Спосіб одержання ергоалкалоідів (його варіанти)

Способ получения эргоалкалоидов общей формулы Г содержащих при необходимости эргоалкалоиды общей формулы Г, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы ] и/или П , а также эрготамин и/или, эргоксин, подвергают эпимериэации в присутствии 20-95 мас,% ,воды в реакционной смеси, в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь доводят до рН 1,8-5, выдерживают 17 сут и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы Т с последующим переводом их в основания. 2. Способ получения эргоалкалоидов, общей формулы 1 где R -иу5 -пропил, втор -бутил, бутил или их солей, или смесей этих соединений или их солей эпимериэацией в присутствии органических соединений и спиртового раствора фосфорной кис^лоты эргоалкалоидов' общей формулы I J >ПФ~К І^ЮААЛьип: \ .-кн— —ЬА 1222198 при проведенной при желании эпимерибутил, зации соединений формулы 1!, о т л и или их солей, смесей их соединений ч а ю щ и й с я тем, что, с цепью или их солей отделением осаждением упрощения процесса, игходную 'смесь, эргоалкалоидов общей формулы 1 в присодержащую алкалоиды общей формулы Г сутствии органических раствор'ителей и/или М , а также эрготамин и/или и спиртового раствора фосфорной кисэргоксин, подвергают отделению осажлоты из смеси, содержащей эргоалкалодением или проведенной при желании иды формул Т и И эпимеризации в присутствии 20 95 мае,% воды в реакционной смеси, после чего в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь выдерживают 1-7 сут, и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы I с последующим переводом их в основания. ГДЄ R -И50-ПРОПИЛ, бтор-буТИЛ, И5О Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эр гоалкалоидов общей формулы Ї H 4 известных фармакологически активных соединений, и его варианту. Цель изобретения - упрощение Процесса вследствие сохранения количественных пар эпимерных алкалоидов, находящихся в исходном сырье. П р и м е р І. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов следующего состава,мае.2: эргокорнинин 53 (0,0094 моль); эргокриптинин 24 (0,0042 моль); р-эргокриптинин 13 (0,0023 моль);неидентйфицированные растительные вещества 10, Смесь растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл (0,0345 моль) 85%-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл формамнда^, ' Раствор смешивают с 50 мл воды» Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и при 50*С до объема 40 мл и затем оставляют при комнатной температуре в течение 7 дней в темноте» Осажденные кристаллы 5 отфильтровывают, промывают два раза 1 10 мл воды и сушат при 40°С в вакууме. Освобожденная из солей смесь оснований имеет следующий состав, "масЛ: *& Эргокорнин * 48 oL-Эргокриптин 22 р-Эргокриптин 12 Использование алкалоида: 94% (смесь фосфатов: 10,3 г ) , 15 Удельное вращение смеси оснований: [сЖ-1-р = -180 (с = I, хлороформ), П р и м е р 2 , Ю г смеси эргоалкалоидов следующего состава, мас.%: аргокорнин 39 (0,00692 моль); & -эр20 гокриптин 35 (0,00263 моль); J3-эргокриптин 3 (0,000520 моль); эргокорнинин 27 (0,00479 моль); р-эргокриптинин 2; неидентифицированные вещества растительного происхождения 25 7 - растворяют в смеси 100 мл ацетона, 7 ,мл формамида и 6 мл (0,104моль) 65%-ного водного раствора фосфорной кислоты. В раствор добавляют 100 мл воды. Затем смесь выпаривают при по30 киженном давлении до объема 50 мл. Сгущенную смесь оставляют на 3 ч при 80°С, затем на 24 ч при комнаткой температуре. Продукт выделяют описан 222198 4 ным в примере 1 способом. Получают ,объема 70 мл. Сгущенную смесь остав9,8 г фосфатной смеси эргоалкалоидов. ляют при комнатной температуре на Освобожденная из нее смесь оснований 24 ч. Продукт отделяют описанным в имеет следующий состав, мас.%: примере 1 способом. Получают 11,9 г / Ч фосфатной смеси эргот-алкалоидов. Эргокорнин 61 Освобожденная смесь оснований имеет оі-Зргокриптин 20 р-Эргокричтин 4 следующий состав, мас.%: Использование алкалоида: 98%, Эргокорнин 37 Удельное вращение смеси оснований: сі -Эргокриптин 19 p = - 185° >с = 1, хлороформ). 10 f -Эргокриптин b 10 П р и м е р З, В качестве исходИспользование алкалоидов: 98%, ного вещества берут 10 г смеси эргоУдельное врещение смеси оснований; 0 алкалоидов следующего состава, мае.%: ГсСІ^ = -186° (с = 1, хлороформ), эргокорнин 39 (0,00619 моль); Ы. -эр•г П р и м е р 5 , В качестве исходгокриптин 15 (0,00260 моль); £-эрного вещества берут 10 г смеси осногокриптин 3 (0,000520 моль); эргокорваний следующего состава, мзс.%: кинин 27 (0,00479 моль); Ы- -зргокрипэргокорнин 45 (0,00798 моль); d -эртинин' 7 (0,00122 моль); о(.-эргокрип~ гокриптин 25 (0,00437 моль); р -эрготиИин 2 (0,00035 моль); неидентификриптин 10 (0,00175 моль); эрготамин цированные вещества растительного 20 4 (0,000698 моль); неидентифициропроисхождения 7. Смесь растворяют при ванные вещества растительного проискомнатной температуре в смеси 100 мл хождения 16, Смесь суспендируют в метанола и 8 мл ледяной уксусной киссмеси 100 мл метанола и 3,5 млформ-1 лоты. В раствор добавляют при перемеамида. Б суспензию добавляют при пешивании 7,76 г (OfO647 мл) дигидро25 ремешивании 2,45 г (0,0163 моль) Dфосфата натрия и реакционную смесь винной кислоты и 100 мл воды, Реакциперемешивают при 35-40 С 2 ч, Затем онную смесь выпаривают в вакууме максмесь перемешивают с 80 мл воды и симально при 30°С до объема 30 мл и выпаривают при 50 С в вакууме до объзатем оставляют при -5°С на 2 ч. ема 70 мл, Сгущенную смесь оставляют 30 Продукт отделяют описанным в примере при комнатной температуре на 24 ч. 1 способом, Получают 10,45 г смеси Затем продукт отделяют описанным в тартратов эргоалкалоидов, Освобожпримере 1 способом, Получают 10,6 г денная из этой смеси солей смесь осфосфатной смеси, Освобожденная из нований имеет следующий состав, t, нее смесь эргоалкалоидов - оснований мас»%: имеет следующий состав, мас,%: Эргокорнин 41 Эргокорнин 61 d -Эргокриптин 22 d. -Эргокриптчн 20 / -Эргокриптин э 9,1 j -Эргокриптин i 5 Эрготамин 0,2 Использование алкалоидов: 98%, 40 Использование алкалоида; 94%, Удельное вращение смеси оснований: д Удельное вращение смеси оснований: = -183° (с = 1. хлороформ); [Ы.1 -і Q.O в П р и м е р 4 . В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов, которая имеет следующий состав, мае,%: эргокорнинин 45 (0,00798 моль); cL -эргокриптинин 23 (0,00402 моль); р -эргокриптии . 12 • (0,0021 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения 20. Смесь суспендируют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты. При перемешивании добавляют 11 г (0,081 моль) дигидрофосфата калия и смесь перемешивают при 40 С 2 ч, Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и выпаривают в вакууме при 45°С до [O ( -J I J= — 185^ (с = 1, хлороформ), П р и м е р б , В качестве исход45 ного вещества служат 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов і : следующего состава, мае,%: эргокорнин 38 (0,00674 моль}; Ы -эргокрнптин 23 (0,00402 моль); р -эргокриптин 12 (0,00209 моль); эргонин 18 50 (0,00312 моль); нендентифицированные примеси 9,Смесь растворяют в 500 мл этилацетата. Раствор экстрагируют один раз при помощи 100 мл, затем четыре раза, каждый раз при помощи 55 20 мл смеси формамида вода:фосфорная кислота в отношении Ї0:87:3 с величиной рН 1,8. Водные фазы соединяют и этилацетат экстрагируют из водной 1222198 мально при 40°С до объема 300 мл. Вефазы добавкой 50 мл четыреххлористоличину рН кристаллизуемого раствора го углерода. рН водной фазы, не соустанавливают до 3, затем смесь передержащей этилацетат., устанавливают при мешивают при 0°С 20 ч . Кристаллы от' «интенсивном перемешивании с концент5 фильтровывают, дважды промывают 20 мл рированным аммиаком до 3,5. Фосфаты воды и сушат в вакууме максимально эрготоксин-алкалоидов начинают сразу при 4о"с, Полученный при фильтроваосаждаться, и при 10-часовой выдержке нии кристаллов маточный раствор наппри 5^С основное количество осаждает(0 равляют на дальнейшую переработку, ся. Осажденную смесь солей дважды Получают 5,62 г фосфатной смеси промывают 20 мл воды и затем сушат в эргоалкалоидов. Основания находятся вакууме максимально при 40°С, Полу" этой смеси в следующем отношев ченный при фильтровании маточный раснии , %: твор идет на дальнейшую переработку. Получают 9,8 г фосфатной смеси, в 15 Эргокорнин 29 которой основания распределяют сле& -Эргокриптин 22 дующим образом, мае,%: ( -Эргокриптин 5 31 Эрготамин 0,5 Эргокорнин 45 Эргонин 0,5 ot-Эргокриптин 26 20 Эргоптин 0,3 Э-Эргокриптин 15 Эргонин 1 Удельное вращение смеси основаУдельное вращение смеси оснований: ний : CcL3^°= -181° (с = 1 , хлороформ). Из маточного раствора описанным в ^ = -183 (с = 1, хлороформ). примере 6 способом получают 4,48 г Величину рН маточного раствора ус25 содержащей в основном эрготамин- и танавливают до 7 при помощи концентэргоксинкомпоненты смеси алкалоидов рированного аммиака, осажденный осаследующего состава, %: док отфильтровывают, дважды промываЭрготамин 9 ют 20 мл воды и сушат в вакууме макЭргатаминин 8 симально при 40 "С, Получают 2,28 г Эргонин 8 содержащей в основном эргоксин-алка- 30 Эргонинин 8 лоиды смеси оснований следующего сосЭргоптин 7 тава, %: Эргоптинин 13 Эргонин 72 Эргокорнин 2 Эргокорнин 7 35 Эргокорнинин 7 d-Эргокриптин 4 d. -Эргокриптин I р-Эргокриптин 2 d-Эргокриптинин 16 П р и м е р 7, В качестве исходнор-Эргокриптин I го вещества применяют 10 г полученной ^-Эргокриптинин 2 ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава, %: эргокорнин 15 П р и м е р 8 , В качестве исход(0,00266 моль); с*-эргокриптин 11 ного вещества применяют 10 г полу(0,00192 моль); р-эргокриптин 17 ченной ферментацией смеси эргоалка(0,003 ,моль); эргокорнинин 6 лоидов следующего состава,%: эрго(0,0016 моль); oi-эргокриптинин 9 корнин 25 (0,00443 моль); эргонин 3 4 5 (0,00105 моль); р -эргокриптинин 2 (0,000530 моль); эргоптин 2 (0,00035 моль); эрготамин 7 (0,000350 моль); эргокорнин 8 (0,00122 моль); эрготаминин 4 (0,00140 моль); d -эргокриптинин 15 (0,000698 моль); эргонин 5 (0,00266 моль); ^-эргокриптинин 7 (0,000869 моль); эргонинин 3 (0,00120 моль); эргонинин 2 50 (0,00052 моль); эргоптин 2 (0,000360 моль); эргоптинин 2 (0,000354 моль); эргоптинин 8 (0,000360 моль); неидентифицирован(0,00142 моль); неидентифицированные ные примеси 12, Смесь растворяют в Примеси 11. Смесь растворяют в смеси смеси 40 мл формамида и 5 мл концент100 мл метанола, 5 мл диметилформ.рированной фосфорной кислоты. После амида и б1 мл концентрированной водной 5 5 полного растворения добавляют 40 мл фосфорной кислоты. В раствор добавводы, рН раствора при интенсивном пеляют 400 мл воды. Затем смесь выпариремешивании с помощью концентрирован-' вают при пониженном давлении максилого аммиака доводят до 3, Содержа 1222198 ты и 6 мл формамида. В раствор дощий осадок раствор оставляют при бавляют 150 мл воды. Реакционную 0°С на 3 ч. Затем твердый продукт смесь сгущают при пониженном давлеотфильтровывают, дважды промывают нии при 50°С до объема 100 мл и затем 20 мл воды и сушат в вакууме макси5 оставляют на 7 дней в темноте, Осажмально при 40 °С, Получают 5,82 г фосденные кристаллы отфильтровывают, фатной смеси эргоалкалоидов» Осно~ дважды промывают 10 мл воды и сушат вания находятся в смеси в следующем при 40 С. Получают 6,46 г фосфатной отношении, %: 10 смеси эргот-алкалоидов. Основания Эргокорнин 40 находятся в смеси в следующем соотноdL-Эр го к рип тин 21 шении , %: р-Эргокриптин 17 Эргоксина и Эргокорнин 21 cl-Эргокриптин 42 эрготамина 2 15 /J-Эргокриптин 19 Полученный при отфильтровыванни Эргоксинфосфатной смеси маточный раствор пеалкалоиды 2 рерабатывают описанным в примере 6 способом. Получают 4,82 г содержаП р и м е р 9, Ю г сырого основащей, в ^основном соединения общей форния эргоалкалоидов, содержащего, мулы И и эргоксин-алкалоиды смеси. 20 вес,%: эргокорнин 78 (0,01374 моль); Смесь имеет следующий состав| %: эргокорнинин 3; эргометрина 10, растворяют в смеси 50 мл метанола и 3 мл Эргокорнин 2 85%-ной водной фосфорной кислоты, д^-Эргокриптин 2 Раствор разбавляют, устанавливают рН £-Эргокриптин 2 25 5,0, Затем реакционную смесь упариЭргонин 5 вают до 50 мл и выдерживают при комЗргоптин 4 натной температуре 30 мин. Выделив" d-Эргокорнин 14 шийся продукт отфильтровывают и проoL -Эргокриптиннн 29 мывают водой два раза по 5 мл. Выход: р-Эргокриптинин I3 30 10,1 г эргокорнинфосфата. Из него выЭргонинин 4 деляют основание. Полученный эрго* Эргоптинин 5 корнин содержит 1% эргокорнинина и 10 г смеси эпимеризуют и отделяют менее 2% аргометрина. от эргоксин-алкалоидов, причем дейИспользование алкалоида: 97%, ствуют следующем образом. 10 г смеси д0 растворяют в смеси 100 мл метанола, ]р = -187 3Удельное вращение: (с = 1» хлороформ), 2 мл 85%-ной водной фосфорной кисло Редактор М, Циткина Заказ 1623/61 Составитель И, Федосеева Техред Г.Гербер Корректор А, Обручар Тираж 379 Подписное ВИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4