Застосування солей 1-тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів як бактерицидів

Реферат: Застосування солей 1-тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів загальної формули: O H Hal + N X TeHal 3 , в якій Hal є Сl або Вr, X є S або Se, є одинарним або подвійним зв'язком як бактерицидів, що проявляють високу бактерицидну та бактеріостатичну активність відносно до представників родини бактерій Enterobacteriaceae. UA 116884 U (12) UA 116884 U UA 116884 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до органічної хімії та медицини і може бути використана при розробці нових антисептичних та дезінфікуючих засобів. Одним із головних напрямків у боротьбі з внутрішньолікарняними інфекціями є переривання ланцюга передачі інфекції, що досягається шляхом належної дезінфекції та стерилізації інструментів і поверхонь. Наслідками недостатньої антисептичної обробки чи дезінфекції є численні випадки та спалахи нозокоміальних інфекцій. Серед збудників внутрішньолікарняних інфекцій важливе значення мають представники родини Enterobacteriaceae, для яких характерна тенденція до зростання резистентності до антибіотиків, а також антисептичних та дезінфікуючих засобів. Внаслідок цього актуальною є розробка нових речовин із протимікробною активністю на збудників інфекційних захворювань, серед яких виражену бактерицидну дію мають телуровмісні похідні хіноліну. Відомі бактерицидні речовини, які містять в своєму складі фрагмент тіазолохіноліну, але вони характеризуються складним багатоступінчатим синтезом [1-4]. Найбільш близьким за технічною суттю та ефектом, який досягається, є застосування солі тієно[3',2':5,6]піримідино [2,1-b][1,4,3]тіаселеназин-12-ію як бактерицидного агента [5]. Дані речовини зумовлюють бактерицидний бактеріостатичний ефект на грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми, в тому числі на збудники нозокоміальних інфекцій, проте даний спосіб не враховує бактерицидну та бактеріостатичну дію на бактерії родини Enterobacteriaceae солей 1-тригалогенотелурометиліден-(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-a]хінолінію, які відрізняються від солей тієно[3',2':5,6]піримідино[2,1-b][1,4,3]тіаселеназин-12-ію видом гетероциклу для циклізації та халькогеном елетрофільного агенту. Задачею корисної моделі є синтез та визначення бактерицидної активності телуровмісних похідних хіноліну. Поставлена задача вирішується застосуванням солей 1-тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів загальної формули: O H Hal + N X TeHal 3 30 35 40 45 50 , в якій Hal є Сl або Вr, X є S або Se, є одинарним або подвійним зв'язком як бактерицидів, що проявляють високу бактерицидну та бактеріостатичну активність відносно до представників родини бактерій Enterobacteriaceae. Загальна методика одержання та фізико-хімічні характеристики 1тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів. До 0.001 моль 2-пропаргіл(аліл)-3-формілхіноліну, розчиненого в 15 мл хлороформу, додають 0.001 моль телур (IV) оксиду, розчиненого в шестикратній кількості концентрованого розчину відповідної галогеноводневої кислоти. Осад фільтрують, промивають хлороформом та діетиловим етером. 1-трихлоротелурометил-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-a]хіноліній хлорид (І). Вихід 1 68 %. Ттопл. 143-145 °C (світло-жовті кристали). Н NMR (DMSO-d6, TMS): δ 3.66 (d, 1H), 3.75 (t, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H). C13H11Cl4NOSTe. Вирахувано Ν, 2.81; Сl, 28.46. Знайдено: Ν, 2.85; Сl, 29.01. 1-трибромотелурометиліден-7-метил-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-а]хіноліній бромід 1 (II). Вихід 73 %. Ттопл. 188-190 °C. Н NMR (DMSO-d6, TMS): δ 2.73 (s, 3Н), 4.64 (s, 2Н), 7.80 (d, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). C14H11Br4NOSTe. Вирахувано Ν, 2.03; Br, 46.44. Знайдено: Ν, 2.12; Br, 46.95. 1 UA 116884 U 5 10 15 20 25 30 1-трибромотелурометиліден-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-a]хіноліній бромід (III). 1 Вихід 79 %. Ттопл. 230-232 °C. H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 4.52 (s, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.64 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). C13H9Br4NOSTe. Вирахувано Ν, 2.07; Br, 47.40. Знайдено: Ν, 2.15; Br, 47.08. 1-трихлоротелурометиліден-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло[3,2-a]хіноліній хлорид (IV). 1 Вихід 67 %. Ттопл. 190-192 °C. H NMR (DMSO-d6, TMS): δ 4.59 (s, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.25 (s, 1H). C13H9Cl4NOSTe. Вирахувано Ν, 2.82; Сl, 28.57. Знайдено: Ν, 2.91; Сl, 29.01. 1-трихлоротелурометиліден-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]селеназоло[3,2-а]хіноліній хлорид (V). 1 Вихід 59 %. Ттопл. 235-240 °C. Н NMR (DMSO-d6, TMS): δ 4.82 (s, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). C13H9Cl4NOSeTe. Вирахувано Ν, 2.57; СІ, 26.10. Знайдено: Ν, 2.74; СІ, 26.35. Бактерицидна дія солей 1-тригалогенотелурометиліден-(тригалогенотелурометил)-4форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-a]хінолінію на представників родини Enterobacteriaceae включає визначення бактерицидної та бактеріостатичної дії зазначених телуровмісних похідних хіноліну відносно до антибіотикорезистентних штамів Klebsiella pneumonia, Esherichia coli, Salmonella enteritidis, виділених від хворих та з повітря відділень лікарні, а також колекційного тест-штаму Esherichia coli АТСС 25922 за допомогою дискодифузійного методу, при якому стерильні диски діаметром 5 мм, виготовлені із фільтрувального паперу, просочують досліджуваними речовинами безпосередньо перед їхнім накладанням на посів бактеріальної культури у чашку Петрі (для посіву використовують 5-6-годинні бульйонні або 16-24-годинні агарові культури мікроорганізмів, доведені до стандарту мутності 0,5 за МакФарландом) з подальшим культивуванням у термостаті при температурі 37 °C протягом 24 годин та вимірюванням зон затримки росту мікроорганізмів навколо дисків, включаючи діаметр самих дисків. При цьому найбільш виражена бактерицидна дія спостерігалась відносно до Salmonella enteritidis. На фіг. 1. зображено структурні формули 1-тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2-дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів. На фіг. 2. зображено чутливість Klebsiella pneumonia до загальновживаних антибіотиків. На фіг. 3. зображено чутливість культури Klebsiella pneumonia до досліджуваних речовин. У таблиці представлено статистично оброблені дані зон затримки росту мікроорганізмів навколо дисків із досліджуваними речовинами. Таблиця Вид мікроорганізмів Esherichia coli Esherichia coli АТСС 25922 Klebsiella pneumonia Salnonella enteritidis 35 40 45 50 I 8,8±1,78 20,6±2,31 18,4±2,70 18,6±2,07 Досліджувана речовина II III IV 17,4±3,20 15,4±2,30 15,4±2,03 21,8±2,58 21,2±2,38 22,6±2,07 18±3,08 16,2±2,58 16,4±2,61 21,4±2,41 23,2±2,38 22,6±1,68 V 15,8±1,92 21,8±2,38 13,4±2,07 23±1,87 Таким чином, позитивний ефект корисної моделі полягає в розширенні асортименту антимікробних препаратів, які мають високу активність відносно до клінічних ізолятів Klebsiella pneumonia, Esherichia coli, Salmonella enteritidis, в тому числі з множинною антибіотикорезистентністю, а також колекційного тест-штаму Esherichia coli ATCC 25922. Корисна модель може бути використана для створення нових антимікробних препаратів, як антисептиків та дезінфектантів для ефективної обробки медичних інструментів та поверхонь, що дозволить перервати ланцюг передачі внутрішньолікарніних (ятрогенних) інфекцій. Джерела інформації: 1. Ramasamy, R., Kalaiselvan, P., Parameswaran, R.S., Balasubramanian, С, Ramachandrane, P.S. Synthesis of thiazoloquinoline schiff bases as potential antibacterial agents. IJCPS, 2014, 5, 2427. - Аналог. 2. Ozaki, M., Segawa, J., Kitano, M., Tomii, Y., Honmura, Т., Matsuda, M., Kise, M, Nishino, T. Structure-Antibacterial Activity and Cytotoxicity Relationships of Thiazolo and Thiazetoquinolone Derivatives. Biol. Pharm. Bull, 1996, 19, 1457-1462. - Аналог. 3. Suzuki, N., Tanaka, Y., Dohmori, R. Synthesis of Antimicrobial Agents. I. Synthesis and Antimicrobial Activities of Thiazoloquinoline Derivatives. Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1-11. Аналог. 2 UA 116884 U 5 4. Chu, D., Fernandes, P., Pernet, A. Synthesis and biological activity of benzothiazolo[3,2a]quinolone antibacterial agents. J. Med. Chem., 1986, 29, 1531-1534. - Аналог. 5. Пат. 98166 UA, МПК (2012.01) C07D293/00, C12Q1/18 (2006.01). Застосування солі тієно[3',2':5,6]піримідино[2,1-b][1,4,3]тіаселеназин-12-ію як бактерицидного агента /Кривов'яз А.О., Коваль Г.М., Сливка М.В., Лендєл В.Г. - № а 201005332; заявл. 30.04.2010; опубл. 25.04.2012, бюл. № 2, 6 с. - Прототип. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Застосування солей 1-тригалогенотелурометиліден(тригалогенотелурометил)-4-форміл-1,2дигідро[1,3]тіазоло(селеназоло)[3,2-а]хіноліній галогенідів загальної формули: O H Hal + N X TeHal 3 15 , в якій Hal є Сl або Вr, X є S або Se, є одинарним або подвійним зв'язком як бактерицидів, що проявляють високу бактерицидну та бактеріостатичну активність відносно до представників родини бактерій Enterobacteriaceae. 3 UA 116884 U Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4