Спосіб синтезу сполук 1,3-дигідро-2н-3-бензазепін-2-ону і застосування їх у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

1. Спосіб синтезу сполук формули (І): CH3 O C2 2 (19) 1 3 81772 CH3 O CH 3O N R2 O , (VII) де R1 і R2 є такими ж, як визначено для формули (І), потім знімають захист діацеталю, з одержанням альдегіду формули (VIІI): Даний винахід відноситься до способу синтезу сполук 1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону і до їх застосування у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполук формули (І): CH3 O N CH3 O O (I), R1 CH3 N N CH3 O H O , (VІII) який піддають реакції з (7S)-[3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування з одержанням івабрадину. CH3 O N CH3 O Cl O CH3 O O з використанням 1-бром-3-хлорпропану, в диметил сульфоксиді, у присутності третбутоксиду калію. Опис патенту ЕР 0 204 349 також розкриває методику одержання діетил ацеталю формули (Іа): N OCH (I V) NH CH3 O OCH (II), O або 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою і його гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в [описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859]. Цей опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, починаючи зі сполуки формули (III): (III). Методика одержання сполуки формули (III) була розкрита в [публікації J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504, і також в описі патенту ЕР 0 204 349], шляхом алкілування сполуки формули (IV): CH3 O R2 де R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С8)алкокси групу або утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є корисними у синтезі івабрадину формули (II): CH 3O O N R1 CH3 O CH 3O 4 CH3 O O OCH2 CH3 (Ia ) OCH2 CH3 шляхом алкілування сполуки формули (IV), використовуючи діетилацеталь 3хлорпропіональдегіду, в тих же умовах (третбутоксид калію, диметилсульфоксид). Використання сильної основи, такої як третбутоксид калію, відповідає звичайним умовам, які вимагаються для депротонування амідної функції. Однак, алкоголяти, і конкретно трет-бутоксид калію, мають недолік внаслідок того, що вони є надзвичайно гігроскопічними, що ускладнює їх зберігання і робить їх більш незручними для використання у промислових масштабах. Інший реактив, який часто використовується для депротонування амідної функції, являє собою гідрид натрію, який використовується в диметилформаміді. Однак, об'єднані гідрид натрію і диметилформамід, крім того, що вони є надзвичайно гігроскопічними, має головний недолік, що вони вибухають при відносно низьких температурах. Таким чином, беручи до уваги промислове значення івабрадину і його солей, було обов'язково необхідним знайти ефективний спосіб, який особливо дозволяє одержати сполуку 1,3дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону формули (І) з 5 81772 хорошим виходом, уникаючи в той же час застосування гігроскопічних реактивів. Заявник виявив, що реакція алкілування сполуки формули (IV) з бромованою сполукою могла б також бути проведена у присутності гідроксиду натрію, гідроксиду калію, аміаку у водному розчині, карбонату або бікарбонату, особливо карбонату або бікарбонату натрію, калію або цезію, обробка яких є набагато легшою, особливо у промислових масштабах. Цей факт дивує, через те, що це діє всупереч тому, що звичайно спостерігається у випадку лактамів, депротонування яких звичайно вимагає застосування більш сильної основи. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполук формули (І): CH3O N CH3O O R1 (I), R2 де R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С8)алкокси групу або утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану, цей спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (IV): CH3 O NH CH3 O (IV ) O піддають реакції алкілування, використовуючи сполуку формули (V): R1 (V) X , R2 6 Гідроксид натрію і гідроксид калію можуть бути використані у формі твердої речовини або у формі водних або органічних розчинів. Коли основа являє собою гідроксид натрію, її переважно використовують у водному розчині. Кількість гідроксиду натрію переважно складає від 1 до 2мол на мол сполуки формули (IV). У присутності гідроксиду натрію, температура реакції переважно складає від 20 до 100°С. Переважні карбонати або бікарбонати являють собою карбонати або бікарбонати натрію, калію або цезію. У присутності карбонату натрію або карбонату калію, температура реакції переважно складає вище ніж 80°С. У способі відповідно до даного винаходу сполуки формули (V), які переважно використовується, являють собою ті, де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3діоксепану. Сполуки формули (І), де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану, являють собою нові продукти, які корисні як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості і, як такі, вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Сполуки формули (І), одержані в способі даного винаходу, особливо корисні як проміжні сполуки синтезу в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою. З метою прикладу, каталітична гідрогенізація сполуки формули (І) дає відповідну гідрогенізовану сполуку формули (VII): CH3 O N де R1 і R2 є такими, як визначено вище, і Х являє собою відхідну груп у, в органічному або гідроорганічному розчиннику, у присутності основи, вибраної з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, аміаку у водному розчині, карбонатів і бікарбонатів, для одержання, після відокремлення, сполуки формули (І). Серед відхідних груп можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, атоми галогену, переважно атом брому, і тозилатна, мезилатна і трифлатна гр упи. "Гідроорганічний розчинник" як повинно бути зрозумілим, означає суміш води і органічного розчинника. Серед органічних розчинників, які можуть використовува тись в способі за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, Nметилпіролідон (NMP), диметилформамід (ДМФ) і диметилсульфоксид (ДМСО). Органічний розчинник, який є переважним для способу за даним винаходом, являє собою Nметилпіролідон. Гідроорганічний розчинник, який є переважним для способу за даним винаходом, являє собою суміш води і N-метилпіролідону. CH3O R1 O (V II) R2 де R1 і R2 є такими ж, як визначено для формули (І), зняття захисту діацеталю якої дає альдегід формули (VIII): CH3O N CH3O O O (V III), H який піддають реакції з (7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування для одержання івабрадину. Наведені нижче приклади ілюструють винахід. Приклад 1: 3-[2-(1,3-Діоксолан-2-іл)етил]-7,8диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он методика у присутності гідроксиду натрію Вміщують 100г 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н3-бензазепін-2-ону, 200мл N-метилпіролідону і 115г 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану в реактор і потім доводять температуру реакційної суміші до 40°С і додають 71г 30% розчину гідроксиду натрію, підтримуючи температуру суміші при 40°С. Потім нагрівають суміш при 60°С і перемішують протягом 2 годин; потім занурюють в 400мл води 7 81772 при 60°С і охолоджують реакційну суміш до 20°С і потім, через 1 годину, до 2°С. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать. Сполуку, вказану у заголовку, одержують з виходом 87%. Приклад 2: 3-[2-(1,3-Діоксолан-2-іл)етил17,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-он методика у присутності карбонату калію Вміщують 100г 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н3-бензазепін-2-ону, 250мл N-метилпіролідону і 180,4г карбонату калію в реактор і потім перемішують суміш протягом 3 годин при 130°С. Потім додають 2-(2-брометил)-1,3-діоксолан тричі випадково (90,8г, 40,7г і потім 16,3г) з проміжками в 2 години і при 130°С, поки енергійно перемішуючи. Після повернення до температури навколишнього середовища сполуку виділяють шляхом осаджування з води, охолоджування, фільтрування і сушіння. Сполуку, вказану у заголовку, одержують з виходом 80%. 8