Фармацевтична композиція у формі таблеток з гіпоглікемічною дією

Реферат: Фармацевтична композиція у формі таблеток з гіпоглікемічною дією містить кверцетин, воглібоз та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, при наступному співвідношенні компонентів (мг): воглібоз 0,05-0,2 кверцетин 25-100 Етанол 96 % 50-200 ПЕО з мол. м. >1000 100-200 МКЦ 49-100 неусилін 15-30 аеросил 1-3. UA 120549 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК З ГІПОГЛІКЕМІЧНОЮ ДІЄЮ UA 120549 U UA 120549 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до фармації та медицини, а саме до фармацевтичних композицій у формі таблеток антидіабетичної дії для лікування цукрового діабету II типу та проявів метаболічного синдрому. Монотерапія цукрового діабету (ЦД) II типу має позитивні результати лише в перші 5-6 років захворювання, у подальшому виникає необхідність призначення комбінованої терапії препаратами з різних груп, які доповнюють один одного за механізмами дії. Тому одним із перспективних напрямів є розробка комбінованих препаратів з різними механізмами гіпоглікемічної та профілактичної дії щодо вторинних ускладнень. До переваг комбінованих лікарських засобів належать наявність більш вираженого цукрознижувального ефекту та зменшення побічних реакцій за рахунок зниження дози кожного компонента. Відомий комбінований антидіабетичний засіб Глюкованс [1], який є фіксованою комбінацією двох пероральних гіпоглікемічних засобів різних фармакологічних груп: метформіну і глібенкламіду. Глюкованс призначений для лікування ЦД II типу у дорослих, як препарат другої лінії при неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і попередньої терапії метформіном або глібенкламідом; для заміщення попередньої терапії двома препаратами. До недоліків засобу можна віднести наявність небажаних побічних дій та протипоказань. Так, Глюкованс не можливо застосовувати у випадку наявності ЦД І типу, при вторинній неефективності терапії глібенкламідом при цукровому діабеті II типу, ацидозу, діабетичного кетоацидозу, діабетичної прекоми або коми, стану після резекції підшлункової залози та інші. До побічних дій засобу належать нудота, блювання, біль у животі, відсутність апетиту, "металевий" присмак у роті, еритема, мегалобластна анемія, лактат ацидоз, гіпоглікемія, кропив'янка, висип, шкірний свербіж; збільшення активності "печінкових" ферментів та ін. Відомий комбінований антидіабетичний засіб Янумет [2] показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів із цукровим діабетом II типу, які не досягли адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або після неуспішного комбінованого лікування двома препаратами. Засіб не слід застосовувати при гострих станах, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок; гострих або хронічних захворюваннях, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок; помірних або тяжких порушеннях функції нирок; порушеннях функції печінки; цукровому діабеті І типу та ін. Задача корисної моделі полягає у створенні нової фармацевтичної композиції з гіпоглікемічною дією, яка завдяки поєднанню в одній лікарській формі компонентів у заданому співвідношенні забезпечує ефективну гіпоглікемічну дію. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі таблеток з гіпоглікемічною дією містить кверцетин, воглібоз та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, при наступному співвідношенні компонентів (мг): воглібоз 0,05-0,2 кверцетин 25-100 етанол 96 % 50-200 ПЕО з мол. м. >1000 100-200 МКЦ 49-100 неусилін 15-30 аеросил 1-3. Оптимальний якісний та кількісний склад активних та допоміжних речовин заявленої фармацевтичної композиції визначений експериментально і дозволяє одержати таблетки з високими технологічними якостями. Воглібоз [3] - пероральний гіпоглікемізуючий засіб, конкурентний інгібітор інтестинальних αглюкозидази (ферментів класу гідролаз), які беруть участь у розщепленні ди-, оліго- і полісахаридів. Пригнічення активності α-глюкозидази призводить до уповільнення розщеплення складних вуглеводів і всмоктування глюкози, наслідком чого є зниження постпрандіального рівня глюкози в крові (постпрандіальної гіперглікемії). Іншою діючою речовиною заявленої фармацевтичної композиції є кверцетин [4], який є агліконом багатьох рослинних флавоноїдних глікозидів, у тому числі рутину і належить до вітамінних препаратів групи Р. Кверцетин виявляє протизапальну, капіляростабілізуючою, антиульцерогенну, кардіопротекторну, діуретичну, спазмолітичну, антисклеротичну дію. Кверцетин здатний нормалізувати артеріальний тиск і стимулювати вивільнення інсуліну, прискорювати агрегацію тромбоцитів, пригнічувати синтез тромбоксану. Комбінування воглібозу та кверцетину дозволяє лікарському засобу (ЛЗ) мати виражену антигіперглікемічну дію, яка реалізується за рахунок декількох можливих механізмів: 1 UA 120549 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прискорення утилізації глюкози периферичними тканинами та інгібування кишкових αглюкозидаз. Перший механізм дії засобу забезпечується введенням до складу ЛЗ субстанції кверцетину, у реалізації другого провідну роль відіграє субстанція воглібозу. Поєднання цих двох компонентів у складі комбінації викликає сумацію антигіперглікемічної дії. Введення поліетиленоксиду (ПЕО), мікрокристалічної целюлози (МКЦ) та неусиліну до заявленого засобу дозволяє одержати вміст кверцетину з модифікованими властивостями в терапевтичній концентрації. Етанол є розчинником кверцетину. МКЦ та неусилін в процесі виробництва абсорбують розчинник, що дозволяє стабілізувати показники кверцетину і дозволяє отримувати таблетки з належною якістю при високій вологості. ПЕО з високою молекулярною масою сприяє переходу кристалічної форми кверцетину до аморфної, що підвищує розчинність кверцетину у твердої лікарської форми. За рахунок оптимізації таких показників як розчинність, плинність, здатність до ущільнення та розпадання таблеток, наведена сукупність допоміжних речовин заявленої фармацевтичної композиції забезпечує раціональну технологію одержання маси для таблетування та забезпечення споживчих властивостей з поліпшеними властивостями [5]. Всі компоненти заявленої фармацевтичної композиції відомі та дозволені до використання у фармацевтичному виробництві, проте їх якісна та кількісна сукупність є новою, не відомою з джерел інформації. Заявлену композицію одержують наступним чином. Відважені компоненти: кверцетин розчиняють у визначеної кількості етанолу 96 %, відганяють частину розчинника та додають ПЕО з мол. м. > 1000, всі компоненти перемішують при температурі 50-60 °C до повного розчинення, охолоджують до температури 25 °C та додають МКЦ, воглібоз та неусилін, ретельно перемішують до одержання однорідної маси, продавлюють крізь перфоровану пластину з розміром отворів 1 мм. Одержаний гранулят висушують при температурі 35 °C, калібрують, опудрюють аеросилом та таблетують. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Для одержання заявленого засобу у формі таблеток відважували 25 мг кверцетину, розчиняли у 50 мг етанолу 96 %, відганяли частину розчинника та додавали 100 мг ПЕО-6000 та ретельно перемішували при температурі 50-60 °C до повного розчинення. У охолоджену до 25 °C масу додавали 49 мг МКЦ, 0,05 мг воглібозу та 15 мг неусиліну, завантажували у гранулятор-змішувач і перемішували 10 хв. Гранулят одержували шляхом продавлювання вологої маси крізь сітку гранулятора з розміром отворів 1 мм, висушували при температурі 35 °C. Одержані гранули калібрували та опудрювали аеросилом. Одержану однорідну масу таблетували. Приклад 2. Для одержання заявленого засобу у формі таблеток відважували 50 мг кверцетину, розчиняли у 100 мг етанолу 96 %, відганяли частину розчинника та додавали 150 мг ПЕО-6000 та ретельно перемішували при температурі 50-60 °C до повного розчинення. У охолоджену до 25 °C масу додавали 75 мг МКЦ, 0,1 мг воглібозу та 22 мг неусиліну, завантажували у гранулятор-змішувач і перемішували 10 хв. Гранулят одержували шляхом продавлювання вологої маси крізь сітку гранулятора з розміром отворів 1 мм, висушували при температурі 35 °C. Одержані гранули калібрували та опудрювали аеросилом. Одержану однорідну масу таблетували. Приклад 3. Для одержання заявленого засобу у формі таблеток відважували 100 мг кверцетину, розчиняли у 200 мг етанолу 96 %, відганяли частину розчинника та додавали 200 мг ПЕО-6000 та ретельно перемішували при температурі 50-60 °C до повного розчинення. У охолоджену до 25 °C масу додавали 100 мг МКЦ, 0,2 мг воглібозу та 30 мг неусиліну, завантажували у гранулятор-змішувач і перемішували 10 хв. Гранулят одержували шляхом продавлювання вологої маси крізь сітку гранулятора з розміром отворів 1 мм, висушували при температурі 35 °C. Одержані гранули калібрували та опудрювали аеросилом. Одержану однорідну масу таблетували. Приклад 4. Гіпоглікемічну дію заявленої фармацевтичної композиції вивчали на моделі порушення толерантності до глюкози, яку відтворювали за допомогою дексаметазону [6]. Дексаметазон уводили підшкірно у дозі 0,125 мг/кг протягом 13 діб щурам масою тіла 180-200 г. Тварини були розподілені на такі групи: інтактний контроль; контрольна патологія; 3 групи щурів, які отримували заявлену фармацевтичну композицію у дозі 50, 75 та 100 мг/кг; група щурів, яким вводили препарат порівняння метформін у дозі 200 мг/кг. На 14-й день у тварин вимірювали базальну глікемію та проводили оральний тест толерантності до глюкози (ОПТ). Досліджувані засоби вводили однократно внутрішньошлунково за 1 годину до введення глюкози дозою 3 г/кг. Гіпоглікемічну активність заявленого засобу при проведенні ОТТГ оцінювали за інтегральним показником глікемії - площею під глікемічними кривими (AUCglu). 2 UA 120549 U Результати дослідження наведені у таблиці. Таблиця Гіпоглікемічна дія заявленої фармацевтичної композиції Групи тварин Інтактний контроль Контрольна патологія Заявлена композиція, 50 мг/кг Заявлена композиція, 75 мг/кг Заявлена композиція, 100 мг/кг Таблетки метформіну, 200 мг/кг AUKglu, ммоль/л•хв. 632,51±56,22 975,63±79,04* 662,75±58,12** /m 779,61±69,14** /m 798,71±70,32** 654,19±58,33** Примітки: * - відмінності, достовірні щодо значень інтактного контролю, р