Спосіб отримання похідних 7-[2-(2-амінотіазоліл-4) -2алкоксііміноацетамідо]-3-тіометил-3-цефем-4-карбонової кислоти у вигляді син-ізомерів

(И) Социалистических (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.10.76(21)2404903/23-04 (23) Приоритет комитет СССР по делам изобретении и открытий (31) 40419/75 (32)02.10.75 Дата опубликования описания 08.03.79 і С 07 С 147/14 / А 61 К 31УЗО / (33) Великобритания Опубликовано 05.03.79.Бюллетень № 9 (72) Автор изобретения (51) М. Кл. (53) УДК 547,544, .2.07(088.8) Иностранец Луи Лафон (Франция) Иностранная фирма 'Лаборатуар Л. Лафон*' (Франция) (71) Заявитель ( 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОГИДРИЛСУЛЬФИНИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 1 Использование в качестве исходного соединения производного бензогицрилсупьфида обшей формулы Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных бенэогидрилсупьфинипа обшей формулы 10 где R означает СО-NHOH, С{Ш)~ NHOH, 2 - д^-имидаэопил, морфолино- или пиперидиногруппу, а п равно 1,2 ипи 3, ипи их сопей, которые могут найти применение в качестве препаратов» расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Способ получения предлагаемых соединений основан на известной реакции получения супьфоксидов окислением с о ответствующих супьфипов перекисью водорода в среде уксусной кислоты [ l j . 15 20 где R и Ц имеют вышеуказанные значения, позволило получить новые соеаикения, обладающие ценными свойствами. Предлагаемый способ получения производных бензогидрипсупьфинипа состоит в том, что бензогндрипсупьфид окисляют перекисью водорода в среде уксусной кислоты, предпочтительно 33%-ным раствором перекиси водороаа при 3 7 - 4 5 С. Беизогидрипсупьфиа окисляют 33%-ным раствором перекиси водороаа при температуре ниже 5 0 С, чтобы избежать образования производных супьфонипа. Гак как процесс экз£)*яЯ|иЛЛкиАЛ при прос Т 651693 этанол уцапяют в вакууме без нагревания, том смещении реагентов в уксусной кисмаслянистый остаток обрабатываютЮОмп лоте температура смеси достигает 37эфира, органическую фазу промывают во45 С, процесс ведут без дополнительноцой, водным раствором карбоната натрия го нагревания. и воцой до нейтральной реакции промывСопи целевых соединений получают ных вод, сушат сульфатом натрия, выпавзаимодействием с минеральными или ривают растворитепь и получают 10,5 г органическими кислотами, например со(93%) бензогиариптиоэтипацетата. ляной, муравьиной, мапеиновой, фумароГотовят растворы воЙ, щавелевой, аскорбиновой, лимонной, уксусной, метансупьфоновой, п-топуоп10 10,8 г (0,0378 мопь) 1-бензогидрипсульфоновой, молочной, янтарной, бензойтиоэтипацетата в 4 0 мп метанопа, ной, салициловой, ацетилсалициловой, яб5,25 г (0,0756 мопь) хпоргидрата лочной, винной, гпютаминовой и аспаргидр оке и лами на в 4 0 мп метанопа, гиновой кислотами. 7,5 г {0,0134 мопь) едкого капи 15 (в таблетках) в 4 0 мп метанола. П р и м е р 1. Бензогидрилсульфи— нилацегогндроксамовая кислота, шифр В некоторых случаях нагревают для СРЦ 4 0 0 2 8 (R-CO-ІЧНОН, П-1). получения прозрачных растворов. Затем, когда температура становится ниже 40о]! В трехгорлую копбу емкостью 500 мп, метанольный раствор едкого капй выписнабженную механической мешалкой, ка20 вают в метанольный раствор хпоргидрата пельной воронкой и холодильником, ввогидроксчпамина и при ~ 5-10°С вводят дят 15,2 г (0,2 мопь) тиомочеьины и раствор бензогиариптиоэтилацетата. Через 150 мп обессопенчой воды,' нагревают 10 мин фильтруют, прозрачный раствор до 50 С и добавляют в один прием 49,4г оставляют на 15 мин при комнатной тем(0,2 моль) бромдифенилметана при поспературе, метаноп удаляют в вакууме, тоянном нагревании. остающееся масло промывают ЮОмлво— После нагревания с обратным ХОЙОДИЇЬды и вооный раствор подкисляют 3 н. со.ником в течение 5 мин раствор становитляной кислотой. Выкристаллизовавшуюся ся прозрачным, его охлаждают до 20 С, бензогидринтиоацетогидроксамовую кислодобавляют по каплям при той же темпе30 ту отфильтровывают, промывают воаой и ратуре 2ОО мл 2,8 н. едкого натра. сушат. Выход 9,1 г (87,5%), т. пл. 118Нагревают с обратным холодильником 120°С. * в течение 30 мин, водный раствор разбавляют 250 мл эфира, органическую фа10,4 г (0,038 моль) бензогиприлтиозу промывают 4x80 мл воды, сушат алетогидроксамовой кислоты окисляют при 35 сульфатом магния и получают 39 г 40°С в течение 2 ч 3,8 мп (0,038 моль) (97,5%) сырого дифенипметантиопа. перекиси водорода (110 об. в 100 мл В колбу емкостью 250 мп, снабженуксусной кислоты). ную магнигной мешалкой и холодильником, После окислений уксусную кислоту вводят последовательно 10 г (0,05 моль) выпаривают в вакууме и маспянистый осдифенилмегангиола и 2 г (0,05 моль) ед- 40 таток обрабатывают GO мп этипааетата. кого натра в виде гранул в 60 мл Продукт отфильтровывают, перекристапляобессоленной, воды. В течение 10 мин эовывают из смеси этипацетат - изопрораствор перемешивают, добавляют в панол (3:2) и получают 8 г (73%) целеодин прием раствор, состоящий из вого вещества.Т. пп. 159-160 С. Раст67 г (0,075 мопь) хлоруксусной кисло- 45 воримость в воде 8%~ного бромистого воаороаа и 0,880 п чение 15 мин, водный раствор промывают воды, нагревают до 60°С и вводят 5 0 мп эфира, затем после отстаивания 2,024 кг бензогидропа. Повышают темпеподкисляют концентрированной соляной ратуру до 95 С, цают охладиться ао кислотой и получают гтоспе фильтрования 15-25°С, фильтруют, промывают кристал10,2 г (79%) бенэогидрилтиоуксусной лы водой, превращают в пасту в 5,5 л кислоты, т. пп* 129-130 С. воды, вводят в реактор емкостью 2 0 л 55 с 3,5 п едкого натра ( & 1,33), нагреКипятят 7 ч с обратным холодильником вают до 70 С, медленно выпивают в смесь 10,2 г (0,0395 моль) бензогид2,2 п воды, соцержащей 1144 г хлоррилтиоуксусной кислоты, 100 мп безводуксусной кислоты, кипятят с обратным ного этанола и 2 мл серной кислоты. & l 651G 9 3 холодильником в течение 30 мин, дают охладиться до комнатной температуры и получают бензогидриптиоуксусную кислоту, которую не выделяют. Полученную реакционную смесь побав- 5 пяют в течение 3 ч при 3 0 С в 1,430 л перекиси водорода, выпивают в 2 2 п вопы, фипъгруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой ( d 1,18), сушат и получают бензогидрипсупьфинипуксусную W кислоту. Загружают в реактор емкостью 20 п полученную кислоту и 6 п воды, добавляют 1,1 п еохого натра ( d 1,33) и 1,848 кг бикарбоната натрия, прибавляют *5 2,1 п шшетипсульфата и через 1 ч начинают кристаллизацию. Фильтруют, сушат, промывают и собирают бензогидрипсупьфинипметипаяетат. В реактор емкостью 20 л загружают 8,3 л воды, 3,3 п едкого натра ( d 1,33) , и 1,529 кг хлоргидрата гидроксигсамина, добавляют синтезированный эфир, перемешивают 4 ч и выпивают в смесь 17 л воды, 3 л соляной кислоты ( d 1,18) и 4 л метипенхлорида и перемешивают. Фильтруют, смешивают кристаппы с 9 л воды до образования пасты, затем с 5 л метипенхлорида, сушат кристаллы в вакуумном сушильном шкафу при 30 С до постоянного веса, перекристаппизовывают из хлороформа и получают чистую бенэогиарипсупьфинипацетогицроксаыовую кислоту, т. пл. 1 5 8 - 1 6 0 С. Общий выход б В огщогорпую копбу емкостью 2 0 мл, снабженную магнитной мешплкой и холодильником, вводят 11 г ( 0 , 1 1 моль) бикарбоната калия,7,G5 г ( 0 , 1 1 мопь) хлоргицрата гидроксиламина и 5 0 мп обессоленной воды. Как только заканчивается бурная реакция, вызванная выделенном СО , добавляют в один прием 2 0 0 мл бутанопа, содержащего 13,3 г { 0 , 0 5 5 6 мопь) бензогидрилтиоацетонитрила, затем нагревают с обратным холодильником до кипения аэеотропной смеси вода-бутанол и кипятят 3 ч. По окончании реакции растворители выпаривают в вакууме и маслянистый остаток обрабатывают 1 5 0 мл эгипацетята, промывают 2 х 5 0 мп воды, затем органический раствор сушат сульфатом магния. ^ После отделения сульфата магния хпоргипрат амиаоксима осаждают добавлением хлористого этила. Получают 1 5 , З г хлоргицрата бензогидриптиоацетамидоксимя, соответствующее основание которого, вый деленное гидратом окиси аммония, плавится при 1 1 2 в С . Выход 89%. 15,4 г ( 0 , 0 5 моль) хпоргидрата бензогицриптиоацетамиаоксима окиспяют при 45*С в течение 1 ч 5 м л (0,05моль) перекиси водорода ( 1 1 0 об. в 1 2 0 мп чистой кристаллизующейся уксусной киспоты). По окончании ОКИСЛРНИЯ уксусную киспоту выпаривают в вакууме, маслянистый остаток обрабатывают 3 0 0 мп обес33 соленной воды, подщелачивают гидра53%. том окиси аммония после фильтрования П р и м е р З . Хпоргидрат бензогидводного раствора через животный уголь, рипсупьфини пакетами доксима, шифр кристаллическое основание амидоксима, CPL 4 0 0 4 8 (R-C ( NH) -NHOH,n=D. т. пл. 1 4 3 С, отфильтровывают, сушат, В колбу на 2 5 0 мл, снабженную маг40 обрабатывают 1 0 0 мп ацетона, xnoprvmнитной мешанкой, вводят 20 г ( 0 , 1 мопь) рат осаждают добавлением эфирного растдифенилметантиопа, 5 0 мп безводного вора хпористого вопорода и попучают этанола, 1 0 0 мл ( 0 , 1 мопь) 1 н. едко11,5 г (71%) целевого продукта, т. разп. го натра. 1 5 0 С, содержащего 11,17 % минераль45 ного хлора (по теории 10,92%). Через 15 мин при комнатной температуре добавляют по каплям 6,91 мп Растворимость в воде 1ОО г/п, ( 0 , 1 1 моль) хпораиетонитрипа, затем П р и м е р 4. Хпоргидрат 2-(2~беноставляют на 3 0 мин. После окончания зогидрипсупьфинилэтип)- Д 2 -имидаэолина, реакции этанол выпаривают в вакууме, шифра CPU 4 0 0 6 6 (R - 2 - Д*имидаэом лип; П - 2 ) . затем нитрил, нерастворимый в воде, экстрагируют 1 5 0 мл этипацетата, оргаСмешивают 9,2 мл (0 г 2 моль)3-хлорническую фазу промывают 3 х 5 0 мп пропионитрила, раствор 20 г (ОД моль) воды и сушат сульфатом магния. После бензогидрилтиола в 75 мл этанола выпаривания растворителя маслянистый « И І 1 0 мл 1 и. едкого натра. Перемешиостаток обрабатывают минимальным вают 1 ч при 30°С, извлекают эфир, проколичеством изопропанопа и осаждают мывают водой, сушат и фильтруют. Добав13,3 г (55,6%) беизогидриптиоацетонитляют в фильтрат 10 мл этанола и насырипа,т. пп. 7 4 - 7 8 ° С . щают сухим хлористым водородом, остав 8 651693 пяют на 48 ч, приливают 100 мл эфира -морфошпіл. т, пп. !76°С. Выход 76% и сушат, получая 23 г хлоргипрата бензона хпорпифенипыетпн. гидриптноиропиониглиноэтипойого эфира, 24,8 г (0,07 J I мопь) полученного т. пп. 70-75°С. , • хпоргидрата растворяют в 70 мп чистой уксусной киспоты, окиспяют 6,4 мп переКипятят 2 ч с обратным холодильникиси водорода (125 об.) при 40°С в теком ргствор 15,5 г (0,046 мопь) хлорчение 1,5 ч. Затом уксусную киспоту выгидрата иминоэфира и 3,5мпэтипендиамипаривают в вакууме, маслянистый остатоу на в 100 мп этанола, выпаривают досуха обрабатывают эфиром, перекриє тал лизов вакууме, обрабатывают водой с 1^2 каплями концентрированной сопяной кис™ ' вьгаают из ацетона и получают 18,9 г целевого продукта, т. пл. 166-168 С, поты и экстрагируют эфир. Осаждают содержащего 9,7% хлора (по Фопьгарду), основание концентрированным раствором что соответствует теоретическому значе-v едкого натра, сушат и промывают водой. нию. Общий выход 52%. Получают 11 г (81%) хпоргидрата 22 -(2-бензогидриптиоэтип)— Л -имидазопиП р и м е р б.Хлоргндрат Н-[(2-»бен~ на, т. пл. 102-103 в С. зогидрилсульфшшя)«этил] -пиперидина, шифр CPU 4 0 2 2 2 (І? -пиперидиногрушіа~ іл ~2). Проводят окисление при 50 С в теКак в примере 5, получают хпоргидчение 1 ч, используя 11,6 г (0,035 мопь) рат М-(2-(бензогидрипгио)-эгил][-пиперк~ ' хлоргидрата 2-(2-бензогидриптиоэтил)-: -Д -имидазолина, растворенного в 35 мп 20 дина, т. пп. 174~176°С, и окиспяют его перекисью водорода. Получают целевой уксусной киспоты с 3,5 мп перекиси вопродукт, т. пл. 206-210°С (разл.), содорода (110 об). Выпаривают досуха в держащий 9,8% хлора (по теории 9,75% вакууме, обрабатывают ацетоном и сушат, метод Фопьгарда). Общий выход 50%. перекристалпизовывают из изопропанола и получают белый порошок целевого про- 25 П р и м е р 7. 3-(Вензогидрипсульфй-' дукта, т. пп. 162-164°С (разп.). Общий нип)—пропионгиароксамовая кислота, шифр выход 40%. CPU 4 0 2 6 0 (Я - СО-ЫНОН,П«2). В раствор 0,1 моль бензогидриптиопаП р и м е р 5. Хпоргидрат J4-[2та натрия в сильно щелочной среде (гоЧбензогидрипсульфинил)-этип]-морфолина, 30 товят, как в примере 5) добавляют при шифр CPU 4 0 2 2 1 (R- морфолиногруппа, 60 С раствор 0,15 мопь 3-хпорпропионаП*2). та натрия [полученный при растворении В трехгорпую копбу на 5 0 0 мп, снабв воде 16,3 г (0,15 мопь) 3~хлорпропис— женную магнитной мешапкой, капельной новой киспоты и 7,6 г (0,075 мопь) воронкой и холодильником, вводят 7,6 г карбоната натрия], кипятят 30 мин с об(ОД мопь) мочевины и 100 мп обессоратным холодильником, охпаждают, фильтленной воды, нагревают до 50°С, добавруют через уголь, подкисляют концентриляют 20,25 г (18 мп, 0,1 мопь) хлоррованной соляной кислотой и выделяют дифенилметана, кипятят с обратным холо16,0 г 3~(бензогидриптио)-.пропионовой дильником до образования прозрачного киспоты, т, пп. 88-90 С. Выход 59% раствора, охпаждают до 20°С и добавляна хпордифенипметан. ют по каплям 2 2 0 0 мл 2,5 н. едкого нат16 г (0,059 мопь) полученной кисра. лоты растворяют в 20 мп 1,2-дихлорэтаПолученный раствор (содержит обрана, добавляют 10 мп метанола и 0,1 мп зовавшийся бензогидрилтиопат натрия) ки- 45 концентрированной серной киспоты, кипяпятят 1 ч с обратным холодильником, тят 5 ч с обратным холодильником, охпри 50°С добавляют по каплям 18,6 г лаждают, отстаивают, удаляют водную (0,1 мопь) хлоргидрата 2—хлор эти пморфофазу, промывают органическую фазу напина, растворенного в 80 нп воды, кисыщенным раствором бикарбоната натрия пятят с обратным холодильником в тече- 50 и водой до нейтральной реакции промывние 2 ч, охпаждают, экстрагируют обраных вод, сушат сульфатом магния, выпазовавшееся маспо эфиром, затем экстраривают растворитель и получают 15,7 г гируют эфирный экстракт 70 мп 1 н. (0,055 мопь) прозрачного желтого массопяной киспоты в три приема. Полученла. Выход метип-3—(бензогиприптио)55 пропионата 9 3% на кислоту и 55% на ный продукт осаждают водой (в кислой среде), сушат, перекристаплизоБЫвают хпораифенипметан. из иэопропанола и получают 26,6 г хлор— Добавляют 0,055 моль (15,7 г) погидрата N -[2-(бензогидрилтио)-эгил]лученного эфира, растворенного в 50 мп 3 5 ft 051603 1 ( J рата 3 - (бензоги прилтио)-пропнонамидокейметанола, в раствор 0 , 1 5 мопь пшрома, т. пп. 1 8 6 - 1 8 8 С. Общий выход Г 7"о. > ксипамина, полученного путем нейтрализа18,4 г ( 0 , 0 5 7 моль) полученного ции 0 , 1 5 моль ( 1 0 , 4 г) хлоргиарата хпоргидрата растворяют в 6 0 мп уксусипй ' гидроксиламина 0 , 1 5 моль метила та наткислоты с 5,2 мл перекиси водорода рия, выдерживают 4 8 ч при 1 5 - 2 5 С, фильтруют, выпаривают метанол, обраба( 1 2 4 об.) и выдерживают при 4 0 - 4 5 С тывают водой в щелочной среде, фильтв течение 15 ч. Выпаривают уксусную руют через уголь, подкисляют концентрикислоту, обрабатывают этилацетатом, рованной соляной кислотой и получают перекристаллиэовывают водой и выде8,3 г 3-(бензогидрилгио)-пролионгидро10 ляют 17,3 г целевого продукта, т. пл. ксамовой кислоты. После перекристалли1 6 4 - 1 6 6 ° С . Общий выход 5 1 % . зации из бензола выделяют 7,С г чистой П р и м е р 9. Хпоргидрат 4-(бензокислоты, т, пл. 1 0 6 ~ 1 0 8 ° С . Выход 48% гидрипсупьфинил)-бутирпмиаоксим, шифр на эфир. CPU 4 0 2 7 7 ( R - C ( >Ш) -МНОН,П = 3>. 7,6 г ( 0 , 0 2 6 4 моль) синтезирован15 Аналогично примеру 8 последовательной кислоты, растворенной а 2 7 мп безно получают 4—(беноогиприптно)-бутироводной уксусной кислоты, 2,4 мл перенитрип, прозрачное мне по, 4—(беизогкдкиси водорода ( 1 2 4 об.), оставляют в рилтио)~бутирамидокснм, т. пл. 7 8 - 8 0 С, течение 0,5-1 ч при 4 0 - 4 5 С, выпариого хлоргидрат, т. пл. 1 3 2 - 1 8 3 С, и вают уксусную киспоту, обрабатывают целевой продукт, т. пл. 200—204 С. 5 0 мп этилацетата, перекристаипнзовьг(разл). вают из изопропонопа и получают 7,1 г П р и м е р 10. 4-())рнзогидрипсуш.целевого продукта, т. пл. 1 5 0 - 1 6 0 ° С . финип)-бутиргндроксамопая кислота, шифр Выход при окислении 88%. Общий выход CPU 4 0 2 7 8 (R -CO-WHOH, П = 3 ) . 23,5%. По методике примера 7 послеповптельП р и м е р б . Хпоргидрат 3-(бекзо~ ио иопучшот 4^-(бензогиприптио)~бутоноги дрилсупьфини л)-прописками поксима, шифр вую кислоту, т. пл. 0 1-D2 С, .этип-4С Р 2 4 0 2 6 1 ( R - C (N Н) - Г*НОН, П=2). -(бенэогицриптип)-бутирпт, мае по, 4 -(бензогидриитио)-бу тирпырокспмовую К раствору 0,1 моль бензогицриптиокиспоту т. пп. 1 10°С, !! половой продукт лата натрия (см. пример 5) добавляют т. пл. 143 С. 9 мл ( 0 , 1 1 6 мопь) й-хлорпропионитрипа при 6 0 - 7 0 С, кипятят с обратным Ф о р м у л а и з о б р т е н и и холодильником в течение 3 0 мин, охлаж35 дают, экстрагируют масло эфиром, про1. Способ получения производных бонмывают водой, сушат, упаривают раствозогидрилсупьфииипл общей форму пы . ритепь и получают 2 4 , 5 г ( 9 7 " ) 3-бензогицрийтио)-пропиоиитрипа. в виде прозрачного зеленого млела. Растворяют 2 4 , 5 г полученного нитрила в л Ю О мл 1-бутонопа, добавляют раствор 0 , 2 5 могіь гиароксиламина в 5 0 мп воды, пблученный путем нейтрали45 зации 17,4 г хпоргидрата гидроксипамигас W означает СО-N НОН, С ( NH ) на 2 1 г бикарбоната натрия, нагревают -NHOH, 2-Д 2 -имидазопип, морфолиноменее 4 ч с обратным холодильником до ипи пиперидиногруппу, а п равно 1,2 кипения азеотропной смеси бутаноп-вода ипи 3, или их солей, о т п и ч а ю( 2 : 1 ) при сильном перемешивании. Ох50 ш и й с я тем, что бензогидрипсульфиа лаждают, выпаривают бутаноп, обрабатыобщей вают водой в нейтральной среае, осаждают 3—(бензогидриптио)-пропионамидоксим. Получают 19,1 г основания (белый порошок, растворимый в спиртах), т. пл. 55 106-108°С. Дпя синтеза хпоргиарата в суспензию основания в воде вводят хлористый водород до рН 7, получают 18, 4 г хлоргид 1 1 1 2 651693 гае R и W имеют вышеуказанные эна3. Способ по пп. 1 и 2, о т п ичения, окисляют перекисью водорода в ч а ю щ и й с я тем, что процесс осусрепе уксусной кислоты. ществпяют при 37~4£) С. Источники информации принятые во 2. Способ по п. 1, о т л и ч а го- 5 внимание при экспертизе щ н й с я тем, что в процессе испопьI, Вейганд~Хильгетаг, Метоаы экспезуют 33%~ныЙ раствор перекиси водороримєнта в органической химиям., Химия, па. 1 9 6 8 , с. 6 1 2 . Редактор Т. Шарганова Составитель Т. Попова Техред 3, Фанта Корректор Е. Папп Заказ 8 3 8 / 5 7 Тираж 5 1 2 Подписное ЦНИИПИ Госупарствєнного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 І 3 0 3 5 , Москва, Ж - 3 5 , Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4