Спосіб прогнозування перебігу раку сечового міхура та його лікування

Спосіб прогнозування перебігу раку сечового міхура та його лікування, який включає проведення КЛІНІЧНОГО обстеження, взяття матеріалу пухлини для дослідження, проведення ГІСТОЛОГІЧНОГО дослідження і виділення за його результатами папілярного та інфільтративного уротеліального раку, проведення імунопстохімічних досліджень протеїнів р53 та проліферативного клітинного ядерного антигену (PCNA) в клітинах уротеліального Винахід відноситься до медицини, зокрема до урології і може бути використаним для прогнозування перебігу раку сечового міхура та його лікування ВІДОМІ способи діагностики раку сечового міхура морфологічними методами, що дають можливість класифікувати пухлини, визначати гістологічну форму, ступінь клітинної атипії та метапластичних змін, наявність вторинного запалення та ступінь анпогенезу, що дозволяє діагностувати папілярний уротеліальний рак (ПУР) та інфільтративний уротеріальний рак (ІУР) сечового міхура, прогнозувати перебіг раку сечового міхура і підібрати оптимальне лікування [6] Але така діагностика не завжди є достатньою, тому що пухлини, маючи одну і ту ж гістологічну форму, поводять себе по різному В одних випадках проведене лікування дає тривалу ремісію, а в інших настає швидке рецидивування і прогресування Найближчим до запропонованого способу є імунопстохімічний метод досліджень, зокрема імунопстохімічне дослідження експресії протеїнів р53 та проліферативного клітинного ядерного антигену (PCNA) в клітинах раку сечового міхура [8] раку з визначенням індексів імунореактивності протеїнів р53 та PCNA, який відрізняється тим, що при імунопстохімічному дослідженні папілярного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 до 4% та PCNA до 40%, а інфільтративного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 до 50% та PCNA до 60° прогнозують сприятливий перебіг і застосовують загальноприйняті комбіновані або комплексні методи лікування, при цьому при імунопстохімічному дослідженні папілярного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 понад 4,1% та PCNA понад 41%, а інфільтративного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 понад 51% та PCNA понад 61% прогнозують високу або стовідсоткову можливість до швидкого рецидивування і прогресування і застосовують агресивну тактику лікування Але така діагностика не дає можливості з'ясувати конкретне прогностичне значення ступенів експресії протеїнів р53та PCNA при різних ГІСТОЛОГІЧНИХ формах раку сечового міхура В основу винаходу поставлено завдання розробити спосіб прогнозування перебігу раку сечового міхура та підбору адекватного лікування Поставлене завдання вирішується таким чином, що прогнозування перебігу раку сечового міхура та його лікування, згідно винаходу, включає проведення КЛІНІЧНОГО обстеження, взяття матеріалу пухлини для дослідження, проведення ГІСТОЛОГІЧНОГО дослідження і виділення за його результатами папілярного та інфільтративного уротеліального раку, проведення імунопстохімічних досліджень протеїнів р53 та проліферативного клітинного ядерного антигену (PCNA) в клітинах уротеліального раку з визначенням індексів імунореактивності протеїнів р53 та PCNA, який, відрізняється тим, що при імунопстохімічному дослідженні папілярного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 до 4% та PCNA до 40%, а інфільтративного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 до 50% та PCNA до 60% прогнозують сприятливий перебіг і застосовують загальноприй (О ю 51226 рецидивування і прогресування Таким хворим рекомендують агресивну тактику лікування, що включає неоад'ювантну чи ад'ювантну хіміотерапію тривалими повторними курсами, променеву терапію, системну тривалу імунотерапію, хірургічне видалення резидуальних пухлин чи цистектомію з одним із варіантів деривації сечі [3, 9, 10] Можливість здійснення способу ілюструється витягом з медичної документації Хворий Т, 58 років, звернувся з скаргами на виділення кров'янистої сечі протягом 2 років За допомогою не звертався і нічим не лікувався Після звернення при ультразвуковому дослідженні (УЗД) сечового міхура виявили пухлину на правій бічній СТІНЦІ біля вічка правого сечоводу розміром 3,5 х 2,5см Ці результати було підтверджено при комп'ютерній томографії - пухлина розміром 3,5 х 2,5см на правій бічній СТІНЦІ ПІД час операції виявлено папілярну на НІЖЦІ пухлину, що локалізувалася на правій бічній СТІНЦІ вище вічка правого сечоводу розміром 3,5 х 2,5см При гістологічному дослідженні операційного матеріалу виявлено папілярний уротеліальний рак із ступенем клітинної атипії 2 та проростанням підслизового шару, запальну реакцію в стромі 2-го ступеня і 3-й ступінь васкуляризацм пухлинної ніжки Хворому виконано резекцію сечового міхура При імунопстохімічному дослідженні пухлини виявлено індекс імунореактивності протеїну р53 2,15%, a PCNA - 11,35% Ці дані розцінено як прояв початкових генетичних змін та слабкого рівня проліферативних змін у кліСпосіб здійснюють поетапно тинах папілярного уротеліального раку сечового Спочатку проводять клінічне обстеження та міхура Хворому проведена післяопераційна внутоперативним шляхом беруть матеріал сечового рішньоміхурова імунотерапія Інтроном-А за схеміхура з пухлиною Тканину розрізають на пластимою запропонованою О Ф Возіановим з співавтонки товщиною 2 - 4 мм (10 - 12 зрізів), проводять рами [1] Катанамнез протягом 3 років при фіксацію, заливку, готують зрізи, які фарбують диспансерному спостереженні рецидиву не виявгематоксилін-еозином за загальноприйнятою мелено тодикою [2] Мікроскопією препарату визначають гістологіПриклад 2 Хворий 3, 73 років, звернувся зі чну форму пухлин, ступінь клітинної атипії, наявскаргами на виділення кров'янистої сечі та дизурію ність метапластичних змін, ступені лімфоіднокліпротягом 2 МІСЯЦІВ За допомогою не звертався тинної або лімфоіднопстюцитарної інфільтрації та Після звернення при УЗД сечового міхура виявили васкуляризацм пухлинної ніжки і строми і діагноспухлину на правій бічній СТІНЦІ В ДІЛЯНЦІ вічка пратують за сукупністю ознак пухлини з папілярним і вого сечоводу розміром 5,0 х 3,0см, правобічний інфільтративним ростом [6] Далі визначають ексуретеропдронефроз Ці результати було підтверпресію протеїнів р53 та PCNA Імунопстохімічне джено при комп'ютерній томографії - пухлина роздослідження проводять стандартним авідинміром 5,0 х 3,0см розміщена на правій бічній СТІНЦІ бютиновим методом [5] з використанням моноклоІ захоплює вічко правого сечоводу Паренхіма нальних антитіл ДО-7 та РС-10 і оцінюють резульправої нирки збережена На екскреторній урогратат [4] фм функція лівої нирки збережена Функція правої нирки сповільнена, контраст з'являється на 45 Якщо при імунопстохімічному дослідженні ПУР хвилині Під час операції виявлено папілярну пухвиявляють клітини з індексом імунореактивності лину на широкій НІЖЦІ, що локалізувалася на прар53 до 4% та PCNA до 40%, а ІУР виявляють пухвій бічній СТІНЦІ в ДІЛЯНЦІ вічка правого сечоводу лини з індексом імунореактивності р53 до 50% та розміром 5,0 х 3,0см Хворому проведено резекцію PCNA до 60%, то прогнозують сприятливий пересечового міхура з правобічною уретероцистонеосбіг і рекомендують застосовувати для лікування томією При гістологічному дослідженні операційзагальноприйняті комбіновані і комплексні методи ного матеріалу виявлено інфільтративний уротеліщо включають оперативне видалення пухлини з альний рак із ступенем клітинної атипії 3, пророспослідуючою післяопераційною рентгентерапією, танням м'язового шару, обширними ділянками хіміотерапією чи імунотерапією [1, 3, 7] плоскоклітинної метаплазм, відсутністю вторинного Якщо при імунопстохімічному дослідженні ПУР запалення в стромі та 2-им ступенем васкуляризавиявляють пухлини з індексом імунореактивності цм пухлинної ніжки При імунопстохімічному дослір53 понад 4,1% та PCNA понад 41%, а ІУР виявдженні пухлини встановлено індекс імунореактивляють пухлини з індексом імунореактивності р53 ності протеїну р53 79,4%, a PCNA - 81,05% Ці дані понад 5 1 % та PCNA понад 61%, то прогнозують розцінено як прояв дуже значних генетичних змін високу або стовідсоткову схильність до швидкого няті комбіновані або комплексні методи лікування, при цьому, при імунопстохімічному дослідженні папілярного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 понад 4,1% та PCNA понад 41%, а інфільтративного уротеліального раку з індексом імунореактивності р53 понад 51% та PCNA понад 61% прогнозують високу або стовідсоткову можливість до швидкого рецидивування і прогресування і застосовують агресивну тактику лікування Результатом застосування винаходу буде діагностика папілярного уротеліального та інфільтративного уротеліального раку, схильних до швидкого рецидивування і прогресії Між запропонованим способом діагностики раку сечового міхура та його прогнозуванням існує чіткий причинно наслідковий зв'язок При наявності в клітинах пухлин ПУР рівнів експресії протеїнів р53 та PCNA з індексом імунореактивності р53 понад 4,1% та PCNA понад 41%, а при ІУР з індексом імунореактивності р53 понад 5 1 % та PCNA понад 6 1 % прогнозують високу або стовідсоткову схильність до швидкого рецидивування з розвитком незворотніх змін Це вимагає застосуванням агресивних методів лікування При наявності в клітинах пухлин ПУР рівнів експресії протеїнів р53 та PCNA індексом імунореактивності р53 до 4% та PCNA до 40%, а ІУР з індексом імунореактивності р53 до 50% та PCNA до 60% прогнозують сприятливий перебіг і рекомендують загальноприйняті комбіновані або комплексні методи лікування 51226 та високий рівень проліферативних змін у клітинах інфільтративного уротеліального раку сечового міхура Хворому проведена післяопераційна променева терапія і системна імунотерапія ІнтрономА за схемою запропонованою О Ф Возіановим з співавторами [1] Катанамнез через 6 МІСЯЦІВ при диспансерному огляді виявлено рецидив пухлини сечового міхура З метою перевірки придатності запропонованого способу проведено обстеження 56 хворих віком від 23 до 75 років 3 них 40 мали ПУР, 16 ІУР На протязі 3 років у хворих з ПУР з середнім індексом імунореактивності р53 3,46 ± 1,27% рецидиви спостерігалися у 22,22%, причому з індексом імунореактивності р53 до 3% рецидиви і прогресування не спостерігалося, при індексі імунореактивності р53 від 3,1 до 4,0 рецидиви виникли у 17,6% хворих, при індексі імунореактивності р53 понад 4 % рецидиви виникли у 50% пацієнтів У хворих з ПУР при середньому індексі імунореактивності PCNA 36,10 ± 7,49% рецидиви спостерігалися у 2 0 % При індексі імунореактивності PCNA до 2 1 % рецидиви не спостерігалися, тоді як при індексі імунореактивності PCNA від 2 1 % до 30% рецидиви виникли у 12,5%, при індексі імунореактивності PCNA від 3 1 % до 4 0 % рецидиви виникли у 9,52%, при індексі імунореактивності PCNA від 4 1 % до 50% рецидиви виникли у 44,44% і при індексі імунореактивності PCNA понад 5 1 % рецидиви виникли у 100% пацієнтів У хворих з ІУР при середньому індексі імунореактивності р53 62,05 ± 12,46% рецидиви спостерігаються у 7 5 % випадків При індексі імунореактивності р53 до 4 1 % рецидиви не спостерігалися, а при індексі імунореактивності р53 від 41 до 50% рецидиви виникли у 33,33%, при індексі імунореактивності р53 від 51 до 6 0 % рецидиви виникли у 7 5 % і при індексі імунореактивності р53 понад 6 1 % рецидиви виникли у 100% пацієнтів У хворих з ІУР при середньому індексі імунореактивності PCNA 66,99 ± 4,5% рецидиви спостерігаються у 7 5 % випадків При індексі імунореактивності PCNA до 51% рецидиви не спостерігалися, при індексі імунореактивності PCNA від 51 до 6 0 % рецидиви виникли у 33,33%, при індексі імунореактивності PCNA від 61 до 7 0 % рецидиви виникли у 85,71%, а при індексі імунореактивності PCNA понад 7 1 % рецидиви виникли у 100% пацієнтів Одержані результати дають підставу рекомендувати запропонований спосіб для використання в роботі онкоуролога Джерела інформації 1 Возіанов О Ф , Клименко І О , Григоренко В М , Сакало В С , Олійніченко П І , Гайиров А Комплексне лікування раку сечового міхура з застосуванням Інтрону А//Урологія - 1 9 9 8 - № 1 - С 3 - 5 2 Меркулов Г А Курс п атол о го гистологи чес кой техники Л Медицина, 1969 -423с 3 Шипилов В И Комбинированное и комплексное лечение рака мочевого пузыря Автореф дис дра мед наук 14 00 14 / Акад мед наук СССР М , 1986 -35с 4 Alma Romanenko, Chyi Chia R Lee, Shinji Yamamoto, Taka-aki Hon, Hideki Wambuchi, Wadim Zaparm, Wladimir Vinmchenko, Alexander Vozianov and Shoji Fukushima Urinary Bladder Lesions after the Chernobyl Accident Immunohistochemical Assessment of p53, Proliferating Cell Nuclear Antigen, Cyclm Dl and P 2 1 W A F I / C l p l // J p n J Cancer Res -1999 Vol 90 -P 144-153 5 Hsu S , Raine M , Fanger H Use of avidm-biotm peroxidase complex (ABC) in immunoperoxidase techniques a comparison study between ABC and unlabeled antibody (PAP) procedures // J Histochem Cytochem -1981 -Vol 29 -P 577-580 6 Mostofi F К Histological Typing of Urinary Bladder Tumours / F К Mostofi, С J Davis and IA Sesterhenn In collab with LH Sobin and pathologists in 10 countries - 2 ed - Berlin, Heidelberg, New York, Barselona, Hong Kong, London, Milan, Pans, Singapore, Tokyo, Springer, 1999 (Intern Histol Classif of turn) ISBN 3-54064063-0 7 Serretta V , Piazza S , Pavone С et all Results of concervative treatment (transurethral resection plus adjuvant mtravesical chemotherapy) in patients with primary ТІ, G3 transitional cell carcinoma of the bladder//Urol -1996 -Vol 47, № 5 -P 647-651 8 Serth J , Kuczyk M A , Bokemeyer С et all p53 immmogistochemistry as an independent prognostic faktor for superficial transitional cell carcinoma in the bladder// Br J Cancer - 1995 - Vol 71 - P 201 205 (прототип) 9 Studer U E , Bacchi M , Biedermann С et all Adjuvant cisplatm chemotherapy following cystectomy for bladder cancer Results of prospective randomized trial//J Urol -1994 -Vol 152 -P 81 84 10 Sumiyoshi Y , Hashme K, Karashima T et all Preliminary results of bladder preservation by concurrent intraartenal chemotherapy for musclemvasive bladder cancer // Int J Urol -1998-Vol 5, P 225-229 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71