N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b]піридин-6-іл)-ацетамід, що проявляє антиоксидантну дію

Реферат: N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b]піридин-6-іл)-ацетамід формули: H3C N H N O O S N H H3C CH3 , що проявляє антиоксидантну дію. UA 77026 U (12) UA 77026 U UA 77026 U 5 10 Корисна модель належить до синтезу органічних сполук і фармації, зокрема, одержання біологічно активних сполук, що виявляють антиоксидантну дію і можуть бути використані в клінічній медицині як антиоксидантні лікарські засоби. В арсенал сучасних антиоксидантів входять як природні сполуки (-токоферолу ацетат, убінон), так і синтетичні препарати (дибунол, емоксипін). Проте, як свідчать клінічні та експериментальні дані, зазначені препарати виявляють ряд побічних ефектів: вони є індукторами гіперчутливості І типу за Gell-Coombs, викликають диспепсичний синдром (нудота, блювота, діарея), порушують нервову регуляцію (збудження), також ці антиоксидантні препарати мають ряд протипоказань (вагітність, порушення функції нирок, рак сечового міхура). Отже, створення нових сучасних препаратів, що мають антиоксидантні властивості, є актуальним і перспективним напрямком. В молекулі об'єкта що заявляються, міститься піридиновий цикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне піридину - антиоксидантний лікарський засіб мексидол [1] формули: OH COOH * COOH 15 20 N H3C C2H5 . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються нудота, сухість слизової оболонки рота, шкірно-алергічні реакції. У цьому контексті актуальним є пошук органічних сполук, здатних проявляти високу антиоксидантну активність, та розробка на їх основі нових лікарських засобів. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових антиоксидантних лікарських засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується тим, що синтезований N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідротіазоло[4,5-b]піридин-6-іл)- ацетамід формули: H3C N H N O O S N H H3C 25 30 35 40 45 CH3 , що проявляє антиоксидантну дію. Синтезована сполука - кремовий кристалічний порошок, добре розчинний у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів і мінеральних кислот; нерозчинний у воді та ефірі. Структура синтезованої речовини підтверджена даними кількісного елементного аналізу та спектроскопії ПМР. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b] піридин-6-іл)-ацетамід одержують шляхом утилізації 6-аміно-5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-6]піридин-2-ону хлорангідридом ацетатної кислоти. Оптимальними умовами цієї реакції є її проведення в середовищі діоксану в присутності еквімолярної кількості триетиламіну при нагріванні суміші протягом 15 хв. Антиоксидантну активність сполуки досліджували in vitro, визначаючи зменшення концентрації вільного радикалу [2]. Для цього використали відносно стабільний радикал 2,2дифеніл-1-пікрилгідразилу (ДФПГ). Інтенсивно фіолетовий ДФПГ у розчині етанолу характеризується максимумом поглинання світла при 517 нм. У присутності антиоксидантів гаситься вільнорадикальний центр ДФПГ, внаслідок чого розчин поступово втрачає фіолетове забарвлення. Порівняння оптичної густини розчину, який містить досліджувану субстанцію та надлишок радикала, з оптичною густиною розчину самого радикала дає змогу визначати радикал-поглинальну активність (РПА) сполук (таблиця). Розчини сполук в етанолі (0,3 мл, 20 цмоль/л) додавали до спиртового розчину ДФПГ (2,7 мл, 150  моль/л). Суміш інтенсивно перемішували і залишали на 2 год. Після цього розчин вносили в кювету спектрофотометра і визначали його оптичну густину. Радикал-поглинальну активність сполук обчислювали за формулою: А ДФПГ  А s РПА   100 % , А ДФПГ 1 UA 77026 U 5 де А ДФПГ - оптична густина розчину вільного радикала ДФПГ (135 цмоль/л), А s - оптична густина розчину ДФПГ із тестованою речовиною. Як стандарт використовували аскорбінову кислоту (РПА=34 %). Вимірювання проводили тричі з незалежними аліквотами. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [3]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг ваги тварини при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. Як контроль, використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. Результати проведених досліджень подано у таблиці. Таблиця Сполука або еталонний лікарський засіб Аскорбінова кислота H3C N РПА % 34 LD50, мг/кг 44 260 H N O O S N H H3C CH3 10 15 20 25 30 35 У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b] піридин-6-іл)-ацетамід до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки він відповідає вимогам до лікарських засобів. Отже, сполука, що заявляється, виявляє високу антиоксидантну дію, а за ступенем токсичності і небезпеки відповідає вимогам до лікарських засобів, тому може бути перспективним антиоксидантним засобом. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання досліджуваної сполуки. N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b]піридин-6-іл)-ацетамід. У 20 мл діоксану вносять 5 ммоль 6-аміно-5,7-диметил-3H-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону та еквімолярні кількості хлорангідриду ацетатної кислоти та триетиламіну. Суміш нагрівають при Т 100 °C протягом 15 хв. Кристалічний осад, що випав після охолодження, відфільтровують, промивають метанолом та висушують. Одержану сполуку перекристалізовують з метанолу. Вихід 60 %. Т.топл. 150 °C. Знайдено, %: N 17,85; S 13,55. C10H11N3O2S. Обчислено, %: N 17,71; S 13,51 1 Спектр Н ЯМР , м.ч., J, Гц (ДМСО-D6, 400 МГц): 2,07 (с, 3Н, СОСН3 2,14 (с, 3Н, СН3), 2,32 (с, 3Н, СН3), 9,46 (с, 1Н, NH), 12,41 (с, 1H, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998.-560с. 2. Molyneux P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity // J. Sci. Technol.-2004. - Vol.26.-P. 211-219. 3. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001.-527с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ N-(5,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-тіазоло[4,5-b]піридин-6-іл)-ацетамід формули: 40 H3C N H N O O S N H H3C CH3 , що проявляє антиоксидантну дію. 2 UA 77026 U Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3