Спосіб прогнозування клінічного перебігу раку гортані

Спосіб прогнозування клінічного перебігу раку гортані, що включає біопсію тканин під час ларингоскопії, фарбування препаратів за Ван-Гизоном гематоксиліном і еозином, формування зрізів, їх мікроскопічне дослідження та оцінку результатів, який відрізняється тим, що додатково здійснюють імуногістохімічне дослідження гістологічних препаратів з використанням моноклональних антитіл Кі67 як маркерів онкологічного процесу, під час якого визначають загальну кількість клітин з пофарбованими і непрофарбованими ядрами, рівні експресії онкосупресорних генів р53 як ключового регулятора апоптозу та контролера цілісності геному, і bcl-2 як регулятора клітинної смерті й блокатора апоптозу, цитокератинів СК АЕ1 /АЕЗ, СК19 як маркерів епітеліального диференціювання клітин, а при оцінці результатів, по реакції онкосупресорних генів р53 і/або bcl-2 на активацію моноклональними антитілами Кі-67 і/або на цитоплазматичне фарбування, визначають онкологічний статус пухлини, по експресії онкосупре U 2 (11) 1 3 18143 4 реографію, здійснювану над судинами щитовидної що гетерогенний характер онкологічних пухлин залози, оцінку регіонального гортанного кровотоку однієї й тієї ж локалізації, як неадекватна відповідь та діагностування [1]. Технічне рішення ґрунтуєтьна хіміопроменеву терапію, зумовлений морфолося на спільності кровопостачання головного мозку і гічними формами, отупінню зрілості та імунологічЛОР-органів з сонної артерії. Однак, як інформуними особливостями ракових клітин. Різний харакють анатомогістологічні дослідження [2], спустотер пухлин, відповідальних за гетерогеність, шеності дрібних артерій і артеріоли, прихильність змушує отримувати уявлення про розмаїті клінічні просвітів магістральних артерій гортані до зміни, чинники та з'ясовувати не лише поточний перебіг залежність ступенів їх облітерації від виразності захворювання, але й призначення адекватної теонкологічного процесу і побічний характер оцінки рапії, виходячи з властивостей пухлинного генезу регіонального гортанного кровотоку, наприклад, тканин певної локалізації. через кровообіг судин мозку й щитовидної залози, В основу корисної моделі поставлено задачу можуть спотворювати прогностичні висновки. Рарозробити такий спосіб прогнозування клінічного зом із цим, опрацьовування і практична апробація перебігу рака гортані, який шляхом розширення об'єкта серед хворих на рак гортані при однаковій уявлень щодо біологічних властивостей ракових стадії перебігу стримує інформативність щодо виклітин за рахунок збільшення інтенсивності їх деразності гемодинамічих розладів і конкретності маскування і числа вхідних критеріїв забезпечує фаз перебігу онкологічного процесу. покращення об'єктивності, інформативності й інтеТакож відомий спосіб діагностики рецидивів і рпретації кінцевого результату при використанні. метастазів рака, що містить забір зразків тканин Вищезазначений технічний результат досягарізних органів, дослідження сироватки крові, виється тим, що при використанні у відомому способі значення в ній супероксид-дисмутазної активності прогнозування клінічного перебігу рака гортані, що R-білків, відносну оцінку активності останніх й вивключає біопсію тканин під час ларингоскопії, фаявлення рецидиву та/або метастазування ракових рбування препаратів по Ван-Гизону, гематоксиліклітин. При підвищеній активності R-білків додатном і еозином, формування зрізів, їх мікроскопічне ково з'ясовують локалізацію онкологічного процедослідження та оцінку результатів, у відповідністю су, наприклад, шляхом інкубації зразків тканин з корисною моделлю, додатково здійснюють імурізних органів з сироваткою крові, з подальшою ногістохімічне дослідження гістологічних препараідентифікацією перебігу патологічного процесу по тів з використанням моноклональних антитіл Кі-67, зміні в них активності R-білків [3]. Незалежно від як маркерів онкологічного процесу, під час якого гістології, використання способу сприяє виявленвизначають загальну кількість клітин з пофарбованю локалізації онкологічного процесу (органівними і непрофарбованими ядрами, рівні експресії мішеней) по зникненню супероксид-дисмутазної онкосупресорних генів р53, як ключового регуляактивності R-білків ще до появи клінічних ознак тора апоптозу та контролера цілісності геному, і метастазів та/або рецидиву, що виключає спотвоbcl-2, як регулятора клітинної смерті й блокатора рення прогностичних висновків. Покращення об'єкапоптозу, цитокератинів СК АЕ1/АЕЗ, СК19, як тивної складової прогнозу досягається за рахунок маркерів епітеліального диференціювання клітин, прямого дослідження супероксид-дисмутазної ака при оцінці результатів, по реакції онкосупресортивності R-білків й ідентифікації результатів з них генів р53 і/або bcl-2 на активацію моноклонаознаками патологічного процесу конкретних зразльними антитілами Кі-67 і/або на цитоплазматичне ків тканин. Але інформативність відомої методики, фарбування, визначають онкологічний статус пухнаприклад, про ступінь виразності гемодинамічих лини, по експресії онкосупресорних генів р53 і bclрозладів і конкретність фаз перебігу онкологічного 2 - імуногістохімічний статус, по реакції ядер пухпроцесу залишається неприйнятною. линних клітин на моноклональні антитіла Кі-67 За сукупністю ознак найбільш наближеним до проліферативну активність, за підвищенням екскорисної моделі, що заявляється, є спосіб прогнопресії цитокератинів СК АЕ1/АЕЗ, СК19 - форми зування клінічного перебігу рака гортані, що вклюрака, у залежності від розмірів, інтенсивності збічає біопсію тканин гортані під час ларингоскопії, льшення, частоти метастазування, рецидиву пухфарбування препаратів по Ван-Гизону, гематоксилин і рівня інвазії - ступіні гістологічного диференліном і еозином, готування зрізів, їх мікроскопічне ціювання рака, при виявленні порушень функцій дослідження, оцінку результатів і прогнозування онкосупресорних генів р53 і/або bcl-2 і реакції по[4]. Однак, наданий спосіб є корисним лише на над 10% ядер пухлинних клітин на моноклональні доклінічному етапі, при цьому відсутність кількісантитіла Кі-67 і/або на цитоплазматичне фарбуних критеріїв стримує об'єктивність прогнозування, вання онкологічний статус пухлини кваліфікують щодо виразності гемодинамічих розладів, притапозитивним, імуногістохімічний статус - негативманних різним фазам перебігу онкологічного проним, якщо експресія онкосупресорних генів р53 цесу та інтерпретацію вихідних даних. і/або bcl-2 перевищує норму, а проліферативну Як встановлено з досліджуваного рівня техніактивність - високою, якщо понад 30% ядер пухки, вищезазначені об'єкти, у т.ч. й решта протилелинних клітин реагує на їх активацію моноклонажних до них, які віднесені до прогнозування раку льним антитілом Кі-67, встановлюють високодиінших органів людини, мають у власній основі неференційовану форму рака, якщо спостерігають достатню номенклатуру параметрів пухлини. підвищення експресії цитокератинів СК АЕ1/АЕ3 в Тож, нестача вхідних критеріїв для методик клітці та пригнічення стану проміжних мікротрубопрогнозування, разом з обмеженістю інтерпретації чок і - філаментів, встановлюють низькодиференвихідних даних, зумовлює отримання неприйнятційовану форму рака, якщо спостерігають підвиного кінцевого результату. Це пояснюється тим, щення експресії цитокератину СК19 в клітці та 5 18143 6 пригнічення простих епітеліїв, уточнюють ступіні гативним. гістологічного диференціювання раку за рівнями і Можливість визначення форм і ступенів гістоспектром експресії фракцій цитокератинів СК логічного диференціювання рака забезпечує виАЕ1/АЕ3, СК19 в клітці та прогнозують несприятзначення морфологічного варіанту рака. ливий плин процесу, щонайменше, за погіршенням Оскільки цитоскелет усіх типів клітин визначабудь-яких 2 параметрів у комбінації проліферативється набором проміжних мікротрубочок і - філаної активності, онкологічного чи імуногістохімічного ментів, цитоплазматичні проміжні філаменти явстатусів і морфологічний варіант раку, з урахуванляють собою поліпептидні нитки, що формують ням форм і ступенів його гістологічного диференщільну мережу в напрямі від ядра до цитоплазмаціювання. тичної мембрани, а цитокератини є маркерами Як інформує порівняння сукупності ознак проепітеліального диференціювання клітин, то визнапонованої корисної моделі з найближчим аналочення ракових форм клітин за підвищенням ексгом, новизна способу полягає в імуногістохімічнопресії цитокерати-нів СК АЕ1/АЕ3 і СК19 набуло му дослідженні гістологічних препаратів за інформативності. При цьому високодиференційодопомогою маркерів онкологічного процесу - моновану форму рака виявляють за підвищенням ексклональних антитіл Кі-67, які зумовлюють реакції пресії цитокератинів СК АЕ1/АЕ3 в клітці та пригніонкосупресорних генів р53 і bcl-2 й цитокератинів ченням стану проміжних мікротрубочок і СК АЕ1/АЕЗ, СК19 у вигляді підвищення експресії. філаментів, а низько-диференційовану форму - за Дослідження онкосупресорних генів р53, bcl-2 відпідвищенням експресії цитокератину СК19 в клітці биває цілісність геному, стани ключової регуляції та пригніченням функції простих епітеліїв. апоптозу та клітинної смерті, що збільшує кількість Пропоноване технічне рішення також виявляє вхідних параметрів прогнозування, а з'ясування ступіні гістологічного диференціювання рака, у рівня експресії цитокератинів СК АЕ1/АЕ3, СК19 залежності від розмірів пухлин, їх інтенсивності реалізує можливість епітеліального диференціюзбільшення, частоти метастазування, рецидиву та вання клітин, чим поглиблює інтерпретацію вихідрівня інвазії, з можливістю подальшого уточнюних даних. На відміну від найближчого аналогу, вання за рівнями і спектром експресії фракцій цифарбування підготовлених препаратів використотокератинів СК АЕ1/АЕЗ, СК19 в клітці. Можливують не лише для мікроскопічної візуалізації равість визначення клітинного типу й ступіні кових клітин, але й для отримання відповідних диференціювання зумовлена тим, що десмін, гліареакцій. З'ясування загальної кількості клітин з льний фібрилярний білок, віментин і приферин, як пофарбованими і непрофарбованими ядрами допредставники цитокератинового ланцюжка, ексзволяє отримати прогностичні критерії у вигляді пресують в клітці та піддаються контролю. відсоткових співвідношень, що поряд з отриманКомплексна оцінках усіх вищезазначених поням уявлень щодо рівнів експресії онкосупресорказників надає можливість вивести об'єктивний них генів і цитокератинів інформує про викориспрогноз, щодо несприятливого перебігу процесу, тання цифрової основи, а від так, дозволяє більш щонайменше, за погіршенням будь-яких 2 парамеоб'єктивно судити про характер і особливості клітрів у комбінації проліферативної активності, оннічного перебігу різних фаз рака гортані та збількологічного чи імуногістохімічного статусів і моршити межі прогнозування за рахунок інтерпретації фологічний варіант раку, з урахуванням форм і більшої кількості вихідних параметрів: забезпечує ступенів його гістологічного диференціювання. визначення проліферативної активності, онкологіНегативний характер прогнозу (швидкий ріст пухчного та імуногістохімічного статусів, морфологічлини, раннє й часте метастазування, раннє рециного варіанту рака за рахунок демаскування ракодивування, а від того, і зниження виживаності) за вих клітин і визначення гемодинамічих розладів. цих умов ґрунтується на низькій ступіні диференПроліферативну активність контролюють по ціювання, підвищенні проліферативної активності, реакції ядер пухлинних клітин на моноклональні позитивності онкологічних статусів по р53 і/або bclантитіла Кі-67. Якщо понад 30% ядер пухлинних 2. Такі пухлини вимагають більш твердого і триваклітин реагує на активацію моноклональним антилого лікування. тілом Кі-67, то проліферативну активність кваліфіНаведені відомості підтверджують, що застокують високою. совані приймання розширюють уявлення про біоОнкологічний статус пухлини визначають по логічні властивості ракових клітин, завдяки збільвиявленню порушень функцій онкосупресорних шенню інтенсивності демаскування ракових клітин генів р53 і/або bcl-2. Мутація онкосупрессорного і числа вхідних критеріїв прогнозування, що у покгена р53, що притаманна більше ніж половині віращує об'єктивність, інформативність та інтерпредомих пухлин людини, є показником втрати функтацію кінцевого результату при використанні. Віроцій ключових регуляцій апоптозу та контролера гідність прогнозування клінічного перебігу рака цілісності геному, а стан гену bcl-2 – показником гортані за цих умов становить 0,98-0,99. регуляції клітинної смерті та блокування апоптозу. Визначення процесу метастазування по ексПри реакції понад 10% ядер пухлинних клітин на пресії онкопротеїну р53 відомо і з прогнозування моноклональні антитіла Кі-67 і/або на цитоплазмаклінічного перебігу увеальної меланоми в офтальтичне фарбування онкологічний статус пухлини мології. Однак, для ракових клітин увеальної мекваліфікують позитивним. ланоми показовим є інший поріг критичності ексІмуногістохімічний статус ракових клітин випресії білка, а решта критеріїв прогнозування, що значають по експресії онкосупресорних генів. Якзаявлена у складі пропонованої корисній моделі, що експресія онкосупресорних генів р53 і/або bcl-2 відсутня та впливає на замалу вірогідність прогноперевищує норму, Імуногістохімічний статус є незу - 0,65 [5]. 7 18143 8 Використання маркерних властивостей монокПід час ларингоскопії здійснюють біопсію ткалональних антитіл Кі-67 під час імуногістохімічного нин. Підготовлені препарати фарбують по Вананалізу препаратів відомо з прогнозування метасГизону, гематоксиліном і еозином. Сформовані тазування увеальної меланоми [6]. Але ці антитіла зрізи відбирають для імуногістохімічного дослівикористані для активації ВАХ-білків, найбільш дження з використанням моноклональних антитіл характерних для увеальної меланоми. Кі-67, як маркерів онкологічного процесу. Під час Спосіб комплексної оцінки чутливості пухлини дослідження визначають загальну. кількість клітин при раку молочної залози до хіміотерапії довоз пофарбованими і непрофарбованими ядрами, дить, що оцінка проліферативної активності клітин рівні експресії онкосупресорних генів р53 і bcl-2 і молочної залози за допомогою моноклональних цитокератинів СК АЕ1/АЕ3, СК.19. При оцінці реантитіл Кі-67 сприяє підвищенню ймовірністі прозультатів встановлюють реакції онкосупресорних гнозування та вибору адекватної тактики лікування генів р53 і/або bcl-2 на динаміку моноклональних [7]. Проте, властивості відомої методики ґрунтуантитіл Кі-67 і/або на цитоплазматичне фарбуванються на обліку лише одного вхідного прогностичня і встановлюють онкологічний статус пухлини. ного критерію - індексу БДУ. При реакції понад 10% підрахованих ядер пухлинТаким чином, сукупність ознак корисної моделі них клітин на моноклональні антитіла Кі-67 і/або на процесу є суттєвою, оскільки має причинноцитоплазматичне фарбування онкологічний статус слідчий зв'язок з отриманням технічного результапухлини кваліфікують позитивним. Імуногістохімічту. Поряд із цим, наведені твердження інформують ний статус визначають по експресії онкосупресорпро відповідність технічного рішення умові «новиних генів р53 і bcl-2. Якщо експресія онкосупресозна», оскільки сукупність його відмітних ознак яврних генів р53 і/або bcl-2 перевищує норму, ним чином не випливає з досліджуваного рівня імуногістохімічний статус кваліфікують негативтехніки. ним. Проліферативну активність з'ясовують по Додаткові переваги заявленого об'єкта над реакції ядер пухлинних клітин на моноклональні найближчим аналогом зв'язуються з можливістю антитіла Кі-67. Якщо понад 30% підрахованих ядер оцінки ефективності консервативного чи хірургічпухлинних клітин реагує на активацію моноклонаного лікування, а уявлення щодо імуногістохімічнольним антитілом Кі-67, то Проліферативну активго статусу рака сприяють вибору найбільш опиманість вважають високою. Спостерігають за експрельної тактики лікування. Так, при збільшенні сіями цитокератинів СК АЕ1/АЕ3, СК19 і за їх експресії онкосупресорних генів р53 чи bcl-2 виявпідвищенням відносно норми визначають одну з ляють резистентність пухлин до променевої або форм перебігу рака. За підвищенням експресії хімічної терапії, а при підвищенні проліферативної цитокератинів СК АЕ1/АЕ3 в клітці та пригніченням активності встановлюють чутливість пухлин до стану проміжних мікротрубочок і - філаментів вирадіотерапевтичних засобів. Отримані властивості являють високодиференційовану форму рака. Пітакож інформують про можливість покращення двищення рівня експресії цитокератину СК19 в ефективності лікування, зниження токсичності з клітці та пригнічення функції простих епітеліїв є боку хіміотерапії, скорочення термінів лікування та приводом для кваліфікації форми онкологічного зменшення чисельності ускладнень. процесу низько диференційованою. У залежності Відомості, які підтверджують можливість відтвід, розмірів, інтенсивності збільшення, частоти ворення способу прогнозування клінічного перебіметастазування, рецидиву пухлин і рівня інвазії гу рака гортані, з досягненням заявленого технічвстановлюють ступіні гістологічного диференціюного результату полягають в наступному. вання раку, з можливістю коригування за даними Для здійснення способу прогнозування клінічінтенсивності та спектра експресії фракцій цитокеного перебігу рака гортані залучають наступні ратинів СК АЕ1/АЕ3, СК19. Інтерпретуючи вихідні прилади й реактиви. Для визначення іммуногістопараметри дослідження відібраних препаратів хімічного статусу вказаних маркерів в ракових пухздійснюють прогноз перебігу ракового процесу. линах гортані використали авідін-біотиновий іммуНесприятливий плин встановлюють, щонайменше, ногістохімічний метод з нанесенням первинних за погіршенням будь-яких з 2 параметрів у комбіантитіл DO-7, МІВ-1 фірми «DAKO» (Данія-США), нації проліферативної активності, онкологічного чи системи візуалізації LSAB-2 фірми «DAKO» (Даніяімуногістохімічного статусів. З урахуванням форм і США) та оцінювання за допомогою мікроскопа фіступенів гістологічного диференціювання, визнарми «Leica» модель DLME (Німеччина). чають морфологічний варіант раку. За цих умов Сутність корисної моделі прогностичного пропокращують об'єктивність прогнозування (р>0,98), цесу збігається до пошуку проліферативної активінформативність та інтерпретацію кінцевого реності, онкологічного та імуногістохімічного статусів, зультату. морфологічного варіанту рака за рахунок демаскуПриклад. вання ракових клітин і визначення гемодинамічих Хворий В. С. Ковальов, 64 років, перебував у розладів. Для цього проводять імуногістохімічне ЛОР-онкологічному відділенні обл. клінічної лікарні дослідження гістологічних препаратів з моноклоім.І.І. Мечнікова, м.Дніпропетровська з 10.04.2006 нальными антитілами Кі-67, визначають рівні ексз приводу лікування рака гортані І ст., складкової пресії онкобілків р53 і bcl-2, цитокератинів СК локалізації (T1N0M0) II кл. АЕ1/Е3, СК19. На підставі інтерпретації отриманих 20.04.06 у хворого взяли пробу тканин гортані результатів визначають морфологічний варіант шляхом ларингоскопії, яку піддавали імуногістохіраку, ступінь диференціювання та рівень інвазії. мічному дослідженню з використанням моноклоСпосіб прогнозування клінічного перебігу рака нальних антитіл Кі-67 і за даними експресії онкобігортані здійснюють у наступній послідовності. лків р53, bcl-2 і цитокератинів СК АЕ1/Е3, СК19 9 18143 10 визначали: проліферативну активність, онкологічТаким чином, пропонований спосіб прогнозуний й імуногістохімічний статуси, морфологічний вання клінічного перебігу рака гортані шляхом роваріант рака. Інтерпретуючи отримані дані визназширення уявлень щодо біологічних властивостей чали морфологічний варіант раку, ступінь диферакових клітин за рахунок збільшення інтенсивносренціювання та рівень інвазії. ті їх демаскування і числа вхідних критеріїв проМорфологічно плоскоклітинний рак з низьким гнозування забезпечує покращення об'єктивності рівнем індексом проліферації Кі-67 - 7%, пухлина (р>0,98), інформативності та інтерпретації кінцевояка росте не швидко; р53 - негативна реакція, по го результату. За рахунок дослідження прогностиbcl-2 - «+» в поєднанні з позитивною мембранною чно значущих клініко-морфологічних критеріїв, реакцією СК АЕ1/АЕЗ, СК 19 - свідчить про негаімуногістохімічних маркерів, як ознак пухлинного тивний статус пухлини в ракурсі її агресивності – процесу, їх систематизації, уявлень щодо біологічметастазування рецидивування та відсутності чутних, клінічних і морфологічних властивостей раколивості до хіміопроменевого лікування. вих клітин спосіб розв'язує проблеми прогнозуванВисновок №3673-74: плоскоклітинний рак, Кіня рецидивів пухлин і регіонарних метастазів, з 67 - 7%, по р53 - негативна реакція, по bcl-2 - «+», можливістю використання отриманих результатів в СК АЕ1/АЕ3, СК 19 - позитивна мембранна реакефективній профілактиці локальнорозповсюджеція. них форм раку гортані, у т.ч. і серед прогностичне Оцінюючи отримані дані, визначали високий несприятливих хворих, на ранніх етапах терапії, ступінь диференціювання ракових клітин, що інщо підвищує виживаність й тривалість життя у формувало про замалу чутливість пухлини до пацієнтів. будь-яких видів хіміопроменевого лікування й опеМожливість відтворення корисної моделі в ративну необхідність резекції гортані. оториноларингології, онкології чи патоморфології з Для порівняння необхідно привести другий вадосягненням заявленого технічного результату ріант у хворого Б. рак гортані складкової локалізадоведена клінічним прикладом її конкретного виції II стадія (T2N0N0) II кл. У хворого взяли пробу користання, що задовольняє критерію «промислотканин гортані шляхом ларингоскопії, яку піддавава придатність». В тім, на підставі п.2 Ст.7 Закону ли імуногістохімічному дослідженню з Р викориспропоноване технічне рішення задачі може бути танням моноклональних антитіл Кі-67 і за даними кваліфіковане корисною моделлю. експресії онкобілків р53, bcl-2 і цитокератинів СК Джерела інформації: АЕ1/Е3, СК19. 1. Плепис О.Я. Реография в оториноларингоМорфологічно плоскоклітинний рак з високим логии. - М.:Медицина,1988. - С.55-56. рівнем індексом проліферації Кі-67 - 80%, пухлина 2. Насреддинов Т.Х. Некоторые особенности яка росте дуже швидко; р53 - виражена позитивна кровоснабжения хрящей гортани при раковом пореакція, по bcl-2 - «-» в поєднанні з негативною ражении // Ушн., нос. и горло бол. - 1978. - №1. мембранною реакцією СК АЕ1/АЕ3, СК 19 - свідС.24-28. чить про різкий позитивний статус пухлини в раку3. Пат. 2082984 России, MПK6G01N33/68. рсі її агресивності - метастазування рецидивуванСпособ диагностики рецидивов и метастазов рака ня та високої чутливості до хіміопроменевого / Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., лікування. Висновок: плоскоклітинний рак, Кі-67 Ткачева Г.Н., Зинькович С.А. (Россия). 80%, по р53 - виражена позитивна реакція, по bcl-2 №93002347/14, заявл.13.01.93; опубл.27.06.97. - «-», СК АЕ1/АЕ3, СК 19 - негативна мембранна 4. Краевский Н.А., Смольянников А.В. Рукореакція. водство по патологоанатомической диагностике Хворому необхідно проведення передопераопухолей человека. - М.: Медицина, 1997. - 479с. ційного хіміопроменевого лікування яке достовірно 5. Пат. 2208789 России, МПК G01N33/50. Споповисить онкологічні показники лікування. Якщо соб прогнозирования клинического течения увеапроводити лікування цього хворого з операцією на льной меланомы на основе маркѐра апоптоза р53 першому етапі вірогідність рецидиву та метастазу/ Лихванцева В.Г., Степанова Е.В., Сутулов А.Ю. вання в строк до 1 року складає 98%, при прове(Россия). - №2002128701/14; заявл.28.10.02; денні лікування з хіміопроменевим лікуванням на опубл.20.07.03. першому етапі, а потім операція вірогідність реци6. Пат. 2240560 России, МПК G01N33/53. Сподиву та метастазування в строк до 1 року знижасоб прогнозирования метастазирования увеальється до 35%. ной меланомы на основе маркеров ВАХ і КІ-67 / Заявлений спосіб прогнозування клінічного Степанова Е.В., Сутулов А.Ю. (Россия). перебігу рака гортані був доопрацьований на базі №2003106294/15; заявл.06.03.03; опубл.20.11.04. ОКБ ім. І. І. Мечнікова. Його використання у біль7. Заяв.2001117352 России, МПК G01N33/574. шості випадків призводило до корекції здійснюваСпособ комплексной оценки чувствительности ної терапії і радикальних змін схем лікування. опухоли при раке молочной железы к химиотераПереведення хворих на індивідуалізовану фопии / Семиглазов В.Ф., Упоров А.В., Иванов В.Г., рму терапії покращувало ефективність лікування, Топузов Э.Э., Нургазиев К.К., Божок А.А., Семигзнижувало токсичність хіміотерапії, скорочувало як лазов В.В., Палтуев P.M. (Россия); НИИ Онкологии терміни лікування, так і чисельність побічних им. Н.Н. Петрова (Россия). - №2001117352/14; ускладнень. опубл.27.06.01; опубл.20.04.03. 11 Комп’ютерна верстка М. Мацело 18143 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601