3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрил, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрил, антиексудативну дію. який проявляє UA 76719 U (12) UA 76719 U UA 76719 U 5 10 15 Корисна модель належить до нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3іл)-пропіонітрилу, що проявляє антиексудативну дію і може бути використаний в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Тіазоло[4,5-b]піридини є ізостерами та азоаналогами біологічно важливих сполук типу пурину, тому представляють інтерес для пошуку серед його похідних речовин з фармакологічною активністю і можуть бути використані як нестероїдні протизапальні засоби. Сполука, що заявляється та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад бутадіон, ібупрофен, вольтарен, аспірин, індометацин та ін. [1]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерєва він не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипокази при виразці 12-ти палої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкта що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол [1] формули: N HO Cl S 20 25 N H Cl Cl , Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових нестероїдних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5b]тридин-3-іл)-протонітрилу загальної формули: H3 C N N N N S N O , CH3 30 35 40 45 що проявляє антиексудативну дію. Синтезована сполука є оранжево-червоним кристалічним порошком. 3-(5,7-диметил-2-оксо6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрил є добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот, бензені, толуені, спиртах; погано - в інших органічних розчинниках і воді. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрил одержують з високим виходом взаємодією 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тізоло[4,5-b]піридин-2ону з акрилонітрилом у середовищі піридину і води у співвідношенні 5:1. Антиексудативна активність досліджуваної речовини вивчалась за відомою методикою [2] на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура. Зазначений експеримент був проведений на нелінійних білих щурах обох статей масою 180-220 г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг маси тварини. Для порівняння в аналогічних умовах 1 UA 76719 U 5 10 вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: вольтарен - 8 мг/кг, бутадіон - 50 мг/кг, ібупрофен - 50 мг/кг. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [2]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини, при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей масою 18-22 г. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Вольтарен Бутадіон Ібупрофен N LD50мг/кг Показник пригнічення запальної реакції, % 52 45 40 N N N Доза мг/кг 8 50 50 N S 100 O 270 54 , 15 20 25 30 35 Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання 3-(5,7диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-6]піридин-3-іл)-пропіонітрилу. Синтез 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрилу. До 0,01 моля 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону додають суміш 50 мл піридину і 10 мл води, що містить 3 мл акрилонітрилу. Реакційну суміш нагрівають 5 год. в колбі зі зворотним холодильником. Кристалічний осад, одержують осадженням за допомогою суміші петролейний ефір-вода (3:1). Після перекристалізації з ацетатної кислоти оранжево-червоний кристалічний порошок розчинний у етанолі, хлороформі, діоксані, ДМФА, ацетатній кислоті. Вихід - 72 %, т. топл. - 127-128 °С. Брутто формула C17H15N5OS. Знайдено, %: N 20,87; S 9,41. Вирахувано, %: N 20,76; S 9,50. 1 1 Спектр H ЯМР , м.д. J Гц (ДМСО-d6, 400МГц): Спектр ЯМР H, , м.ч.: 2,44 (с, 3Н, СН3), 2,66 (с, 3Н, СН3), 3,10 (т, 2Н, СН2), 4,27 (т, 2Н, СН2), 7,61 (д, 3Н, Ph), 7,87 (д, 2Н, Ph). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.I - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів / Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 3-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-пропіонітрил загальної формули: 2 UA 76719 U H3 C N N N N S N O , CH3 що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3