2,3,4,5,6,7-гексагідро-1-[4-[1-[4-(2метоксифеніл)піперазиніл]]-2-фенілбутирил]-1н-азепін або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, що мають властивість пов’язувати рецептор 5нт1а, спосіб (варіан

1. 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1Н-азепин формулы 1 ОСНз —(СНг>2—СН-СО (1) или его фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, обладающие свойствами связывать рецептор 5НТІА. 'Phh—снсоон или ее ацилирующим производным и при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму полученного соединения в оптически активную 5. Способ получения 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1[4-{2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что производное пиперазина формулы осн 3 2. Соединение по п. 1 формулы 1, представляющее собой энантиомер, угол вращения которого [а|э составляет +53° ( 1 % в СНС!3) или его фармацевтически приемлемая соль 3. Соединение по п 1 формулы 1, представляющее собой энантиомер, угол вращения которого a j D составляет минус 62" ( 1 % в CHCI3) или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Способ получения 2,3,4 5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1[4-(2-метошлфенип)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что амин формулы О 00 со СМ подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, содержащим группу и, при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свобод 27738 ное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму полученного соединения в оптически активную 6. Способ получения 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитиеной соли, отличающийся тем, что производное пиперазина общей формулы ОСН3 в которой X представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с анионом амида формулы Изобретение относится к пиперазиновым производным, к процессам их получения, к их использованию и к содержащим их фармацевтическим композициям. Новые соединения действуют на центральную нервную систему, связывая 5-НТ рецепторы (как это будет детально объяснено ниже), и, как следствие, они могут использоваться в качестве медикаментозных средств при лечении людей и других млекопитающих Новые соединения изобретения представляют собой соединения формулы (f \=/ \ СН2СОМ 1 \—^/ и, при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму полученного соединения в оптически активную. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством связывать рецептор 5НТ-д, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество 2,3,4,5,6,7-Гэксагидро-1[4-[1-[4-(2-метоксифенил)липеразинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли R является арильным радикалом, алкильным радикалом, содержащим от 4 до 8 углеродных атомов или арил(низшим)алкильным радикалом. X представляет собой -OCOR1°, -CO2R6, -OCONR^R6, -OCO2R6, -NR4COR6, OCONHR11, -NHCO2R6, -NR4CONHR6, -CONHNHR6, -CONHOR6, ООН, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединение А представляет собой 2,3,4,5,6,7гексагидро-1-[4-[1[4-(2-метоксифенил)-пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепин. Наша совместно рассматриваемая заявка Великобритании № 9008925.1 описывает соединения, имевшие общую формулу: R - N В О -К и их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли. В формуле (1) п является целым числом 1 и 2, R представляет собой водород или низший ал кил R является арилом или азотосодержащим гетероарильным радикалом, R представляет собой водород или низший ал кил, R и R каждый представляет собой водород или низший алкил, R6 является -CHR7R8, циклоалкилом или арил (низшим)алкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов (в котором R7 и R8 каждый представляет собой водород или низший алкил), R3 является водородом, алкильной группой величиной от 1 до 8 атомов углерода, но не третичной алкильной группой, циклоалкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов, циклоалкил (низшим)алкилом, арилом, арил(низшим)алкилом или 8-азаспиро [4.5] дека-7,9-дион-8-ил-(низшим)алкилом (при условии, что когда R3 является арилом или арилалкипом, R9 не является фенильной группой, замещенной в орто-положении галогеном, азотом, трифторалкилом, циано-сульфоновой кислотой, сульфонамидо, карбокси, карбалкокси, карбоксиланилино или 4-карбоксиламинобензолсульфонамидо группой и что когда 27738 R является водородом, алкилом, арилом или 5 арил (низшим)ал килом, R является водородом 7 8 5 9 или -CHR R ), или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азотидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексагидроазепиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, которое может быть необязательно замещено низшим алкилом, арилом или арил (низшим)алкилом, 10 R является циклоалкилом из 3-12 углеродных атомов, или 2,3-дигидро[1,4]бензодиоксинилом, необязательно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном, или, когда R является алкильным радикалом, содержащим от 4 до 8 углеродных атомов, 10 R также может быть арилом; 11 R является циклоалкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов, арилом или арил(низшим)алкилом, R12 и R13 каждый является низшим алкилом или вместе с углеродным атомом, к которому оба ОНИ Присоединены, ПредСТавЛЯЮТ СОбоЙ С4-6ЦИКлоалкил, R14 представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший арил, и Y представляет собой СО или SO2. Под общую формулу соединений заявки Великобритании подпадает соединение настоящего изобретения. Однако в описании этой более ранней заявки специально не описано заявленное соединение, и оно, следовательно, является новым Соединение настоящей заявки является соединением формулы (1) заявки Великобритании, где значения R, R1, R2, R3, X и п находятся в определенной комбинации. Формула 1 охватывает большое количество возможных соединений, тогда как в настоящей заявке рассматривается единственное соединение (при необходимости, в форме его соли или его энантиомеров). Это единственное соединение не описано в заявке Великобритании, и описание этой заявки совсем не предполагает определенной комбинации значений заместителей R, R1 и т д. В частности, соединение настоящей заявки не только имеет определенную комбинацию заместителей, R, R1 и т. д , но при этом п имеет значение 2. Описание заявки GB содержит 58 примеров, и в каждом примере п равно 1 и в описании на стр 4, строка 2 указывается, что предпочтительные соединения имеют значение п, равное 1. Следовательно, специалист в данной области стремился бы избегать получения соединения, где п обозначает 2. Неожиданно заявитель обнаружил, что единственное в частности соединение, имеющее п, равное 2, является в особенности наиболее активным. Новое соединение настоящего изобретения (соединение А или его энантиомер соединение С) обладает гораздо большей активностью, чем соединение примера 34 заявки GB (то есть, соединение В). Соединение В является соединением предшествующего уровня, которое наиболее близко относится к соединению настоящей заявки, то есть оно соответствует соединению А, за исключением того, что п=1. Таким образом, данные настоящей заявки иллюстрируют, что новое соединение обладает гораздо большей активностью, чем наиболее близкое известное соединение (в 3-9 раз по эффек тивности связывания 5-НТ-ідрецептора, согласно результатам испытания, приведенным на стр. 5 текста описания и в 10 раз по эффективности связывания 5-НТідрецептора в отношении антагониста согласно результатам испытания и в 33 раза по транквилизирующей активности согласно результатам, приведенным на стр. 5 описания). Таким образом, новое соединение является гораздо более активным не только в сравнении с ближайшим известным соединением, оно также более активно, чем все соединения, описанные в указанной заявке GB Соединение изобретения формулы (А) может быть получено взаимодействием соединения формулы юн - (сн 2 ) 2 - х, в которой X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, с анионом амида формулы или ацилированием амина формулы ни кислотой формулы - СН. СООН или алкилированием пиперизина формулы ОСІЦ 1І Ш \_У алкилирующим агентом, дающим группу -(сн 2 ) 2 -сн.соя В случае если в любом из указанных способов полученный продукт представляет собой основание, необязательно превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму полученного соединения в оптически активную. 27738 Анион может быть получен взаимодействием амида с сильным основанием, например, диизопропиламид лития. Осуществление описанных выше способов приводит к получению соединения изобретения в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Если соединение изобретения получено в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено подщелачиванием раствора кислотно-аддитивной соли. Наоборот, если продуктом реакции является свободное основание, кислотная аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и действием на раствор кислотой - в соответствии со стандартными методами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные неорганическими и органическими кислотами, такими как серная, соляная, бром исто-водородная, фосфорная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, уксусная, муравьиная, метансульфоновая, п-толуол-сульфоновая, щавелевая и янтарная. Соединения изобретения содержат асимметричный атом углерода, и, таким образом, эти соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Соединения, например, могут быть рацемическими или в оптически активной форме. Оптически активные формы могут быть подучены повторным растворением рацематов или асимметричным синтезом. Например, может быть проведено повторное растворение с образованием диастероизомерных солей рацемического основания с оптически активной кислотой (например дибензоил-L-винной кислотой), выделением диастереоизомерных солей и превращением их в оптически активное основание или другие соли. Соединения данного изобретения обладают фармакологической активностью. В частности, они воздействуют на центральную нервную систему связыванием 5-НТ рецепторов. Фармакологические испытания показали, что соединения, в частности, присоединяются к рецепторам типа 5-НТ-ід. Соединения селективно соединяются с рецепторами типа 5-НТід в значительно большей степени, чем с другими рецепторами, такими, как рецепторы си. Они проявляют активность в качестве анатагонистов 5-НТід в фармакологических испытаниях. Фармакологическое испытание соединений показывает, что они могут использоваться для лечения CNS расстройств, таких как страх - у млекопитающих, в частности, у людей. Они также могут быть полезны в качестве антидепрессантов, гипотензивных средств и агентов для регулирования цикла сон/бодрствование, поведение при питании и/или сексуальную функцию. Соединения изобретения испытывались на активность в связывании 5-НТідрецептора в мембранном гомогенате гиппокампа крыс по методу B.S. Alexander и M.D. Wood, J. Pharm Pharmacol., 1988,40., pp. 888-891. Результаты показывают, что соединения изобретения являются более сильнодействующими, чем другие соединения формулы 1, включая родственное соединение 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 -[3[1-[4-(2-метоксифенил)пилеразинил]]-2-фенил-пропионил]-1Н-азепин (соединение В), описанное в примере 34 нашей совместно рассматриваемой заявки. Соединение В было одним из наиболее сильнодействующих соединений, раскрытых в совместно рассматриваемой заявке. Ниже даны результаты, а которых соединение С является изомером, описанном в примере 2(а), приводимом ниже: Соединение А Соединение В Соединение С 1 Соединения испытывались также на антагонистическую активность в отношении 5-НТід рецептора в испытании, включающем антагонистический синдром в отношении 8-гидрокси-2-(ди-нпропиламино)-тетралина (8-ОН ДРАТ) у крыс. Результаты даны ниже: MED Минимальная эффективная доза (мг/кг; подкожно) Соединение А 0,03 Соединение В 0,3 Соединения испытывались также на потенциальную активность в качестве транквилизирущего средства с использованием способа оценки активности мышей в боксе с двумя отсеками - освещенном и затемненном - по методу В. Costall и др., Neuropharmacology, 1967, 26, pp. 195-200 и J.N. Crawley и др., PharmaaBiochem.Behav. 1980, 13, pp. 167-170. Результаты даются ниже: MED Минимальная эффективная доза (мг/кг; подкожно) Соединение А 0,03 Соединение В 1 Изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы А или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Для приготовления фармацевтической композиции может быть использован любой подходящий носитель, известный в данной области В такой композиции носитель обычно является твердым или жидким или смесью твердого или жидкого. Композиции в твердой форме включают порошки, гранулы, таблетки, капсулы (например, твердые или жидкие желатиновые капсулы), суппозитории или пессарии Твердый носитель может состоять из одного или большего числа веществ, которые могут выступать также в качестве ароматических агентов, смазывающих веществ, солюбилизирующих агентов, суспензирующих агентов, наполнителей, веществ, улучшающих скольжение, веществ, улучшающих прессование, связующих или агентов, способствующих расщеплению таблеток; он может представлять собой также инкапсулирующее вещество В порошках носитель представляет собой тонко раздробленное твердое вещество, которое используется в смеси с тщательно измельченным активным ингредиентом. В 27738 таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, имеющим необходимые показатели сжатия, в соответствующих пропорциях - и уплотняется до нужной формы и размера Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99%, например, от 0,03 до 99%, предпочтительно от 1 до 80% активного ингредиента. Соответствующий твердый носитель включает, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий карбокси метил целлюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски и ионообменные смолы. Термин "композиция" предполагает составление рецептур активного компонента с капсулирующим материалом с образованием капсул, в которых активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, связан с этим компонентом. Аналогичный образом готовятся крахмальные капсулы. Композиции в жидкой форме включают, например, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и герметичные композиции. Например, активный компонент может быть растворен или суспензирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь этих компонентов или фармацевтически приемлемые масла иди жиры Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, буферные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, ароматизирующие агенты, суспензирующие агенты, загустители, подкрашивающие вещества, вещества, регулирующие вязкость, стабилизаторы или вещества, регулирующие запах. Соответствующие примеры жидких носителей для орального и парентерального приема включает воду (в частности, включающую упомянутые выше добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно, натрий карбокси метил целлюлозный раствор), спирты (например, глицерин и гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное масло кокосового ореха и арахисовое масло). Для парентерального приема носитель может представлять собой также маслообразный эфир такой, как этил-олеат и изопропилмиристат. В стерильных жидких формах композиций для парентерального приема используются стерильные жидкие носители. Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии могут использоваться, например, посредством внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы могут использоваться также для внутривенного приема. В том случае, когда соединение является активным для орального приема, оно может приниматься орально либо в форме жидкой, либо твердой композиции Предпочтительной фармацевтической композицией является стандартная дозированная форма, например, в виде таблеток или капсул. В таком виде композиция делится на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента; стандартные дозированные формы могут представлять собой упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или sachets, заполненные жидкостью Стандартной дозированной формой могут быть, например, сами по себе капсулы пли таблетки, или это может быть ряд любых какихлибо композиций в упакованном виде Количество активного компонента в стандартной дозированной форме композиции может варьироваться или регулироваться от 0,5 мг или менее до 750 мг или более - в соответствии с конкретной необходимостью и активностью активного компонента Приводимые ниже примеры иллюстрируют изобретение Пример 1 2,314,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метокси-фенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1 Н-азепин Бутиллитий (1,5 М в гексане: 5 мл, 7,5 ммоля) добавлялся по каплям в течение 5 минут - при поддержании температуры ниже 8°С - к перемешиваемому раствору 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1фенил-ацетил-1Н-азепина (1,48 г, 6,8 ммоля) и диизопропиламина (2,0 мл, 1,4 г, 14 ммоля) в сухом толуоле (16 мл) в атмосфере аргона Смесь перемешивалась в течение часа при 0°С, и по каплям добавлялся свежеочищенный хроматографическим методом 1 -(2-хлорэтил)-4-(2-метоксифенил) пиперазин (1,73 г, 6,8 ммоля) в высушенном толуоле (4 мл) Смесь перемешивалась в течение 18 часов при температуре от 0°С до 20°С и добавлялась вода (50 мл). Проводили разделение слоев, и водная фаза экстрагировалась этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы концентрировались з вакууме. Сырой продукт подвергался хроматографированию (2,92 г) с использованием двуокиси кремния и этилацетата в качестве элюента с образованием соединения, указанного в заголовке в виде свободного основания (0,15 г) Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получили свободное основание в виде белых кристаллов. Т. пл 91-92°С. Свободное основание растворяли в зтилацетате (30 мл), и раствор подкислялся сложным эфиром соляной кислоты. Продукт собирался, образуя соединение, указанное е заголовке, в виде трех-четвертичного гидрата дигидрохлорида (0,36 г), т. пл. 175-178°С (Найдено: С 62,05, Н 7,8; N 7,75. C27H37N3O2*2HCU0,75H2O требует С 62,1; Н 7,8; N 8,05%). Пример 2 Разделение 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[4-[1-[4-(2метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1Н -азепина (а) 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1Н-азепин (12,1 г) растворяли в зтилацетате (2,5 объемов, то есть 30 мл), и добавлялся раствор моногидрата дибензоил-1--винной кислоты (1 мол.экв.) в этилацетате (2,5 объема) Первоначально образующееся масло растворялось повторно добавлением минимального количества ацетонитрила (3,6 мл). После третьей процедуры фильтрация дала кристаллы (6,2 г), которые обладали оптической чистотой в 28%, о чем можно судить на основаним метода хиральной ВЭЖХ. Перзая перекристаллизация из смеси этил ацетат-ацетон итр ил (3:10, 13 объемов) дала образец оптической чис 27738 тоты в 84% , и повторная перекристаллизация из метанола (7,5 объемов) дала энантиомер (изомер 1) продукта в виде дибенэоил-1_-тартрата (2,1 г), т. пл. 147-150°С, [ а ] " = -26е ( 1 % в СНзОН) (Найдено: С 66,7, Н 6,7; N 5,1 СгтНзтМзОг'СіеНиОв'НгО требует С 66,6; Н 6,6; N 5,2%) с оптической чистотой в 97,4%. Образец был превращен в свободное основание изомера (1) (1,1 г, т. пл. 83-86°С), a J D = +53° ( 1 % в CHCb) и из него в хлористоводородную соль - стандартным образом - с образованием бесцветного порошка (0,65 г), т. пл. 181184°С. [ а ] " = +35° ( 1 % в СНзОН) (Найдено: С 63,1; Н 7,8; N 7 9. C27H37N3O2«2HCI»0,25H2O требует С 63,2; Н 7,7; N 8,2%) с оптической чистотой 97,6%. (Ь) Второй энантиомер (изомер 2) был получен аналогичным образом из рацемата примера 1 и моногидрата дибензоил-О-винной кислоты. Изомер 2 дибензоил-Р-тартрат, т. пл. 141-142°С, [а]о = +25° ( 1 % в СНзОН) (Найдено: С 67,3, Н 6,7; N 5,2. C 2 7H37N3O 2 »HIBH 1 4 O8»0,25H2O требует С 67,3; Н 6,5; N 5,2%). Изомер 2 основание был получен кристаллизацией из диизопропилового эфира в виде белых кристаллов, т пл 81-82°С, = -62° (1 % раствор в СНСІз). Изомер 2 гидрохлорид т.пл. 181-184°С. [а]о=-36 в (1%вСН 3 ОН) (Найдено: С 60,2; Н 7,7; N 7,75. СгтНзуМзОг •2НС|.1,75Н2О требует С 60,05; Н 7,9; N 7,8%) с оптической чистотой 98,2% Пример 3 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метокси-фенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1Н-азетин Дициюіогексилкарбодиимид (5,0 ммолей), 4(1-(4-(2-метоксифенил)-пилеразинил)-2-фенилмасляную кислоту (5,0 ммоля), СН2СІ2 (20 мл) и гексаметиленимин (7,60 ммоля) перемешивают в условиях воздушной пробки при 20°С в течение 24 часов. Реакционную массу фильтруют и упаривают в вакууме. Оранжевое масло обрабатывают водой (25 мл) и концентриоованной соляной кислотой (2 мл), раствор промывают эфиром (2x25 мл), подщелачивают с помощью 5 н. раствора NaOH (6 мл) и экстрагируют СН2С!2 (2x25 мл) Экстракты сушат (Na2SO4), упаривают в вакууме и азеотропной отгонкой с СН3ОН получают свободное основание в виде светло-желтой смолы, которое превращают в 3/4 гидрат дигидрохпорида, т. пл. 175-178Х Пример 4 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1Н-азетин В атмосфере аргона 1-(2-метоксифенил)пиперазин (6,42 ммоля), диизопропиламин (7,5 ммоля) и иодид калия (6,42 ммоля) в сухом диметилформамиде (10 мл) обрабатывают раствором 1-(4хлор-2-фенил)бутирил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Назепина (6,75 ммоля) в сухом диметилформамиде (10 мл), выдерживают при 110" в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой (150 мл) и экстрагируют эфиром (2x50 мл) Экстракты сушат (МагвО*), упаривают в вакууме, хроматографируют [SiO2, СНЗСООС 2 НБ] И получают свободное основание в виде коричневого масла, которое превращают в 3/4 гидрат дигидрохлорида, т пл. 175-178°С. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044)295-81-42,295-61-97 Підписано до друку &?• 0$^2№Л р. Формат 60x84 1/8. Обсяг О ІЇ5 обл.-вид, арк Тираж 50 прим Зам £6 УкріНТЕі, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22