активністю і можуть бути використані як нестероїдні протизапальні засоби. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад бутадіон, ібупрофен, вольтарен, аспірин, індометацин та ін. [1]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипокази при виразці дванадцятипалої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкту, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол формули: . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів [1]. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових нестероїдних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом калійної солі 5,7-диметил-6-фенілазо-3Нтіазоло[4,5-b]піридин-2-ону загальної формули: . Синтезована сполука є цегляно-червоними кристалічним порошком. Калійна сіль 5,7диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону є добре розчинна у воді і спиртах; погано в органічних розчинниках. Для доказу складу і структури синтезованих сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Заявлену калійну сіль 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону одержують з високим виходом взаємодією еквімолярних кількостей 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5b]піридин-2-ону та калій гідроксиду у водному середовищі. Антиексудативна активність синтезованої сполуки вивчалась на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого тура за загальновідомою методикою [2]. Експеримент проводили на нелінійних білих щурах обох статей вагою 180-220 г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали по зміні об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину формаліну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг ваги. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: вольтарен - 8 мг/кг, бутадіон - 50 мг/кг, аспірин - 100 мг/кг, ібупрофен - 50 мг/кг. 1 UA 71417 U 5 Гостру токсичність заявленої сполуки вивчали за загальноприйнятою методикою [2] при однократному парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг ваги тварини. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким вводили дистильовану воду. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести сполуку, що заявляється, до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. 10 Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Доза мг/кг LD50 мг/кг 8 50 50 Показник пригнічення запальної реакції, % 52 45 40 100 Сполука або еталонний лікарський засіб 530 61 Вольтарен Бутадіон Ібупрофен 15 20 25 30 Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання калійної солі 5,7-киметил-6-фенілазо-3Н-тізоло[4,5-b]піридин-2-ону. Синтез калійної солі 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону. 0,03 Моль 5,7диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону вносять у розчин, приготований з 50 мл води і 0,03 моль калію гідроксиду. Суміш нагрівають до повного розчинення. Одержаний розчин упарюють досуха. Залишок висушують при 100 °C. Вихід кількісний. Після перекристалізації з води: цегляно-червоний кристалічний порошок з Т топл.>300 °C; добре розчинна у воді і спиртах; погано в органічних розчинниках. Брутто формула C14H11N4OSK Знайдено, %: N 17,5; S 10,03; К 12,24. Вирахувано, %: N 17,38; S 9,94; К 12,13. 1 Спектр Н ЯМР , м.д. J Гц (ДМСО-d6, 400 МГц): 2,48 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 7,43 (т, 1Н, J=6,8 Гц, Ph), 7,53 (т, 2Н, J=7,6 Гц, Ph), 7,75 (д, 2Н, J=7,6 Гц, Ph). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T. 1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів / Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 Калійна сіль 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону загальної формули: , 2 UA 71417 U що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3