5,7-диметил-6-фенілазо-3н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: 5,7-Диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он загальної формули: H3 C N N N H N S O CH3 , що проявляє антиексудативну дію. ЩО ПРОЯВЛЯЄ UA 71418 U (12) UA 71418 U UA 71418 U 5 10 15 Корисна модель стосується нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону, що проявляє антиексудативну дію і може бути використаний в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Тізоло[4,5-b]піридини є ізостерами та азоаналогами біологічно важливих сполук типу пурину, тому представляють інтерес для пошуку серед його похідних речовин з фармакологічною активністю і можуть бути використані як нестероїдні протизапальні засоби. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад, бутадіон, ібупрофен, вольтарен, аспірин, індометацин та ін [1]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипоказання при виразці 12-ти палої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкта, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол формули: N S 20 25 HO Cl N H Cl Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів [1]. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових нестероїдних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин2-ону загальної формули: H3 C N N N H N S O CH3 30 35 40 45 . Синтезована сполука є цегляно-червоними кристалічним порошком. 5,7-Диметил-6фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он є добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот, трохи - у бензолі, толуолі, спиртах; погано - в інших органічних розчинниках і воді. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Заявлений 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он одержують з високим виходом взаємодією -фенілазоацетилацетону з 4-імінотіазолідоном-2 в середовищі абсолютного метанолу за присутності натрію метилату. Антиексудативна активність синтезованої сполуки вивчалась на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура за загальновідомою методикою [2]. Експеримент проводили на нелінійних білих щурах обох статей вагою 180-220 г. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали по зміні об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агента. За 0,5 год. до ін'єкції розчину формаліну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг ваги. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: вольтарен - 8 мг/кг, бутадіон - 50 мг/кг, аспірин - 100 мг/кг, ібупрофен - 50 мг/кг. 1 UA 71418 U 5 Гостру токсичність заявленої сполуки вивчали за загальноприйнятою методикою [2] при однократному парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг ваги тварини. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким вводили дистильовану воду. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести сполуку, що заявляється, до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в таблиці. 10 Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Вольтарен Бутадіон Ібупрофен H3 C N N N Доза мг/кг 8 50 50 LD50 мг/кг Показник пригнічення запальної реакції, % 52 45 40 100 350 57 H N S O CH3 15 20 25 30 Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання 5,7диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону. Синтез 5,7-диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону. 0,2 моль натрію розчиняють в 100 мл абсолютного метанолу. До одержаного розчину додають 0,05 моль 4-імінотіазолідону2 і 0,05 моль -фенілазоацетилацетону. Суміш залишають на 7 діб, потім підкислюють оцтовою кислотою до слабокислого середовища і додають п'ятикратний надлишок води. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і сушать при 100-110 °C. Після перекристалізації з толуолу: цегляно-червоний кристалічний порошок з Т.топл. = 258-259 °C; добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот, трохи - у бензолі, толуолі, спиртах; погано в інших органічних розчинниках і воді. Брутто формула C14H12N4OS. Знайдено, %: N 19,77; S 11,41. Вирахувано, %: N 19,70; S 11,28. 1 Спектр Н ЯМР , м.д. J Гц (ДМСО-d6, 400 МГц): 2,42 (с, 3Н, СН3), 2,61 (с, 3Н, СН3), 7,61 (д, 3Н, J=7,6 Гц, Ph), 7,87 (д, 2Н, J=6,4Гц, Ph), 12,77(c, 1H, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. – К.: Авіцена, 2001. - 527 с. 35 2 UA 71418 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5,7-Диметил-6-фенілазо-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-он загальної формули: H3 C N N N H N S O CH3 , 5 що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3