Спосіб одержання n – [2 – (4 – фторфеніл) – 1 метил] – етил – n – метил – n – пропініламіну у вигляді рацемату, або його l – ізомеру, або його солей
Номер патенту: 3467
Опубліковано: 27.12.1994
Автори: Золтан Ечері, Єва Шомфаі, Карой Можоліч, Єва Сіньєї, Йожеф Кнол, Золтан Терек
Формула / Реферат
Формула изобретения
Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина формулы
в виде рацемата или его L-изомера, или его солей, отличающийся тем, что фенилизопропильное производное формулы
где X - галоид, тозилат;
Y - фтор, NО2,
вводят во взаимодействие с амином общей формулы
где
R1 - -CН2 - С CН2H;
R2 - H, - CH3,
в случае, если R1 - -СН2С CH, R2 - Н, полученный продукт метилируют и, в случае, если R1 - H, R2 - -CH3, полученный продукт вводят затем во взаимодействие с НС=С-СН2Вr и, в случае, если J - NO2, продукт восстанавливают, затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты, с последующим разложением диазоний фторбората хлоридом меди и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера или его солей.
Текст
СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (51)5 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЄТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР 1 (21) 4027666/23-04 (62) 4015073/23-04 (86) H 85/0003-5 ( 3 1 . 0 5 , 8 5 ) U (22) 1 6 . 0 6 . 8 6 (23) 3 0 . 0 1 . 8 6 (31) 2124/84 (32) 3 1 , 0 5 . 8 4 (33) HU ( 4 6 ) 07.03.90» Бюл. № 9 (71) Хиноин Дьё'дьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (Ш)) (72) Золтан Эчери, Иожеф Кнопл, Ева Шомфаи,3олтан Терек, Ева Синньеи и Карой Можолич (ни) (53) 547.253.07 ( 0 8 8 в 8 ) (56) Патент Швейцарии № 524568, к л . С 07 С 87/28, опублик. 1972. Патент С А № 3485874, Ш к л . 260-570-8, опублик. І 969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОРФЕНИП)-1-МЕТИЛ]-ЭТИЛ-М-МЕТИЛ-М-ПРОПИНШІАМИНА В ВИДЕ РАНЕНА ГА, ИЛИ ЕГО L-ИЗОМЕРА, ИЛИ ЕГО СОЛЕИ ( 5 7 ) Изобретение к а с а е т с я аминов s в ч а с т н о с т и способа получения N - [ 2 (4-фторфенил )-1 -метил]] - э т и л - И - м е т и л N-пролиниламина в виде р а ц е м а т а , или его L-изомера, или его с о л е й , обладающих антидепрессивным д е й с т в и ем и ингибирующих поглощение б и о г е н Изобретение относится к способу получения нового соединения И- [_2~ (4-фторсЬеиил )-1 - м е т и л і - ч т и л - N - м е т и л N-пропиниламина (Г№б>) и его с о п е й , которые получают в Форме рацемата или оптически-активного ичомера,обла С 07 С 2 1 1 / 2 7 , А 61 К Л / 1 3 5 209/24// аминов, что может быть использо вано в медицине. Цель - с о з д а н и е но вых более активных соединений у к а з а н н о г о к л а с с а , Синтез ведут реакци ей фенилизстропильного производного общей формулы ' х где Х- г а л о и д , т о з и л а т ; У - ф т о р , Ш г , с амином общей формулы HNR^ Rz, где R* - -СН 2 -Сз = СН, в о д о р о д ; R 2 - сЬтор, м е т ш ь В с л у ч а е , если Н 1 - Н, полученный п р о дукт обрабатывают НСНС - CH^Brj, в с л у ч а е , если У ~ N 0 £ , продукт в о с с т а навливают и затем полученное аминопроизводное диазотируют в среде фторборной кислоты с последующим разложением диазонийфторбората хлоридом М Р д и . Целевой продукт выделяют в виде р а ц е м а т а , L-изомера или е г о соли.Новые соединения являются сепективными ингибиторами МАО-В-типа (фермент м о н о а м и н о к с и д а з а ) , ингибируют п о г л о щение катехоляминов и косвенно д е й ствующих моноаминов (например, т и р а мина) и защищают нейроны от э н д о г е н но (6-OHDA) и э к я о г е к н о (МРТР) с е л е к тивно действующих токсинов при т о к сичности Л Д 5 0 = 60-64 м г / к г , 4 т а б л а дяют антидрпрсссивным д е й с т в и е м , явл я я с ь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов, и в силу у к а занных с в о й с т в , могут найти применение в медицине. 1549477 Цель изобретения - выявление в р я З мм р т . с т 0 , п ^ = 1,5072) растворяду N-фенилизопропилалкиламинов новых ют в 16 мл ацетона, куда добавлено соединений, обладающих более высокой 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают антидепрессантной активностью в с о ч е с обратным холодильником 2 ч , затем тании с избирательным ингибирующим фильтруют и выпаривают,, Остаток р а М О - В эффект действием. А створяют в 10%-ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют,ФильтП р и м е р 1. В запаянной трубке рат подщелачивают и экстрагируют тов течение 5 ч нагревают 1,72 г 1-(4луолом. После сушки толуоловый растфторфенил)-2-хлорпропана и 1,4 г N10 метил-пропаргиламина. Реакционную вор подкисляют этанольным раствором смесь растворяют в 30%-ном водном соляной кислотЫо Выпавший в осадок этаноле, содержащем хлористоводородпродукт отфильтровывают и высушиваную кислоту, и выпаривают. Из о с т а т ют. Таким образом получают 2,1 г ка получают 0,35 г хлоргидрата ( ± ) Ї5 хлористоводородного (±)-N~Memn-NИ-метил-ІіІ-(2-пропин ил)-£2-(4-фторфепропинил-[2-(4~фторфеннл)-1-метил]нил )-1-метшГ]-этиламина, Т.пл, этиламина, т , п л 0 131—133°С. 13О-132°С. П р и м е р 4, 16,72 г (0,1 моль) П р и м е р 2 0 8,6 г (0,05 моль) (І)-N-метил-[2-(4-фторфенил)-1-ме1~(4-фторфенил)-2-хлорпропана и 25 мл 20 тилД-этиламина, полученного по спо25%-ного метиламина приводят во в з а и собу, описанному в примере 2, привомодействие в герметичной трубке в т е дят во взаимодействие с 7,5 г чение 5 ч при 70-80 С» Смесь охлаж(0,05 моль) D-вниной кислоты,растводают, подщелачивают и экстрагируют ренной в 1,4 мл воды, и 5 г бензоломо Соединенную органическую (0,05 моль) 37%-ной соляной кислоты 25 фазу высушивают, фильтруют и выпав течение 5 ч при 0-5°С в Выделивриваюто Остаток перегоняют в вакууме. шуюся соль отфильтровывают и промы4,6 г полученного таким образом вают водой* ,(£)-&-метил-[2-(4-фторфенил)-1-метшт]10 г (0,028 моль) из 13,9 г полуэтиламина ( т . к и п . 87-90*С, 10 мм ченного таким образом дигидрата 30 р т . с т , , п ^ = 1,4920) растворяют в 48 мл ацетона, куда добавлено тил^-этиламингемитартрата ( т е г ш в 25,28 г (0,19 моль) карбоната калия, 88-91 °С) растворяют в воде, подщезатем добавляют по каплям при перелачивают и экстрагируют дикпорметамешивании 4,0 г ( 0 9 0 3 4 моль) дистилном. Органический слой высушивают, 35 фильтруют и выпаривают. Остаток р а лированного пропаргилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение створяют с 60 мл ацетона, затем д о 3,5 ч при 55°С, затем охлаждают и бавляют 22,5 г ( 0 t I 6 моль) карбонафильтруют„ промывают ацетоном и 1 та калия, после чего приливают по фильтрат выпаривают. Остаток п е р е каплям при перемешивании 60%~ный т о 40 луоловый раствор 5,96 г пропаргилгоняют в вакууме. бромида. Реакционную смесь перемешиТаким образом получают 3 , 1 5 - ( ± ) вают в течение 3 ч , затем фильтруют П-метил-И-пропинил-£2-(4-фторфенил ) и выпаривают. Остаток растворяют в 1~метил]-этиламииа» Т»кип, 120 толуоле и экстрагируют 10%-ным р а 122°С, 10 мм р т о с т . , п™ = 1,5050, створом соляной кислоты. Водный П р и м е р З , 8,34 г (0,03 моль) экстракт подщелачивают и экстрагируI-(4-фторфенил)-2-пропил-п-толуолют толуолом. После сушки толуоловый сульфоната и 8,26 г її-пропаргиламираствор подкисляют до рН 3 31%-кым на приводят во взаимодействие в г е р зтаиольным раствором соляной кислометичной трубке в течение 5 ч при 50 ты. Продукт отфильтровьюают^промыва110°С. Смесь растворяют в бензоле, ют ацетоном и сушат. затем экстрагируют водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщеТаким образом получают 2,0 г хлолачивают, экстрагируют бензолом, ристоводородного (+ )-К-метип-ТЧ-просушат, фильтруют и выпаривают.Остапинил- [2-( 4-фторфенил )-1 -метил~_]55 зтиламива. Т п я 3 68-1 70°С, о б ^ * ток перегоняют в вакууме 0 = в в 2,65 г полученного таким образом = 10 5 89° (вода, с = 2 , 5 ) . (±)~Ы-пропинил-[2-(4-фторфенил)-1П р и м е р 5. 1 6 , 7 7 г (0,05 моль) метилЗ-этиламина (т.кип» 117—126°С» 1-4-нитрофенил-2-пропил-п-толуол 54947 7 сульфоиата приводят во взаимодейстпроиинил-р-(4-фторфенчл)-1-метил}этиламина, nj? - I ,5050. вие с 7 г (0,1 моль) N-метилпропиГидрохлорид этого вещества имеет ниламиип п герметичной трубке в т е чение 5 ч при 7О-80°С. После охлаждет . п л . 132-133 С (из этанола и эфира). ния реакционную смесь растворяют в Вычислено,%: С 6 5 S 5 9 ; H 7 , 0 9 ; 30%-ном этанольном растворе соляной N 5 , 7 9 ; С1 14,66; F 7 , 8 5 . кислоты и выпаривают. Остаток многократно кристаллизуют из этанола, Найдено,%: С 65,00; Н 6 , 9 7 ; N 5,95; С1 14,90; F 8,01* 5 г (0,018 моль) из 6,7 г полученного таким образом хлористоводородП р и м е р 7Э 3,38 г (0,022 моль) ного К-метил-П-пропинил-[]2-(4-п-ами(±)-N-метил-[2-(4~фторфенил)-1-менофенил)-1-метил]-этиламина ( т . п л , тил[]-этиламина растворяют в 35 мп 164-167°С) растворяют в смеси 10 мл ацетона, после чего добавляют !9 г воды и 3 мл концентрированной соля( 0 , 1 4 моль) карбоната капия и при J5 ной кислоты, после чего добавляют перемешивании, в течение 10 мин, 4,7 г цинковой пыли. Реакционную прикапывают 2,95 г (0,025 моль) песмесь перемешивают в течение 2 ч при р е г н а н н о г о бромистого пропаргила.Тем75°CU Затем раствор подщелачивают и пературу смеси повышают от 22 до экстрагируют бензолом. Органический 25°С, Реакционную смесь в течение слой высушивают и фильтруют,затем вы3,5 ч нагревают при 55°С и перемешипаривают. Таким образом получают 5 г вании. Затем реакционную смесь выдернеочищенного (Ігі-І^-метил-'М-пропинилжив ают в течрние ночи, фильтруют 9 [2-(4-аминофенил)~1 -метил]] -этиламина, трижды промывают 25 мл порциями, ацекоторый диазотируют в среде фторбортона и ацетоновый фильтрат выпарива25 ют. Остаток перегоняют при давлении ной кислоты. Полученный таким образом диазонийфторборат разлагают хлори2 мм р т . с т , В результате получают дом меди ( і ) при 80 С. Получают ( £ ) 2,28 г (і)-ТС-метил-П-пропинил- [ 2 - ( 4 Й-метил-К-пропинил-[2-(4-фторфенил)фторсЬенил)-1-метшГ|-этшт амина» Выход 1-метил])этиламин. Смесь подщелачива- зо 51,7%. Т.кип. 120-122°С, 12 мм р т . с т . , ют и экстрагируют бензолом. Органичесп £ = 1,5050. кий слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют в в а Синтезированное при осуществлекууме. нии предлагаемого способа соединение Таким образом получают 1,7 г ( ± ) было испытано на фармакологическую ІУ-метил-Я-пропинил- [2- (4-фторфенил)активность а 1-метил]-этиламина. Т.кип » I20 Использованы следующие обозначе122°С, 12 мм р т . с т . , п * ° = 1,5054. ния: 1А-хлоргидрат (+)-Н-метил—NП р и м е р б . 8,28 г (0,0495 мо- 40 [(2-пропинил)-2-(4-фторфенил)-1-метил] -этиламина (ПФФ); 1В-хлоргидрат л я ) (£ )-М-метил-[2-(4-фторфенил)-1(_)_К-метил-N- [(2-пропинил)-2~(4метил-И^-этиламина растворяют в 45 мл ф торфенил) -1 -мет ил]] -этиламина; рС1Р= толуола, К полученному раствору до= хлоргидрат (+ )—Н—метил—N— [_(2—про™ бавляют 0,078 г бензилтриэтиламмонийпинил)-2-(4-хлорфенил)-1—метил]-этилхлорида и параллельно добавляют 45 амина; рВгР = хлоргидрат (І)-Н-метил6,48 г (0,0545 моля) бромистого про]?- [( 2-пропинил )-2-(4-бромфенил)-1 -мепаргила и при перемешивании в т е ч е тил] -этиламина. нии 5 мин прикапывают раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроксида натрия в 1. Моноаминоксидазы (МАО) ингиби7,5 мл воды. Температура реакционной торная активность, 50 смеси повышается от 23 до 2Ь С,Реак1.1, Ин витро испытания,, ционную смесь перемешивают при 26 1 . 1 . 1 , Измерение в гомогенизате 28°С в течение 20 ч , после чего проголовного мозга и печени крыс,освоисходит разделение фаз, и толуольный божденном от клеточного ядра 0 Субстслой сушат над безводным сульфатом раты: МАО-В:
ДивитисяДодаткова інформація
Автори англійськоюEcsery Zoltan, Knoll Jozsef, SOMFAI EVA, Mozsolics Karoly
Автори російськоюЗолтан Эчери, Йожеф Кнол, Ева Шомфаи, Карой Можолич
МПК / Мітки
Мітки: фторфеніл, ізомеру, одержання, спосіб, вигляді, метил, солей, етил, пропініламіну, рацемату
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/8-3467-sposib-oderzhannya-n-2-4-ftorfenil-1-metil-etil-n-metil-n-propinilaminu-u-viglyadi-racematu-abo-jjogo-l-izomeru-abo-jjogo-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання n – [2 – (4 – фторфеніл) – 1 метил] – етил – n – метил – n – пропініламіну у вигляді рацемату, або його l – ізомеру, або його солей</a>
Попередній патент: Екрануючий матеріал для теплиць
Наступний патент: Пристрій для установки вимірювальної головки активного контролю
Випадковий патент: Спосіб руху об'єкта над землею або над будь-якою іншою планетою сироти