Похідне тетрагідробензимідазолу або його фармацевтично прийнятна сіль, що проявляють активність антагоніста 5-нт3-рецептора, та фармацевтична композиція на його основі

Изобретение относится к тетрагидробензимидазольным производным формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, пригодным в качестве 5-НТ3-рецепторных антагонистов: где Het – гете роциклическая группа, возможно замещенная 1 – 3 замести телями, выбранными из низше го алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, группы циклоалкил-низший алкил, арилалкил, низший алкоксикарбонил, атома галогена: Х – одинарная связь или -NH-, присоединенная к атому углерода или азота ге тероциклической группы. Известные антагонисты 5-НТ3-рецепторов включают азабициклосоединения, тетрагидрокарбазольные соединения и азабициклосоединения. Изобретение основано на интенсивных исследованиях соединений, проявляющих ан тагонизм по отноше нию к 5-НТ3-рецепто рам. В результате было установлено, что соединения формулы I, являющиеся новыми соединениями, проявляют высокую 5-НТ3-рецепторную ан тагонистическую активность, что и составляет суть изобретения. Соединения по изобретению совершенно отличны по структуре от любых вышеуказанных антагонистов 5-НТ3-ре цепторов. В формуле I гетероциклическая группа Het включает остатки моноциклических или конденсированных гетероциклических колец. Конкретными примерами гетероциклов являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, триазол, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 4Н-циклопентатиазол, индол, изоиндол, 2,3-дигидроиндол (индолин), изоиндолин, гидроксииндол, индазол, индолизин, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензоксазол, 4,5,6,7- тетрагидробензотиофен, 2,3-дигидробензимидазол-2-он, хинолин, изохи нолин, 1,2,3,4-тетрагидрохи нолин, 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, 1,4-бензоксазин, фенотиазин, карбазол, бета-карболин и т. д. Гетероцикл может иметь заместитель (заместители) в различных положениях, та кие как низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, группа циклоалкил-низший алкил, арилалкил, низший алкоксил, нитрогруппа, гидроксил, низший алкоксикарбонил, галоген и т.д. За исключением специально указанных случаев термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную алкильную гр уппу, имеющую 1 – 6 атомов углерода. Конкретными примерами низшего алкила являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, т-бутил, изопентил, т-пентил, изогексил и т.д. Примерами низшего алкенила являются винил, аллил, 1-пропенил, 2-буте нил, изопропенил и т.д. Примерами низшего алкинила являются этинил, 2-пропинил и пр. Примерами группы циклоалкил-низший алкил являются циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил и пр. Примерами арилалкила являются бензил, фенетил и пр. Примерами низше го алкоксила являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, пентилокси-, гексилокси-, изо-пропокси-, изобутокси-, т-бутокси-, изопентилокси, т-пентилокси-, изогексилокси-, 2-этилбутокси-груп пы и т. д. Примеры низшего алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, т-буктоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и пр. Атом галогена включает атомы хлора, брома, иода и фтора. Предпочти тельны те соединения формулы I, где Het соответствует фор муле где R1 – во дород, низший алкил, низший алкенил, группу циклоалкил-низший алкил или арилалкил; R2 – водород, низший алкил или арилалкил; R3 – водород, низший алкоксил, нитрогруппу, гидроксил, низший алкоксикарбонил или галоген; Х – одинарная связь; предпочтительны также те соединения, где Het является азотсодержащим гетероциклом: Х является одинарной связью, соединенной с атомом азота азотсодержащего ге тероцикла. Изобретение включает в себя также соли некото рых соединений формулы I. Примерами таких солей являются соли с неорганическими основаниями, например натриевые и калиевые соли; соли с органическими основаниями; например с этиламином, пропиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, пиперидином, N-этилпиперидином, диэтаноламином и циклогексиламином; соли с основными аминокислотами, например с лизином и орнитином; аммониевые соли; соли с неорганическими кислота ми, например с хло ристоводородной, серной, фосфор ной и бромистоводородной кислотами; соли с органическими кислотами, например с уксусной кислотой, ща велевой, янтарной, лимонной малеиновой, яблочной, фумаровой кислотами, с дибензоилвинной кислотой, винной кислотой, метансуль фокислотой; и соли с кислыми аминокислотами, например с глутаминовой и аспарагиновой кислотами. Поскольку соединения по изобретению соответствуют фор муле I, то изобретение включает также таутомеры этих соединений, например соединения формулы Кроме того, соединения по изобретению имеют в своей молекуле асимметричный атом углерода и все изомеры, обусловленные этими асимметричными атомами углерода, такие как опти чески активные соединения, рацематы, диастереомеры и пр., вхо дят в соединения по изобретению. Способ получения соединений по изобретению (1) (а мидирование) где Het – определен выше; Х1 – одинарная связь, соединенная с атомом азота гетероцикла, либо Х1 – -NH-, соединенная с атомом углерода гетероцикла. Соединение Ia по изобретению можно получить реакцией амина, амида или мочевины формулы III с 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5- карбоновой кислотой формулы II или с ее реакционно-способным производным. Реакцию проводят по любой известной методике образования амидной связи. Не имеется особых ограничений на используемые растворители, которые включают в себя диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, хло роформ, этилацетат и диметилформамид. Соединение II вво дят в реакцию с соединением III ли бо в форме свободной кислоты, либо в форме реакционно-способного производного, например в форме галоидангидрида, ангидрида, азида и различных активированных эфи ров, используемых обычно в пептидном синте зе. В первом случае амидную связь можно получать с помощью обычных конденсирующи х агентов, например N,N-дициклогексилкарбодиимида. В некоторых случаях в зависимости от ти па реакционно-способного производного соединения II, реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как неорганическое основание, например бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия или калия; или органического основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиланилин и пиридин. Соединения III используют в сво бодной форме или, если нужно, после превраще ния в соль щелочного металла. Соединение III обычно используют в эквимольном количестве или в избытке по отношению к соединению II или его реакционно-способному производному. Реакцию можно проводить при комнатной температуре, охлаждении или нагреве, в зависимости от типа реакции образования амида, но обычно ее проводят при комнатной температуре или охлаждении. Способ 2 где Het – определен выше; Х2 – оди наковая связь, соединенная с атомом углерода гетероцикла Het. Соединение Ib можно получать реакцией гетероциклического соединения IIIa с карбоновой кислотой II или с ее реакционно-способным производным. Реакцию можно проводить по любому известному способу синтеза карбонильных соединений, с использованием карбоновой кислоты или ее реакционно-способного производного. При использовании карбоновой кислоты формулы II реакция с соединением IIIа является реакцией дегидратационной конденсации с использованием в качестве конденсирующе го агента, например, полифосфорной кислоты. Реакцию проводят с растворителем или без него. Растворители не ограничиваются, если они инертны по отношению к реакции, но обычно выбирают растворители, имеющие н ужную температуру кипения, соответствующую температуре кипения, соответствующую температуре реакции конденса ции. Примерами подхо дящи х растворителей являются декалин, тетралин, диглим и пр. Реакцию проводят при комнатной температуре или, предпочтительно, при нагреве. Если используют га лоидангидрид карбоновой кислоты II, то это реакция Фриделя-Крафтса, которую проводят по любой известной методике с использованием кислот Льюиса, таких как хлорид алюминия, хлорид железа, хло рид олова, этилэфи рат трифто рида бора и тетрахлорид титана. Предпочти тельно выбирать растворители, инертные по отношению к реакции, в зависимости от типа используемой кислоты Льюиса. Примерами подхо дящи х растворите лей являются ацетонитрил и дисульфид углерода. Реакцию проводят при комнатной температуре или, обычно, при нагреве. Если используют амид карбоновой кислоты II, то это реакция Вилсмейера, которая является известной реакцией, часто используемой для синтеза гетероциклических карбонильных соединений. Реагенты для превращения амида кислоты в комплекс Вилсмейера включают обычные галогенирующие агенты, например пентахлорид фосфора и оксихлорид фосфо ра. Эту реакцию можно проводить с растворите лем или без него. При использовании растворителя можно использовать растворители различного ти па, инертные по отношению к реакции. Подходящим примером растворителя является 1,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при комнатной температуре или нагреве, предпочтительно при нагреве. Способ 3 (N-алкилирование) Х – определен выше; Het1 – гетероцикл, имеющий в кольце -NH-; Het2 – гетероцикл, где оста ток –NH- в Het1 превращен в – N – , где R 4 является низшим алкилом, I R4 низшим алкенилом, низшим алкинилом, группой циклоалкилнизший алкил или арилалкилом. Эта реакция N-алкилирования. Алкилирование означает вве дение низшего алкила, низше го алкенила, низшего алкинила, группы циклоалкил-низший алкил или арилалкила. Применима любая известная методика алкилирования. Например, если проводят прямое N-алкилирование с использованием алкилирующе го агента, то реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или нагреве, предпочтительно при охлаждении или комнатной температуре. Можно использовать любой растворитель, инертный по отношению к реакции, например диоксан и диметилфор мамид. Реакцию проводят в присутствии основания или с использованием соли щелочного металла соединения Id на его аминогруппе. Примерами подходящих алкилирующи х агентов являются галоидалкилы и алкилсульфа ты. Примерами подхо дящи х оснований являются неорганические основания, например гидрид натрия, бикарбонат натрия или калия, карбонат натрия или калия; и органические основания, например триэтиламин, диизопропиламин, диметиланилин и пиридин. Полученное таким образом соединение по данному изобретению выделяют и очищают в свободной форме или форме соли обычными химическими способами, такими как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация и различные хроматографи ческие способы. Соединения, получаемые в рацемической форме, можно получать в виде стереохи мическичистых изомеров с использованием соответствующих исходных соединений или общи ми способами разделения , например способом, включающим получение соли диастереомера с обычной оптически активной кислотой, например с дибензоилвинной кислотой, с последующим оптическим разделением. Соединения по изобретению и их соли специфически ингибируют вы зываемую серотонином перемежающуюся брадикардию у анестезированных крыс, как описано ниже в испытательном примере 1, и поэтому предполагается, что они имеют антагонизм по отношению к 5-НТ3-рецепторам. Поэтому считается, что соединения по изобретению и их соли подавляют рвоту, вы зываемую противоопухо левыми агентами, например Цисплатином, или облучением и пригодны для предотвращения и лечения мигрени, головной боли, тригеминальной невралгии, тревожного состояния, желудочно-кишечных наруше ний, пепти ческой язвы, кишечных раздражений и пр. Фармацевти ческую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение по данному изобретению или его соль в качестве активного ингредиента, получают в различных дозированных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, жидкости, инъекции, суппозитории, мази, пасты и т.п., с использованием носителей, разбавителей и других добавок, обычно используемых в фармации. Рецептуру можно вводить орально, включая подъязычное введение, либо парэнтерально. Носители или разбавители для фармацевтических композиций включают в себя твердые или жидкие нетоксичные фармацевтически приемлемые мате риалы, например, лактозу, стеарат магния, крахмал, тальк, желатину, агар, пектин, гум миарабик, оливковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло, этиленгликоль и т.п. Клиническую дозу соединения по изобретению определяют соответствующим образом, учитывая вес тела, возраст, пол и т.д. пациента. Она обычно лежит в интервале 0,1 – 10 мг/день при внутривенном введе нии и 0,5 – 50 мг/день при оральном введении для взрослых, являясь единичной дозой или несколькими раздельными дозами. Фармакологическое действие соединений по изобретению подтверждается испытательными примерами. Испытательный пример 1. Ан тагонизм по отноше нию к 5-НТ3-рецепто ру. Самцов Вистар-крыс возраста 9 недель анестезируют внутривенной инъекцией уретана в дозе 1 г/кг и при искусственном дыха нии регистрируют кровяное давление и пульс. Временное падение пульса и давления, вызываемое внутривенным введением серото нина или 2-метилсеротонина, являющегося селективным антагонистом 5-НТ3, берут в качестве интекса реакции через 5-НТ3-рецептор (Bezold-Jarish reflex; Paintal, A.S., Pesiolo. Rev., Vol. 53, p. 159, 1973). Если соединение по изобретению или его соль вводят внутривенно (0,03 – 3 мкг/кг) или орально (1 – 30 мкг/кг) за 10 или 60 мин соответственно до введения серото нина (или 2-метилсеротонина), то падение пульса и кровяного давления, вызываемое серото нином или 2-метилсеротонином, ингибируетсяв зависимости от до зы. Ингибирующая активность соединений по данному изобретению по отношению к вызываемому серотонином рефлексу Be zold-Jаrish (BJ) у крыс показана в таблице 1. Испытательный пример 2. Ингибирование рвоты, вызываемой противораковым агентом. При введении самцам африканского хорька, весящим 1 – 1,5 кг, подкожно или орально 0,01 – 0,3 мг/кг соединения по изобретению ингибируется рвота, вызываемая внутрибрюшинным введением 10 мг/кг Цисплатина. Испытательный пример 3. Ингибирование стрессовой дефе кации. Самцов Вистар-крыс возраста 9 недель помещают в клетку для ограничительного стресса и измеряют число фе калий. Внутривенное введение соединения по данному изобретению или его соли (1 – 100 мкг/кг) в зависимости от до зы ингибирует ускорение дефекации, вызываемое ограничительным стрессом. Испытательный пример 4. Токсичность. Острая токсичность соединений по данному изобрете нию, определенная мето дом возрастающих и убы вающих доз при внутривенном введении самцам мышей, составляет 100 – 150 мг/кг, что указывает на низкую токсичность этих соединений. Справочный пример 1. В 600 мл уксусной кислоты растворяют 40,0 г метил 5-бензимидазолкарбоксилатсульфа та в 1 л автоклаве, прибавляя в качестве катализатора 11 г 10%-ного палладия на угле к раствору, и проводят гидрирование в течение 5 ч при 80оС и давлении 60 атм. Катализатор отделяют фильтрованием, маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении и получают 41,0 г метил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол5-карбоксилатсульфа та в ви де масла В смеси 350 мл воды и 340 мл концентри рован ной HCl растворяют 41,0 г масля нисто го эфир суль фа та , по лучен ного на ста дии (а), и смесь пе ремеши вают 3 ч при 100 оС . После концентриро вания ре зуль ти рующие кристаллы про мывают аце то ном и по лучают 29,6 г (76 ,8% в расче те на бен зимидазольный эфир ) сульфа та 4 ,5 ,6 ,7- те трагидробен зимидазол-5-кар боно вой кисло ты . Физико-химические свойства: Т. пл. 145 – 148 оС. ЯМР (d6-DMCO): d: 1,60 – 3,00 (7Н,м), 8,84 (1Н,с.). Масс-спектр (Е1): m/z; 166 (M+, как свободное соединение), (С1): m/z; 167 (M+ +1, как свободное соединение). Справочный пример 2. К 0,30 г гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты, содержащего хлорид натрия, прибавляют 5 мл теонилхлорида и перемешивают 2 ч при 90оС. Избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 10 мл дихлорметана и 2 мл диэтиламина при 5оС, затем перемешивают 16 ч при комнатной температуре. К смеси прибавляют 40 мл дихлорметана, смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом и получают 0,22 г N,N-диэтил-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида. Физико-меха нические свойства: ЯМР (TMS, CDCl3) S: 1,15 (т, 6Н), 2,0 – 3,5 (м, 7Н), 3,10 (к, 4Н), 8,15 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). Масс-спектр (FAB, PoS) m/z; 222 (M+ +1). К указанному соединению прибавляют 1 мл 4 н. раствора HCl в этилацетата, растворитель удаляют под вакуумом и получают 0,27 г гидрохлорида N,N-диэтил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол- 5-карбоксамида. Пример 1. 0,7 мл тионилхлорида и 0,13 г гидрохлорида-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты (содержащего хлорид натрия) кипятят 30 мин с обратным холодильником и летучие компоненты отгоняют под вакуумом. Оста ток прибавляют к раствору 0,15 г 3,3-диметилиндолина и 0,15 мл триэтиламина в 2 мл дихлорметана при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение ночи при комнатной температуре прибавляют 5 мл водного раствора карбоната натрия и смесь экстраги руют хлороформом. Органический слой сушат, и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/метанол и получают 0,11 г 5-[(2,3-дигидро-3,3-диметилиндол-1-ил)карбонил]- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола в виде масла. Это масло обрабатывают раствором фумаровой кислоты в смеси метанол/ацетонитрил и получают 0,09 г фумарата 5-[(2,3дигидро-3,3-димети линдол-1-ил)карбонил]- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 119 – 123оС. Э ле м е н т н ы й а н а ли з для С 1 8 Н 2 1 N 3 O x х C4H 4O4 × H 2O × 0,3 × CH3CN: Рассчитано, %: С 61,44; Н 6,36; N 10,46. Найдено, %: C 61,60;H 6,03; N 10,46. Масс-спектр (Е1): m/z; 295 (M+, как свободное соединение). Аналогично примеру 1 синтезируют сле дующие соединения. Фумарат 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбо-нил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол Физико-химические свойства: Т.пл. 206 – 208оС (метанол/ацетонитрил). Элементный анализ для С16H17N3Ox xC4H4 O4 × 0,3 × H2O: Рассчитано, %: C 61,78; H 5,60; N 10,81. Найдено, %: C 61,92; H 5,53; N 10,68. Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). Примеp 3. 5-[(2-метил-2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил]- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол Физико-химические свойства: Т. пл. 230 – 234оС (с разложением) (перекристаллизовано из смеси этилацетат/гексан). Элементный анализ для С17Н19N3O: Рассчитано, %: C 72,57; H 6,81; N 14,93. Найдено, %: C 72,76; H 6,78; N 14,62. Масс-спектр: m/z; (M+). Пример 4. Смесь 0,27 г (1,05 ммоль) гидрохлорида N,N-диэтил-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида, 0,16 мл (1,25 ммоль) 1-метилиндола и 0,15 мл (1,65 ммоль) оксихлорида фосфо ра нагревают 2 ч при 80оС и перемешивании. Прибавляют 30 мл воды и смесь подще лачивают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат отгоняют под вакуумом, остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан:метанол:водный аммиак 10:1:0,1, по объему) и препаративной тонкослойной хроматографией (растворитель:дихлорметан:метанол: водный аммиак 10:1:0,1 по объему) и получают 20 мг пенообразного соединения. К продук ту прибавляют 10 мг фумаровой кислоты, превращая его в фумарат. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/метанол (10:1 по объему) получают 10 мг фумарата 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6, 7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 97 – 102оС. Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (M+, как свободное соединение). ЯМР (CDCl3 ) d (как сво бодное соеди нение): 1,90 – 3 ,00 (7Н , м, СН 2 , СН), 3 ,80 (3Н, с, N-Me ), 7 ,20 (2Н, м, ArH),7 ,50 – 8 ,00 (44 ,м, ArH), 8 ,30 (1Н, м, NH). Примеp 5. К 53 мл ацетонитрила прибавляют 5,3 г суль фата 4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и 2,9 мл тионилхлорида и смесь перемешивают 1,5 ч при 53 – 55 оС. Из смеси под вакуумом отгоняют 10 – 15 мл растворителя. После прибавления 15 мл ацетонитрила из смеси снова отгоняют под вакуумом 10 – 15 мл растворителя. Оставшийся раствор по каплям прибавляют к раствору 14,2 г пирролидина в 50 мл ацетонитрила при температуре 2оС или ниже. После прибавления температуру возвращают к комнатной, смесь перемеши вают 1 ч и концентрируют под вакуумом. К остатку прибавляют 30 мл насыщен ного водного раствора хлорида натрия и смесь экстрагируют хло роформом (50 мл х 3). Хло роформный слой сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют под вакуумом, обрабатывают HCl в эта ноле, перекристаллизовывают из смеси этанол/этилацетат и получают 4,25 г (82,9%) гидрохлорида N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]пирролидина. Физико-химические свойства: Т.пл. 234 – 236оС. Элементный анализ для С12Н18N3OСl x x 0,2 × H2 O: Рассчитано, %: C 55,57; H 7,15; N 16,20; Cl 13,67. Найдено, %: C 55,64; H 6,99; N 16,18; Cl 13,79. Масс-спектр (Е1): m/z; 291 (M+, как свободное соединение). Аналогично примеру 5 синтезируют сле дующие соединения. Пример 6. Фумарат-4-(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-илкарбонил)-2,3,-дигидро-1,4-бензоксазина. Физико-химические свойства: Т.пл. 176 – 178оС (метанол/ацетонитрил). Масс-спектр (Е1): m/z; 283 (M+, как свободное соединение). Элементный анализ для С 16Н17N3O 2 х C4H 4O4 : Рассчитано, %: C 60,14; H 5,30; N 10,52 Найдено, %: C 59,95; H 5,28; N 10,55. x К 5 мл тио нилхлорида прибавляют 0 ,58 г (0,98 ммоль) ги дрохлорида 4,5,6 ,7-те трагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты чисто ты 34 ,5% (со держащей хло рида натрия) и смесь перемеши вают 4 ч при 90оС. После охлаждения из раство ра под вакуумом отгоняют тионилхлорид. К оста тку прибавляют 10 мл дихлор мети на, 20 мл (1,59 ммоль) 1,2,3 ,4-тетрагидрохи нолина и 0,35 мл (2,53 ммоль) три эти ламина и пе ремеши вают 48 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси при бавляют 40 мл ди хлорметана, смесь промывают 1 н. водным раство ром гидроксида натрия и сушат над без водным сульфа том магния. Раство ритель отго няют под вакуумом, оста ток подвергают колоночной хромато графии с использова нием в качестве элюен та смеси ди хлорметан :мета нол:водный аммиак (10:1:0,1 по объему) и по лучают 100 м г пе нообразного сое динения, кото рое обрабатывают 40 м г фумаровой кислоты в эта ноле и превращают в фумарат. Пе рекристаллизацией из смеси этилаце та т/ме танол (10 :1 по объему) по лучают 90 мг (33,3% ) фумарата 1 -[4 ,5,6 ,7- те трагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-1 ,2,3 ,4-те трагидрохи нолина. Физико-химические свойства: Т.пл. 98 – 100оС. Элементный анализ для С 17Н10N3O × C4H4O4 х х 2H2O: Рассчитано, %: C 58,19; H 6,27; N 9,69. Найдено, %: C 58,43; H 5,73; N 9,53. ЯМР (D MCO-d6) d, ч/млн.: 1,90 (4Н, к, 7 Гц, хи нолин СН 2 × 2), 2,00 – 3,00 (7Н, м, бензимидазол СН 2 × 3, СН), 3,70 (2Н, т, J = 7 Гц, CH2N), 6,60 (2Н, с, фумаровая кислота СН × 2), 7,16 (5Н, м, ArH, NH), 7,55 (1Н, с, имидазол СН). Масс-спектр (Н1): m/z; 281 (M+, как свободное соединение). Пример 8. К 5 мл тионилхлорида прибавляют 0,58 г (0,98 ммоль) гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты чистоты 34,5% (содержащего хлорид натрия) и перемешивают 4 ч при 90оС. После охлаждения из реакционной смеси под вакуумом отгоняют тионилхлорид. К остатку прибавляют 10 мл дихлорметана, 0,20 мл (1,57 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидроизохи нолина и 0,35 мл (2,53 ммоль) триэтиламина и смесь перемеши вают 48 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 40 мл дихлорметана, промывают смесь 1 н. водным раствором гидроксида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан:мета нол:водный аммиак (10:1:0,1 по объему) и получают 0,15 г белый пенообразный продукт, который перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/эти лацетат и получают 40 мг 2-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина. Физико-химические свойства: Т.пл. 128 – 130оС. ЯМР (D MCO-d6) d, ч/млн: 2,00 – 3,00 (7Г, м, СН2 3, СН, бензимидазол), 3,00 (2Н, т, J = 5 Гц, СН2), 3,40 (2Н, т, J = 5 Гц, -СН2-), 4,24 (2Н, с, СН2N), 7,22 (6Н, м, ArH, NH). Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (M+). Пример 9. Смесь 0,78 г сульфа та 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и 3 мл тионилхлорида нагревают 20 мин при 50оС и избыток тионилхлорида отгоняют под вакуумом с получением хлорангидрида карбоновой кислоты. Раствор результирующего хло рангидрида в 3 мл диметилфор мамида прибавляют к диметилформамидному раствору (30 мл) 1,61 г 2-гидроксибензимидазола и 0,50 г 60%-ного гидрида натрия в масле при охлаждении льдом, реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток подкисляют 0,5 н. HCl и все нерастворимые частицы отфильтровывают. Фильтрат подще лачивают карбонатом калия, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и перемешивают ночь в ацетоне. Результирующие кристаллы собирают фильтрованием и получают 0,20 (24%) 1-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-2,3-дигидробензимидазол-2- она. Физико-химические свойства: Т. пл. 271 – 274оС (с разложением). Элементный анализ для С 15Н14N4O2 × 0,4 х х H2 O: Рассчитано, %: С 62,23; Н 5,15; N 19,35. Найдено, %: C 62,41; H 5,02; N 19,06. Масс-спектр (Е1): m/z; 282 (M+). Аналогично примеру 9 получают следующие соединения. Пример 10. Фумарат 5-метокси-1-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-2,3-дигидробензимидазол-2- она. Физико-химические свойства: Т.пл. 215 – 218оС (с разложением) (перекристаллизация из метанола). Масс-спектр (Е1): m/z; 312 (M+, как свободное соединение). ЯМР (DMCO-d6) , ч/млн.: 1,57 – 2,34 (2Н, м), 2,34 – 3,10 (4Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,90 – 4,28 (1Н, м), 6,58 (2Н, с), 6,32 – 6,84 (2Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,89 (1Н, J = 8 Гц). Пример 11. Фумарат 1-метил-3-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-2,3-дигидробензимидазол-2- она. Физико-химические свойства: Т.пл. 145 – 147оС (перекристаллизация из смеси метанол/ацетонитрил). Масс-спектр (Е1): m/z; 296 (M+, как свободное соединение). Элементный анализ для х C4H 4O4 0,5 H 2O: Рассчитано, %: С 57,00; Н 5,02; N 13,30. Найдено, %: С 56,91; Н 5,06; N 13,31. Пример 12. С 16Н16N4O 2 x 10 мл 1,2-дихлорэтана, 1,32 г сульфа та 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и 1,78 г тионилхлорида кипятят 30 мин с обратным холодильником. Избыток тионилхлорида и растворитель отгоняют под вакуумом и остаток растворяют в 4,0 мл сухо го диметилфор мамида. Этот раствор прибавляют к раствору 2,7 г 2-аминобензотиазола в 10 мл сухо го диметилфор мамида при охлаждении льдом и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве растворителя смеси метиленхлорид/метанол с последующей перекристаллизацией из этанола и получением 0,8 г (53,7%) N-(2бензотиазолил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-илкарбоксамида. Физико-химические свойства: Т.пл. 165 – 167оС. Элементный анализ для C15H14N4OS × 0,25 х х H2 O: Рассчитано, %: C 59,49; H 4,82; N 18,50; S 10,59. Найдено, %: C 59,30; H 4,73; N 18,49; S 10,68. Масс-спектр (Е1): m/z; 298 (M+). Аналогично примеру 12 синтезируют следующие соединения. Пример 13. N-(2-бензимидазолил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-илкарбоксамид Физико-химические свойства: Т.пл. 182 – 185оС. Элементный анализ для C15H15N5О × х H2 O: Рассчитано, %: C 61,67; H 5,58; N 23,97. Найдено, %: C 61,63; H 5,44; N 23,97. Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (M+). Примеp 14. N-(хи нолин-3-ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-илкарбоксамид 0,6 Физико-химические свойства: Т.пл. 296 – 297оС. Элементный анализ для C17H16N4О × 0,25 х H2 O: Рассчитано, %: C 68,79; H 5,60; N 18,87. Найдено, %: C 68,69; H 5,66; N 18,75. Масс-спектр (Е1): m/z; 292 (M+). Пример 15. N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид Физико-химические свойства: Т.пл. выше 300оС. Элементный анализ для C11H13N5ОS × 0,2 х H2 O: Рассчитано, %: C 49,50; H 5,06; N 26,24; S 12,01. Найдено, %: C 49,86; H 4,97; N 26,40; S 11,68. Масс-спектр (Е1): m/z; 263 (M+). Пример 16. N-(9-этилкарбазол-3-ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид х х х Физико-химические свойства: Т.пл. 168 – 170оС. Элементный анализ для C22H22N4О × 0,5 х H2 O: Рассчитано, %: C 71,91; H 6,31; N 15,25. Найдено, %: C 71,77; H 6,13; N 15,13. Масс-спектр (Е1): m/z; 358 (M+). Примеp 17. Гидрохлорид N-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]-фенотиазина Физико-химические свойства: Т.пл. 268 – 270оС. Элементный анализ для C20H17N3О × HCl × 0,5 х х х H2O: Рассчитано, %: C 61,14; H 4,87; N 10,69; Cl 9,02. Найдено, %: C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl 8,59. Масс-спектр (Е1): m/z; 347 (M+, сво бодное соединение). Пример 18. N-(5,6-дигидро-4Н-циклопенататиазол-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамид Физико-химические свойства: Т.пл. 164 – 165оС. ЯМР (D MCOd 6) d, ч/млн.: 1,70 – 3,00 (13Н), 7,426 (1Н). Масс-спектр (Е1): m/z; 288 (M+), 255. Пример 19. Дигидрохлорид N-(пиримидин-2ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида Физико-химические свойства: Т.пл. 287 – 289оС. Элементный анализ для C12H13N5О × 2HCl х 1,4 H 2 O: Рассчитано, %: C 42,22; H 5,25; N 20,51; Cl 20,77. Найдено, %: C 42,35; H 5,00; N 20,69; Cl 20,45. Масс-спектр (Е1): m/z; 243 (M+, как свободное соединение). Пример 20. Дигидрохлорид N-(пиридин-3ил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида Физико-химические свойства: Т.пл. 285 – 287оС. Элементный анализ для C13H14N4О × 2HCl: Рассчитано, %: C 49,54; H 5,12; N 17,77. Найдено, %: C 49,74; H 5,26; N 17,53. x Масс-спектр (Е1): m/z; 242 (M+, как свободное соединение). Пример 21. N-(3-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидробензо) b (тиофен-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоксамида Физико-химические свойства: Т.пл. 159 – 161оС. Элементный анализ для C19H23N3О3S: Рассчитано, %: C 61,10; H 6,21; N 11,25; S 8,59. Найдено, %: C 60,87; H 6,16; N 11,05, S 8,62. Масс-спектр (Е1): m/z; 373 (M+). Пример 22. N-(индазол-6-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол- 5-карбоксамид Физико-химические свойства: Т.пл. выше 300оС. Элементный анализ для С15Н15N5O: Рассчитано, %: C 64,04; H 5,37; N 24,89. Найдено, %: C 63,79, H 5,42; N 24,75. Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (M+). Примеp 23. 4 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-ил)- карбонил]пирролидина, полученного по примеру 5, добавляют к 40 мл дихлорэтана и прибавляют 2,74 г индола и 4,4 мл оксихлорида фосфора. Смесь перемешивают 7 ч 80 – 85оС и затем ночь при комнатной температуре. К смеси добавляют 40 мл холодного водного раствора карбоната калия и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток подвергают колоночной хроматографии с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 1,82 г 5-[(индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола в виде пенообразного продукта. 0,16 г результирующего продукта растворяют в 1 мл метанола и к раствору прибавляют 0,06 г фумаровой кислоты и 5 мл ацетонитрила. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и получают 0,13 г фумарата 5-[(индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 153 – 154оС. Элементный анализ для С 16Н15N3O × C4H4O4 х х 0,15 CH 3CN 0,65 H 2O: Рассчитано, %: C 61,07; H 5,24; N 11,05. Найдено, %: C 61,11; H 5,01; N 11,04. Масс-спектр (FAB): m/z; 266 (M+ +1, как свободное соединение). Аналогично примеру 23 синтезируют следующие соединения. Пример 24. 3/4 фумарат 5-[(1,2-диэтилиндол-3-ил)карбонил]- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т.пл 220 – 223оС. Эле ментный ана лиз для С 18Н 19N 3O x х 3 /4 C 4H 4O 4 : Рассчитано, %: C 66,30; H 5,83; N 11,05. Найдено, %: C 66,50; H 5,83; N 11,13. Масс-спектр (H1): m/z; 293 (M+, как свободное соединение). Приме р 2 5. 1 /2 фумарат 5-[(2-ме ти линдол-3-ил)карбони л]- 4 ,5 ,6 ,7- те трагидробен зимида зола Физико-химические свойства: Т.пл. 221 – 223оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O х 1/2 C 4H 4O4 × 0,25 Н2О: Рассчитано, %: C 66,75; H 5,75; N 12,29. Найдено, %: C 66,73; H 5,75; N 12,29. Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (M+, как свободное соединение). Пример 26. Фумарат 5-[(2-бензилиндол-3-ил)карбонил]- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола x Физико-химические свойства: Т.пл. 183 – 186оС. Элементный анализ для С 23Н21N3O x х C4H 4O4 × 0,1 Н2 О: Рассчитано, %: C 68,52; H 5,37; N 8,88. Найдено, %: C 68,38; H 5,50; N 8,87. Масс-спектр (Е1): m/z; 355 (M+, как свободное соединение). Приме р 27 . 3 /4 фумарат 5 -[(5-ме ток сииндол-3-и л)карбони л]- 4 ,5 ,6 ,7- те траги дробензимидазола Физико-химические свойства: Т.пл. 162 – 164оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O2 × 3/4 x C4H 4O4 × 0,2 CH 3CN × 0,85 Н2О: Рассчитано, %: C 60,36; H 5,54; N 11,04. Найдено, %: C 60,63; H 5,25; N 10,93. Масс-спектр (Е1): m/z; 295 (M+, как свободное соединение). Примеp 28. Фумарат 5-[(5-хлор-2-мети линдол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т.пл. 212 – 213оС. Элементный анализ для С 17Н16N3OCl х C4H 4O4 : Рассчитано, %: C 58,68; H 4,67; N 9,78; Cl 8,25. Найдено, %: C 58,43; H 4,91; N 9,67; Cl 8,24. Масс-спектр (FAB, Pos): m/z; 314 (M+ +1, как свободное соединение). Пример 29. 5-[(5-нитроиндол-3-ил)карбо-нил]- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазол x x Физико-химические свойства: Т.пл. 227 – 229оС. ЯМР (DMCO-d6) 100 M, d: 2,00 (2H, м), 2,70 (4Н, м), 3,63 (1Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, J6,7 = 12 Гц), 8,10 (1Н, дд, J6,7 = 12 Гц, J4,6 = 4 Гц), 8,72 (1Н, с), 9,07 (1Н, д, J4,6 = 4 Гц), 12,56 (1Н, ш). Масс-спектр (Е1): m/z; 310 (M+). Пример 30. 5-[(5-метоксикарбонилиндол-3-ил)карбонил]- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазол Физико-химические свойства: Т.пл. 205 – 209оС. ЯМР (D MCO-d6 ) 100 M, d: 1,90 – 2,15 (2H, м), 2,83 (4Н, ш), 3,75 (1Н, ш), 7,56 (1Н, д, J6,7 = 12 Гц), 7,84 (1Н, дд, J 6,7 = 12 Гц, J4,6 = 3 Гц), 8,62 (1Н, д, J2 × NH = 4 Гц), 8,90 (2Н, с), 12 ,60 (1Н, д, J 2 × NH = 4 Гц). Масс-спектр (Е1): m/z; 323 (M+). Пример 31. 1/2 фумарат 5-[(5-гидроксииндол-3-ил)карбонил]- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т.пл. 282 – 286оС. ЯМР (DMCO-d6) 100 M, d:1,90 (2H, ш), 2,85 (4Н, ш), 3,74 (1Н, ш), 6,76 (1Н,с), 6,84 (1Н, дд, J6,7 = 12 Гц, J4,6 = 4 Гц), 7,41 (1Н, д, J6,7 = 12 Гц), 7,74 (1Н, д, J4,6 = 4 Гц), 8,50 (1Н, д, J2 NH = 5 Гц), 9,07 (1H, c), 11,95 (1Н, д, J2 NH). Масс-спектр (Е1): m/z; 281 (M+, как свободное соединение). Пример 32. К 5 мл сухо го диметилформамида прибавляют 0,04 г 60%-ного гидрида натрия в масле и медленно при комнатной температуре прибавляют 0,51 г 5-[(индол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола, полученного в примере 23. Через 30 мин медленно при 0 оС прибавляют 0,07 г бензилбромида и затем перемеши вают ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 20 мл воды и 20 мл хлороформа для разделения на фазы. Органический слой промывают во дой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток хроматографируют с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента. Результирующий пенообразный продукт (0,12 г) перекристаллизовывают вместе с 0,04 г фумаровой кислоты из смеси этанол/этилацетата и получают 0,10 г фумарата 5-(1-бензилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т. пл. 117 – 118оС. Элементный анализ для С 23Н21N3O × C4H4O4 х х 0,75 H 2 O: Рассчитано, %: C 66,86; H 5,51; N 8,66. Найдено, %: C 66,83; H 5,48; N 8,88. Масс-спектр (Е1): m/z; 321 (M+, как свободное соединение). Аналогично примеру 32 синтезируют следующие соединения. Пример 33. Фумарат-5-[(1-циклогексилметилиндол-3-ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т. пл. 95 – 100оС (этанол/этилацетат). Элементный анализ для С 23Н27N3O × C4H4O4 х 0,5 АсОEt: Рассчитано, %: C 62,46; H 7,05; N 7,54. Найдено, %: C 62,59; H 6,69; N 7,19. Масс-спектр (Е1): m/z; 361 (M+, как свободное соединение). Пример 34. Фумарат-5-[(1-аллилиндол-3-ил)- карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т. пл. 144 – 145оС (метанол/этилацетат). Элементный анализ для С 19Н19N3O × C4H4O4 х 0,35 АсОEt 0,3 Н2 О: Рассчитано, %: C 64,03; H 5,81; N 9,18. Найдено, %: C 64,00; H 5,74; N 9,17. Масс-спектр (Е1): m/z; 305 (M+, как свободное соединение). Пример 35. Фумарат-5-[(1-н-бутилиндол-3-ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т. пл. 104 – 106оС (этанол/ацетонитрил). Элементный анализ для С 20Н23N3O × C4H4O4 х 0,8 Н2 О: Рассчитано, %: C 63,78; H 6,38; N 9,30. Найдено, %: C 63,82; H 6,14; N 9,33. Масс-спектр (Е1): m/z; 321 (M+, как свободное соединение). Пример 36. Фумарат-5-[(1-(2-пропинил)индол-3-ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола Физико-химические свойства: Т. пл. 130 – 131оС (этанол/ацетонитрил). Элементный анализ для С19Н17N3O × C4H4O4 х х 1,3 Н2 О: Рассчитано, %: C 62,38; H 5,37; N 9,49. Найдено, %: C 62,38; H 5,19; N 9,21. Масс-спектр (Е1): m/z; 303 (M+, как свободное соединение). Пример 37. х х х В 5 мл ацето нитрила суспендируют 0,53 г сульфа та 4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 0,29 мл тионилхлорида. Суспензию перемеши вают 1 ч при 55 – 60оС и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 4,6 мл бензотиофен и затем 0,4 г хло рида алюминия. После перемешивания 3 ч при 60оС смесь выливают в хо лодный водный раствор карбоната калия. Раствор доводят до рН 8 – 9 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфа том магния и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 5-[(бензотиофен-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол. Продукт обрабатывают экви мольным количеством фумаровой кислоты обычным способом и перекристаллизовывают из смеси этанол/ацетонитрил, получая 0,04 г фумарата 5-[(бензотиофен-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Т. пл. 135 – 137оС. Элементный анализ для С 16Н14N2OS x х C4H 4O4 0,3 EtOH 0,2 Н 2О: Рассчитано, %: C 59,50; H 4,90; N 6,74; S 7,71. Найдено, %: C 59,41; H 5,07; N 6,53; S 7,91. Масс-спектр (Е1): m/z; 282 (M+, как свободное соединение). Пример 38. Смесь 2 г фосфор ной кислоты, 5 мл тиофе на и 2,91 г сульфа та 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5карбоновой кислоты перемеши вают 8 ч при 100оС. После охлаждения прибавляют 20 мл холодной воды и реакционную смесь промывают толуо лом (20 мл 2). Водный слой доводят до рН 8 – 9 карбонатом калия и экстрагируют хло роформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают 4 н. раствором HCl в этилацетате, перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетонитрил и получают 0,12 г гидрохлорида 5[(тиофен-2-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Физико-химические св-ва: Т. пл. 218 – 220оС. Элементный анализ для С12Н12N2OS HCl: Рассчитано, %: C 53,63; H 4,88; N 10,42; S 11,93. Найдено, %: C 53,25; H 4,98; N 10,62; S 11,70. Масс-спектр (Е1): m/z; 232 (M+, как свободное соединение). Пример 39. К раствору 0,50 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил] пирролидина и 0,39 г 2-метилиндолизина в 5 мл 1,2-дихлорэтана по каплям прибавляют 0,90 г оксихлорида фосфора. Реакционную смесь нагревают ночь с обратным холодильником при 85оС. После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 5 мл воды. Органический слой удаляют и к водному слою прибавляют 10 мл хлорофор ма. Раствор доводят до рН 9 20% водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол в качестве элюента и получают 0,21 г 5-[(2- мети линдолизин-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т. пл. 260 – 264оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O × 0,15 х х C2H 5OH 0,2 Н2О: Рассчитано, %: C 71,68; H 6,36; N 14,50. Найдено, %: C 71,71; H 6,16; N 14,46. Масс-спектр (Е1): m/z; 279 (M+). Пpимеp 40. Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин пирролом, синтезируют 5-[(2пирролил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол указанной ниже формулы Физико-химические свойства: Т. пл. 225 – 226оС. Элементный анализ для С12Н13N3O: Рассчитано, %: C 66,96; H 6,09; N 19,52. Найдено, %: C 66,74; H 6,23; N 19,41. Масс-спектр (Е1): m/z; 215 (M+). Пpимеp 41. К суспензии 7,0 г гидрохлорида N-[(4,5,6,7- тетрагидробензимидазол-5-ил)карбонил]пирролидона и 5,4 г N-метилиндола в 70 мл этиленхлорида прибавляют 12,6 г оксихлорида фосфора и смесь перемешивают 7 ч при 80 – 85оС. Смесь охлаждают до 0 – 5оС и медленно прибавляют 70 мл воды, поддерживая температуру смеси ниже комнатной, для разложения избытка оксихлорида фосфо ра. Органический слой уда ляют, водный слой доводят до рН 9 20%-ным водным раствором гидроксида натрия при охлаждении и экстрагируют хло рофор мом. К хлороформному слою прибавляют 70 мл воды и 6 н. HCl при охлаждении льдом и перемешивании для доведения рН до 2,4 – 2,8. Хло роформный слой отбрасывают. Водный слой промывают хло рофор мом и прибавляют 40 мл метанола. Раствор подще лачивают 20%-ным водным раствором гидроксида натрия при охлаждении. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают хо лодной смесью 1:1 (по объему) метанола и во ды и получают 6,87 г (89,9%) 5-[(1-метилиндол-3ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 139 – 141оС. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+). 1 H-ЯМР (CDCl3-DMCO-d6): 1,80 – 2,32 (м, 2Н), 2,56 – 3,04 (м, 4Н), 3,32 – 3,60 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 7,12 – 7,20 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,20 – 8,40 (м, 1Н). Элементный анализ для С 17Н17N3O × 0,2 х EtOH 0,35 H 2O: Рассчитано, %: C 70,88; H 6,46; N 14,25. Найдено, %: C 70,83; H 6,50; N 14,23. Пpимеp 42. 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол обрабатывают половиной эквимольного количества фумаровой кислоты в этаноле известным способом с получением 1/2 фумарата 5-[(1метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5, 6,7-тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т. пл. 224 – 225оС. Элементный анализ для С19Н19N3O3: Рассчитано, %: C 67,64; H 5,68; N 12,45. Найдено, %: C 67,65; H 5,66; N 12,35. Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (M+ +1, как свободное соединение). Пpимеp 43. Опти ческое разделение (1) 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. (а) В 60 мл метанола добавляют 5,87 г 5-[(1-метилиндол-3-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола, полученного по примеру 41 и прибавляют раствор 7,52 г (+)-ди бензоилвинной кислоты в 240 мл метанола с получением прозрачного раство ра. После выстаива ния осаждаются кристаллы, которые собирают фильтрованием, трижды перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода и получают 2,30 г (+)-дибензоилтартрата (R) – (-)-(5) (1-метилиндол-3-илкарбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: [a]20D = +30,6 o (с = 1,10, диметилфор мамид). Т. пл. 169,0 – 170,0 оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O х х С18Н14 О8 Н2О: Рассчитано, %: C 64,12; H 5,07; N 6,41. Найдено, %: C 64,13; H 5,03; N 6,55. Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (M+ +1, как свободное соединение). (b) К 2 н. водному раствору HCl прибавляют 2,2 г соединения, полученного выше в (а), раствор промывают этилацетатом и доводят до рН приблизительно 9 карбонатом натрия. Водный слой экстрагируют смесью хлороформ/метанол (4:1 по объему). Экстракт сушат над безводным сульфа том магния, растворитель отго няют и получают 0,94 г (R) – (-) – (-) (5-1-метилиндол-3-ил/карбонил)- 4,5,6,7- тетрагидробензимидазола в ви де пенообразного соединения. [a]20D = – 16,5 o (c = 1,13, метанол). (с) Полученный выше в (b) (R) – (-)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол (0,56 г) обрабатывают 0,21 г фумаровой кислоты в смеси метанол/ацето нитрил с получением 0,64 г фумарата (R) – (-)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. [a]20D = – 28,1 o (c = 1,22, метанол). Т.пл. 150,5 – 151,5оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O × С4Н4О4 х 0,34 CH 3CN 0,25 Н2О: Рассчитано, %: C 62,91; H 5,49; N 11,33. Найдено, %: C 62,94; H 5,41; N 11,35. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+ +1, как свободное соединение). Пример 44. В смеси этанол/этилацетат растворяют 100 мг (P) – (-)-(-5-) (1-метил-3-индолил/ карбонил)4,5,6,7- тетрагидробензимидазола, полученного в примере 43 (b) и прибавляют раствор HCl в этилацетате. Полученные кристаллы собирают, перекристаллизовывают из этанола и получают 70 мг гидрохлорида (R) – (-)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. [a]20D = – 42,9 o (c = 1,02, метанол). Т.пл. 215 – 230оС. Элементный анализ для С17Н17N3O × НСl: Рассчитано, %: C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23. Найдено, %: C 64,37; H 5,80; N 13,12; Cl 11,17. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+ +1, как свободное соединение). Пример 45. Опти ческое разделение (2) 5-[(1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. (a) Ана логи чно пример у 43(а), но с использова нием (-)-ди бен зоилвин ной кислоты , по луча ют ()-ди бен зоилтар трат (R ) – (+)-(-5-) (1-ме ти лин дол-3-и л/карбо нил)-4 ,5 ,6,7- те трагидробен зимида зола. [a]20D = – 30,3 o (c = 1,07, диметилфор мамид). Т.пл. 168,5 – 169,5 оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O х х С18Н14 О8 Н2О: Рассчитано, %: C 64,12; H 5,07; N 6,4. Найдено, %: C 64,13; H 5,13; N 6,71. Масс-спектр (FAB): m/z; 280 (M+ +1, как свободное соединение). (b) Аналогично примеру 43 (b), но с использованием полученной выше в (а) соли, получают (S)-(+)-(5-) (1-метилиндол-3- ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол в виде пенообразного соединения. [a]20D = +16,7 o (c = 0,35, метанол). (с) Ана логично примеру 43 (с), но с использованием полученного выше в (b) (S)-(+)-(-5-) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола получают кристаллы фумарата (S)-(+)-(–) (1-метилиндол-3-ил/карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. [a]20D = +28,3 o (c = 1,14, метанол). Т.пл. 151,0 – 152,0оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O × С4Н4О4 x х 0,35 СН3CN × 0,25 Н2О: Рассчитано, %: C 62,91; H 5,49; N 11,33. Найдено, %: C 62,96; H 5,39; N 11,37. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+, как свободное соединение). Пример 46. Сульфат 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,32 г) кипятят 30 мин с обратным хо лодильником в 10 мл 1,2-дихлорэтана вместе с 1,78 г тио нилхлорида и избыток тионилхлорида и растворитель отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 10 мл 1,2-дихлорэтана и при медленном перемешивании и 30оС по каплям прибавляют 1,6 мл индолина, затем перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь последовательно экстрагируют 20 мл во ды и 2 х x 20 мл воды. Соединенные водные слои доводят до рН 9 – 10 10%-ным водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Мети ленхлоридный слой промывают во дой и сушат над безводным сульфатом магния. Раство ритель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 1,1 г (82,7%) 5-[(2,3-дигидроиндол-1- ил) карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола. Т.пл. 175 – 178оС. Масс-спектр (Е1): m/z; 267 (M+). 1 H-ЯМР (CDCl3-DMCO-d6): 1,80 – 2,36 (м, 2Н), 2,48 – 4,12 (м, 5Н), 3,24 (т, 2Н), 4,20 (т. 2Н), 6,84 – 7,30 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 8,20 (дд, 1Н). Элементный анализ для С 16Н17N3O х х 0,25 H 2 O: Рассчитано, %: C 70,70; H 6,49; N 15,46. Найдено, %: C 70,79; H 6,37; N 15,19. Пример 47. Полученный в примере 46 5-[(2,3-дигидроиндол-1- ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол обрабатывают HCl в этаноле обычным образом и получают гидрохлорид 5-[(2,3дигидроиндол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола, имеющий следующую фор мулу: Физико-химические свойства: Т.пл. выше 250оС. Элементный анализ для С16Н18N3OСl: Рассчитано, %: C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67. Найдено, %: C 63,15; H 5,97; N 13,80; Cl 11,78. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). Пример 48. Оптическое разделение (1) 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. (а) 4 г полученного по примеру 46 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазола растворяют в 50 мл мета нола и прибавляют метанольный раствор (250 мл) 2,70 г (–)- дибензилвинной кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, дважды перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/вода и получают 2,88 г (-)-дибензоилтартрата, имеющего оптическое враще ние – 34,0о (20оС, натриевая D-линия, с = 0,63 г/дл, диметилфор мамид). Физико-химические свойства: Т.пл. 163,5 – 165,0оС. Элементный анализ для С 16Н17N3O х х С18Н14 О8 × 0,7 ДМФ × 2,2 Н2 О: Рассчитано, %: C 60,59; H 5,66; N 7,22. Найдено, %: C 60,53; H 5,28; N 7,26. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). (b) Полученную выше соль (2,65 г) прибавляют к 2 н. HCl и раствор промывают этилацетатом. Раствор доводят до рН 9 карбонатом натрия. Водный слой экстрагируют смесью хлороформ/метанол (4:1 по объему) и экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают 0,95 г основания с опти ческим враще нием – 6,3о (20оС, натриевая D-линия, с = 1,05 г/дл, метанол) в виде пенообразного продук та. Физико-химические свойства: Т.пл. 100 – 106оС. Элементный анализ для С 16Н17N3O × 0,2 х х AcOEt 0,5 H 2O: Рассчитано, %: C 68,64; H 6,72; N 14,29. Найдено, %: C 68,62; H 6,53; N 14,30. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+). (с) Полученное выше пенистое основание растворяют в смеси этанол/эти лацетат, раствор обрабатывают раствором HCl в этилацетате и получают 0,94 г кристаллического гидрохлорида, имеющего оптическое вращение +19,1о (20оС, натриевая D-линия, с = 1,06 г/дл, метанол). Физико-химические свойства: Т.пл. 241 – 244оС (с разложением). Элементный анализ для С16Н17N3O × HCl: Рассчитано, %: C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67. Найдено, %: C 63,18; H 6,04; N 13,78; Cl 11,45. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). Пример 49. Оптическое разделение (2) 5-[(2,3-дигидроиндол-1-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. (а) Аналогично примеру 48 (а), но с использованием (+)-дибензоилвинной кислоты получают кристаллы (+)-дибензоилтартрата с оптическим враще нием +33,4о (20оС, натриевая D-линия, с = 0,60, диметилформамид). Физико-химические свойства: Т.пл. 165,0 – 166,5оС. Элементный анализ для С 16Н17N3O х х С18Н14 О8 × 0,7 ДМФ × 1,85 Н2О: Рассчитано, %: C 61,13; H 5,61; N 7,28. Найдено, %: C 61,12; H 5,28; N 7,28. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). (b) Аналогично примеру 47 (b), но с использованием соли, полученной выше в (а), получают основание с опти ческим вращением +7,9о (20оС, натриевая D-линия, с = 1,06, метанол) в виде пенообразного продукта. Физико-химические свойства: Т.пл. 98 – 103оС. Элементный анализ для С 16Н17 N3O × 0,15 х х AcEt × 0,5 Н 2О: Рассчитано, %: C 68,86; H 6,68; N 14,51. Найдено, %: C 68,65; H 6,66; N 14,45. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+). (c) Ана логично примеру 48 (c), но с использованием полученного вы ше в (d) пенообразного основания, получают кристаллы гидрохлорида с оптическим вращением – 19,2о (20оС, натриевая D-линия, с = 1,07, метанол). Физико-химические свойства: Т.пл. 239 – 242оС (с разложением). Элементный анализ для С16Н17N3O × НCl: Рассчитано, %: C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67. Найдено, %: C 63,07; H 5,99; N 13,76; Cl 11,58. Масс-спектр (E1): m/z; 267 (M+, как свободное соединение). Пример 50. В 40 мл ацетонитрила суспендируют 5,00 г суль фата 4,5,6,7 -тетрагидробензимидазол-5-карбоновой кислоты и к суспензии прибавляют 2,75 мл тионилхлорида. Суспензию перемеши вают 1 ч при 55оС и растворитель отгоняют под вакуумом. К остатку прибавляют 20 мл нитробензола и 1,80 мл 2-метилбензофурана, а также 2,10 мл тетрахлорида олова. После перемешивания в те чение ночи при 85оС прибавляют 40 мл 1М водного раствора HCl и 40 мл этилового эфи ра. Органический слой отбрасывают; прибавляют 40 мл хло роформа и раствор доводят до рН 9 10%-ным водным раствором гидроксида натрия. Реакционный раствор фильтруют че рез цеолит и экстрагируют хло роформом, содержащим 10% метанола. Ор ганический слой собирают и раство ритель отгоняют. К целевому продукту в форме свободного основания, обработанному хроматографией на силикагеле с использованием смеси хлороформ/метанол, добавляют рассчитанное количество фумаровой кислоты для превращения в фумарат, перекристаллизовывают из эта нола и получают 0,14 г фумарата 5-[(2-метилбензофуран-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 188 – 189оС. Элементный анализ для С 17Н16N2O 2 х х С4Н 4О4 : Рассчитано, %: C 63,63; H 5,09; N 7,07. Найдено, %: C 63,47; H 5,06; N 7,01. Масс-спектр (E1): m/z; 280 (M+, как свободное соединение). Пример 51. 5-[(индолизин-3-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин индолизином, получают целевое соединение. Физико-химические свойства: Т.пл. 210 – 212оС. Элементный анализ для С 16Н15N3O × 0,1 Н2О: Рассчитано, %: C 71,94; H 5,74; N 15,73. Найдено, %: C 72,08; H 5,79; N 15,67. Масс-спектр (E1): m/z; 265 (M+). Пример 52. 5-[(1-метилиндолизин-3-ил)кар-бонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазол Аналогично примеру 39, но заменяя 2-метилиндолизин на 1-метилиндолизин, получают целевое соединение. Физико-химические свойства: Т.пл. 122 – 123оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O × 0,25 х х С4Н 10О × 0,4 Н 2О: Рассчитано, %: C 70,87; H 6,71; N 13,77. Найдено, %: C 70,88; H 6,68; N 13,66. Масс-спектр (E1): m/z; 289 (M+). Рецептур ный пример 1 (таблетки), мг: Соединение по примеру 44 (далее соединение А) 0,2 Лактоза 106,4 Кукурузный крахмал 48,0 Гидроксипропилцеллюлоза 4,8 Стеарат магния 0,6 Итого: 160,0 мг на таблетку Соединение А (200 мг), лактозу (106,4 мг) и кукурузный крахмал (48 г) тща тельно смешивают и прибавляют 48 мл 10%-ного водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Смесь гранулируют в гра нуляторе. К гранулам прибавляют 0,6 г стеарата магния и смесь прессуют с получением 1000 таблеток весом 160 мг каждая. Рецептур ный пример 2 (порошок), мг: Соединение А 0,4 Маннит 770,0 Кукурузный крахмал 199,6 Поливинилпирролидон 30,0 Итого: 1000,0 мг Соединение А (0,4 г), маннит (770 г) и кукуруз ный крахмал (199,6 г) тщательно смешивают и прибавляют 300 мл 10%-ного водного раствора поливинилпирролидона, затем гранулируют в гра нуляторе с получением 1 кг порошка. Рецептур ный пример 3 (капсулы), мг: Соединение А 0,2 Кукурузный крахмал 198,8 Стеарат кальция 1,0 Итого: 200 мг Соединение А (0,2 г), кукурузный крахмал (198,8 г) и стеа рат кальция (1 г) тща тельно смешивают и смесь помещают в капсулы № 3 по 200 мг, получая 1000 капсул. Рецептур ный пример 4 (сироп), мг: Соединение А 0,2 Сахароза 8,0 Чистая вода 5 Соединение А (0,2 г) и саха розу (8 г) растворяют в дистиллированной воде и получают 5 л си ропа. Рецептур ный пример 5 (инъекции), мг: Соединение А 0,3 Хло рид натрия 9 Дистиллированная вода для инъекций 1,0 Соединение А (300 мг) и хлорид натрия (9 г) растворяют в дистиллированной воде для инъекций и получают 1000 мл раство ра. Раствор фильтруют и помещают в 1000 ампул по 1 мл, вытесняя атмосферные газы из ампулы газообразным азотом. Ампулы стерилизуют автоклавированием. Пример 53. 1. К 10 мл дихлорэтана добавляют 1,08 г 5-пирролидинокарбонил- 4,5,6,7-тетрагидробензимидазол гидрохлорида и 1,18 мл оксихлорида фосфо ра и смесь перемешивают в те чение 1 ч при 80оС. При этой же температуре 0,69 г 3-метилиндолизина в 2 мл дихлорэтана добавляют туда по каплям в течение 15 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником, пока идет перемеши вание в течение 3 ч, а затем смесь перемеши вают при комнатной температуре в течение 30 мин. После разделения на фазы водный слой промывают 10 мл дихлорэтана. Далее водный слой доводят до рН около 9, 20%-ным водным раство ром гидроксида натрия и затем дважды экстрагируют 20 мл хлороформмета нола. (4:1). Органический слой высуши вают над безводным сульфа том магния, а растворитель уда ляют под пониженным давлением. Оста ток промывают 20 мл дихлорметан-этилацетата (3:1) с целью получения 1,00 г 6-[(3-метилиндолизин-1-ил)карбонил]-4,5,6,7- тетрагидробензимидазола. Физико-химические свойства: Т.пл. 219 – 221оС. Элементный анализ для С 17Н17N3O × О × 0,5 х х AcOEt × 0,1 Н2О: Рассчитано, %: C 72,35; H 6,21; N 14,72. Найдено, %: C 72,42; H 6,18; N 14,84. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+). 2. 0,56 г соединения, полученного в (1) растворяют в 10 мл этанолэтилацетата (4:6) и 0,5 мл 4 н. раствора этилацета та в хлористом водороде добавляют туда. Образованные таким образом кристаллы собирают и рекристаллизуют из этанола с целью получения 0,33 г 5-[(3-метил-индолизин-1-ил)карбонил]4,5,6,7- тетрагидробензимидазола гидрохлорида. Физико-химические свойства: Т.пл. 250 – 255оС (разложения). Элементный анализ для С17Н17N3O × HCl: Рассчитано, %: C 64,66; H 5,75; N 13,31; Cl 11,23. Найдено, %: C 64,43; H 5,85; N 13,21; Cl 11,14. Масс-спектр (E1): m/z; 279 (M+) как свободное соединение. Номер примера испытываемого соединения Активность, ингибирующая ВJ -рефлекс (ЭД50: мкг/кг, внутривенно) 2 4 9 36 0,29 0,044 0,80 0,63 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03