Спосіб отримання похідних 1,2,5,6,-тетрагідропірідін-3-карбоксальдегідоксіма чи їх гідрохлоридів

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1 ,2,5,6-тетрагидропириднн-3-карбоксальдегидроксима ф-лы I NOR =CH-C=CH-CH 1 -CH 1 1 1 -N(R )-CHг где R -H или метил, Н е линейный или разветвленный насыщенi ный С^.-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный С г _4-алкил, аце Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Указанное свойство предполагает возможность применения этих (. оединений в медицине . тил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов , обладающих холиномнметической "активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений укатанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорид я cb-лы CHO-C=CH-CH 1 ~CH 2 -N(K 1 -CH^), где R указано выше, и гидрохлорида ф-лы NH a OR а, где R C T - H, линейный или разветвленный насыщенный Г^.д-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный С -4 -алкил. Полученное соединение ф-лы IA NORj=CH-CH-CH 2 -CH 2 -N(R 1 )-CH 2 , где R1 и R * указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорнда, и в случае, когда R ~Н, соединение ф-лы IA подвергают ьзанмодействию с соединением RgHal, где R j - ацетил или диметиламиноэтил, Hal - галоген. Полученное соединение ф-лы NORe =CHC=CH-CH 1 -CH 1 -N(R 1 )-CH^ где R 1 и R 2 fl указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 3 табл. Цель изобретения - получение новых производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметическую активность в данном ряду соединений. П р и м е р 1. Гидрохлорид \-метил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-0-ме гилокгима. if) 00 00 00 ї 1498387 пропилгидротссиламина и перемешивают 1,42 г гидрохлорида і-метилгидро1 ч при комнатной температуре. Выпаксиламина прибавляют к раствору, соривают растворитель и остаток крисдержащему 2,74 г гидрохлорида 1-металлизуют в этаноле. Получают 1 г тил-1 , 2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар-I. 5 целевого продукта. Т.пл. 234 С 3 боксальдегида в 10 с м воды и пере(разл,). мешивают 2 ч при комнатной темпераВычислено, %: С 54,91; Н 8,75; туре. Выпаривают растворитель, остаN 12,81. ток добавляют в ацетон, отфильтровываютt продукт кристаллизуют из эта- \ Q нола. Получают 1,75 г кристаллизованного продукта, т.ггл. 228 С (разл.). Вычислено, %: С 50,39; Н 7,93; N 14,69. C g H f 4 N ^ 0 , НС1: 190,681 15 Найдено, %: С 50,57; Н 7,94; N 14,56. П р и м е р 2. Гидрохлоридг]-метил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-О-этилоксима. 20 2,42 г гидрохлорида 0-этилгидроксиламина прибавляют к раствору, содержащему 4 г гидрохлорида 1-метил1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида в 15 см воды. Смесь пере- 25 мешивают 1 ч при комнатной температуре» Концентрируют досуха и кристаллизуют продукт в этаноле. Получают 3,1 г целевого продукта, Т,лл.197 С, (разл.). 30 Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68. С9П16ЩО, НСХ: 204,708 Найдено, %: С 52,61; Н 8,47; N 13,47. 35 П р и м е р 3. Гидрохлорид-1,2,5, 6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-0-метилоксима, 5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида раство- 40 ряют в 30 см^ воды, прибавляют 2,85 г гидрохлорида О-метилгидроксиламина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток кристаллизуют в этаноле и по- 45 лучают 4,8 г целевого продукта. Т.пл. 208°С (разл.). Вычислено, %: С 47,59; Н 7/42; N 15,86. С 7 Н П ^ О НСІ: 176,654. Найдено, %: С 47,42; Н 7,38; N 15,63. П р и м е р 4. Гидрохлорид 0-изопропил-Ы-метил-I,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима, 55 1,24 г гидрохлорида 1-метил-1,?, 5,6 -тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида растворяют в 10 см 3 поды, прибавляют 0,86 і гидрохлорида 0-п н> Н С 1 : С10Н 218,735, • Найдено, %: С 55,04; Н 8,84; N 12,73. I Р и м е р 5. 1-Метил-1 ,2,5,6I тетрагидропйридин-З-карбоксальдегид-0 ацетилоксим. 2 г 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима растворяют, в 20 сі^тетрагидрофурана. Прибавляют 1,44 г триэтиламина и 1,12 г ацетилхлорида и перемешивают 1 ч при. комнатной температура. Реакционную среду промывают водой, а затем водным раствором бикарбоната натрия отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток перегоняют под давлением в 0,05 мм рт.ст. и выделяют фракцию, т.кип. которой находится между 170 и 175 С. Получают 2,1 г целевого продукта. Вычислено, %: С 59,32; Н 7,74; N 15,37. C 9 H , H C 1 : 182,227. Найдено, %: С 59,54; Н 7,72; N 15,49, П р и м е р 6. 3[2-(И,Н-Диметиламиноэтоксиймино)метилJ1-метил-1,2, 5,6-тетрагидропиридин. К раствору этилата натрия (полученному исходя из 0,66 г натрия в 40 см 3 этанола ) прибавляют 2 г Л-метил-1 ,2,5,Ь-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бета-диметиламиноэтила. Нагревают 2 ч при температуре кипения,охлаждают и удаляют,растворитель. Остаток добавляют в 2 н. раствор едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат и отгоняют растворитель. Остаток перегоняют под давлением 0,02 мм рт.ст. и выделяют фракцию, т.кип." которой 100105°С. Получают 2,3 г целевого продукта. Вычислено, %: С 62,52; Н 10,01; N 19,88. C t 1 H l l N a O , HC1: 2 П , 3 1 2 . Найдено, %: С 62,21; Н 9,84; N 19,84. 6 5 \\98 387 П р и м е р ] , Гидрохлорид-1-проНайдено, %: С 56,Г> 1 ; I 8,93; I N I 1,92. пил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-к эрбоксальдегид-0~метнлоксима, I р и м е р 9. Гидрохлорнд I-алI лнл-1,2,5,6-теірлгидропиридгт-З-кар 1,74 г триэтиламина и 1,05 г боксальдегид-О-метилоксима, 1-бромпропана прибавляют к раствору, 1,38 г триэтиламина и 0,825 і содержащему 1,5 г гидрохлорнда 1,2, аллилбромида прибавляют к раствору, 5,6-тетрагидропиридин-3~карбоксальдесодержащему \ ,2 г гидрохлорида, 1,2,гид-О-метилоксима в 15 см* диметил]0 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальформамида. Реакционную среду нагредегид-0-метилоксима в 15 см • диме* вают при 70°С в течение 2 ч, охлаждатилформамида. Реакционную смесь переют, концентрируют досуха, остаток мешивают 2 ч при комнатной температудобавляют в водный раствор бикарбонаре, концентрируют досуха, остаток дота натрия и экстрагируют этиловым 15 бавляют в водный раствор карбоната эфиром уксусной кислоты. Органический калия и экстрагируют этиловым эфиром слои отделяют, сушат и отгоняют растуксусной кислоты.Органический слой воритель. Остаток хроматографирунзт отделяют, сушат и отгоняют растворина двуокиси кремния (элюант: ацетон тель. Остаток растворяют в этиловом этиловый эфир уксусной кислоты 1-1). 20 эфире, фильтруют и превращают в соль После удаления растворителя получают при помощи газообразной соляной кисмасло, которое обрабатывают газооблоты. Полученный гидрохлорид переразной соляной кислотой в этиловом кристаллизовывают в этаноле и полуэфире. Полученный гидрохлорид перечают 1,2 г целевого продукта, Т.пл. кристаллизовывают в этаноле и полу25 22О°С (разл. " і чают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; 220° С (разл.). N 12,93. Вычислено, %: С 54,91; Н 8,75; C 1 O H Y 6 N ^ O , HC1: 190,681. N 12,81. Найдено, %: С 55,02; Н 7,72; C f 0 H f g N 2 0 , HC1 30 N 12,74. Найдено, %: С 55,04; Н 8,91; П р и м е р 10. Гидрохлорид-1-пенN 12,74. тил-1,2,5,6-тетрагидропириднн-З-карЛ р и м е р в . Гидрохлорид-J-бубоксальдегид-0-метиіоксима. тил- 1 ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар1,72 г триэтиламина и 1,28 г боксальдегид-О-метилоксима. 2(- 1-бромпентана прибавляют к смеси, со1,26 г триэтиламина и 0,85 г держащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6}-бромбутана прибавляют к смеси, состетрагидрояиридин 3-карбоксальдегндтоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5, -0-метилоксима в 20 см^ диметилформа6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдемида. Перемешивают 3 ч при комнатной ги*д-0-метилоксима в І 5 см^ диметил- 40 температуре, концентрируют досуха, формамида. Перемешивают 2 ч при комостаток добавляют в воду и экстрагинатной температуре, концентрируют доруют этиловым эфиром уксусной кислосуха, остаток добавляют в водный ты. Отделяют органический слой, сураствор карбоната калия и экстрагируют шат его и удаляют растворитель. Остаэтиловым эфиром уксусной кислоты. От45 т о к добавляют в эЛир, превращают в деляют органический слой, сушат его соль при помощи газообразной соляной и выпаривают растворитель. Остаток кислоты, фильтруют и перекристаллизохроматографируют на двуокиси кремния, вывают полученный гпдрохлорид в смеэлюируя смесью хлороформ-этанол 7:3. си метанол-эфир. Получают 1,1 г цеПосле удаления растворителя остаток 5о левого продукта, 1.пп. 185 С (разл.). обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристалпизовывают гкцрохлорид в смеси этанолэтиловый эЛир, Получают 0,85 г целевого продукта, Т.пл. 186°С (разл.). Вычислено, %: ( 56,76; Н 9,09; N 12,04. О, НС] 55 Вычислено, %: С 58,40; Н 9,39; N 11,35. С ^H^N^O.HCl: 190,681. Найдено, %: с г>8,^7; Н 9,48; N 11,19. П р и м е р II. 1 идрохлорид 1-мртил-1,2,5,6-тетра]и цчншрпднн-3-карбоксапьдегид-0-проиірі мпоксима. 8 1498387 1,23 г гидрохлорида О-пропаргилУпаривают фильтрат и получаюі 19,8 г гидроксиламина прибавлтяют к раствопродукта, который сразу употребляют ру, содержащему 1,84 г гидрохлорида для следующей реакции. 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3Стадия В. I,2,5,6-Тетрагидропирикарбоксальдегида в 15 см воды. Педии-3-карбоксальдегид-0-метилоксим, ремешивают 1 ч при комнатной темпера19 г полученного выше продукта туре, концентрируют досуха и остаток растворяют в 100 см^ безводного мекристаллизуют в этаноле. Получают танола и нагревают при 50°С в т е ч е 2,2 г целевого продукта. Т.пл. 157°С \Q ние 1 ч . Выпаривают досуха раствори(разл.). т е л ь , остаток добавляют в безводный Вычислено, %: С 55,94; Н 7,04;этиловый эфир, перемешивают, фильтруN 13,05. кі и получают 8,4 г целевого продукC f O H H N t O , HC1: 190,681. те Найдено, %: С 55,81; Н 6,95; 15 П р и м е р 13. Гидрохлорид 1,1N 13,11. диметилэтоксикарбонилметил-1,2,5,6-_ П р и м е р 12. Гидрохлорид 1-циктетрагидролиридин-3-карбоксальдегидлопропан- 1 ,2,5,Ь-тетрагидропиридин-0-метилоксима. -З-карбоксальдегид-0-метилоксима, 4,5 г приготовленного в примере 12_ 0,9 г хлорметилциклопропана при20 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-0-метилоксима растворяют в бавляют к 2,8 г 1,2,5,6-тетрагидро30 см 3 безводного бензола, прибавля-3-карбоксальдегид-0-метилоксима и ют 3,25 г триэтиламина и медленно нагревают 3 ч при 80°С, а затем при6,3 г трибутилового эфира бромуксусбавляют 0,45 г хлорметидиклопропана и выдерживают 6 ч при 80°С, Охлажда- 25 ной кислоты. По истечении 30 мин р е акции отфильтровывают образовавшийют, разбавляют в безводном этиловом ся хлорид триэтиламина, выпаривают эфире, фильтруют и хроматографируют фильтрат на двуокиси кремния, элюибензол, перегоняют при 130 С под руя этиловым эфиром уксусной кислоты. 1 мм рт.ст.и получают6 г1 маслянистого После удаления растворителя получают 30 продукта. Гидрохлорид получают при 1,4 г масла, которое перегоняют при помощи газообразной соляной кислоты 130°С под 0,1 мм рт.ст, Подкисляют в безводном этиловом эфире и перегазообразной соляной кислотой в безкристаллизации в смеси этанолбезводводном этиловом эфире и кристаллизуный эфир. Т.пл. 182 С (разл.). ют в смеси этанол-этиловый эфир. Вычислено, %: С 53,69; Н 7,97; 35 Т.пл. 233°С (разл.). N 9,ЬЗ. Вычислено, %: С 5 7 , 2 5 ; Н 8,30; з» НС1: 290,797 N 12,14. Найдено, % С 53,87; Н 8,03; C t i H ( f l N 2 0 , HCl: 230,745. N 9,81. Найдено, %: С 57,03; Н 8,17; 40 П р и м-е р 14. Гидрохлорид-IN 11,96. карбоксиметил-1,2,5,6-тетрагядропириПолучение используемого в примедин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима, ре 12 I>2,5,6-тетрагидрдпиридин-33 г гидрохлорида l-(t,1-диметилкарбоксальдегид-О-метилоксима. этоксикарбонилметил)-1,2,5,6-тетраСтадия А. 1-апьфа-Хлорэтоксикар- 45 гидропиридин-3-карбоксапьдегид-О-мебонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-Зтилоксима'растворяют в 30 см безводкарбоксальдегид-О-метилоксим,, ного толуола, прибавляют 2,27 г параРаствор ІЗ,2 г 1-бензил-1,2,5,6толуолсульфокислоты и нагревают при тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидтемпературе кипения с обратным коло-0-метилоксима в 120 см 3 безводного сг, дильником в течение 1 ч. Выпаривают 1,2-дихлорэтана охлаждают до 0 С, досуха, остаток добавляют в 1,2-диприбавляют 11,7 г альфа-хлорэтиловохлорэтан, превращают в соль йри помого эфира хлоругольной кислоты и нащи газообразной солйной кислоты и гревают при температуре кипения с осаждают безводным этиловым эфиром, обратным холодильником в течение 2 ч, 55 Фильтруют и перекристаллизовывают Охлаждают и отфильтровывают нераств этаноле для получения 1,8 г целеворимое вещество. Фильтрат упаривают вого продукта. Т.пл, 213 С (разл,). досуха, остаток добавляют в безводВычислено, %: С 46,06; Н 6,44; ный эфир, разбавляют и фильтруют. N 11,94. 7 1498387 C 3 H 1 4 N ^ 0 3 , HC1: 2 3 4 , 6 9 2 Н а й д е н о , %: С 4 5 , 9 2 ; Н 6 , 2 7 ; N 11,91. П р и м е р 15. Гидрохлорид-1(бут-2-енил)-? j 2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбокса^ьдегид~0-метилоксима. Действуют, как в примере 13, в диметилформамиде с бромидом кротила, перемешивая 1 ч при комнатной температуре. Сухой остаток добавляют в воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученный гидрохлорид плавится при 215 С (разл.), Вычислено, X: С 57,26; Н 7,86; N 12,14. с и н tf N i°» HC1: 230,745 Найдено, % С 57,02; Н 8,06; N 12,07. 20 П р и м е р 16. Гидрохлорид-1(лроп-2-ил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3~карбоксальдегид-0-метилоксима. 3,2 г I,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима с 25 1,4 І г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната калия, экстрагируют этиловым 30 эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха, Хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (2:8), Получают 1,2 г масла, которое перегоняют при 35 П О С при 0,08 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире. После перекристаллизации в изопропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавится при 210°С 40 (разл.), Вычислено, %: С 54,91; Н 8,76; N 12,81. C f o H « K * ° » H C 1 : 218,728 Найдено, %: С 54,68; Н 8 , 7 2 ; 45 N 12,71. П р и м е р 17. Гидрохлорид-1(проп-2-инил)-1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима. 50 Действуют, как в примере 15, употребляя бромид пропинила и получают целевой гидрохлорид. Т . п л . 229 С (разл.), Вычислено, %: С 55,94; Н 7,04; 55 N 13,05. С 1 0 Н , 4 N 2 O, HC1: 214,696 Найдено, %: С 56,02; Н 7 , 0 7 ; N 12,88. I р и м е р 18. Гидрохлорид-1-ЦИКI лопентил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-0-метилоксима, Действуют, как в примере 16, употребляя бромид циклопентила, нагревают при 60°Є в течение 8 ч и получают целевой продукт, Т.пл. 213°С. Вычислено, %: С 5 8 , 8 9 ; Н 8 , 6 5 ; N 11,45. C f 2 H a o N 2 O , HC1: 244,766 ''* Найдено, %: С 58,62; Н 8 , 4 9 ; N 11,38. П р и м е р 19. Гидрохлорид 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-О-пропаргилоксима, Действуют, как в примере II, исходя из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-О-лропаргилгидроксиламина. Получают 1,2 г целевого' продукта Т.пл. 202°С. , Вычислено,% С 53,87; Н 6,5; N 14,!2. С Э Н „ N t 0 , HC1: 200,676 Найдено, %: С 53,64; Н 6,53; N13,96. ;! I I р и м е р 20, Гидрохлорнд-(-меI тил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксалъдегид-О-аллнлаксима, К раствору 0,5 г натрия в 20 см* безводного этанола прибавляют 2,7 г N-метил-і,2,5,6-тетрагидропиридин-Зальдоксима, затем медленно 1,67 с м 3 бромида аллила. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см^ воды, экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол 95-5» Получают 1 г масла, которое перегоняют при 125-130 С при 5 мм рт.ст. Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кис-: лоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в смеси метанолэтиловый эфир. Т,пл, 168-169 С(разл,). Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93. C 1 0 H u N 2 O , HC1: 216,712. . Найдено, %: Є 55,14; Н 7,82; N 12,76. I р и м е р 21. Гидрохлорид-1-меI тил-1 ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбоксальдегид-О-бутєн-2-илоксима. 1 1 Д98387 12 Действуют, как в примере 20, исмер таблетки, драже, желулы, гранулы, ходя из 3,5 см бромида кротила и свечки, препараты для инъекции, чти 3,8 г 1-метил-),2,5,6-тетрагидрописоставы приготовляются обычными споридин-3-альдоксима, нагревая 4 ч при собами. т-мпераутре кипения с обратным холоДействующее начало (начала) могут дильником. Получают 1,78 г масла, вводиться в эксципиенты, обычно употкоторое перегоняют при 160-165'Спри ребляемые в этих фармацевтических 3 мм р т . с т . Получают гидрохлорид, составах, такие как гуммиарабик, лакі ^торый плавится при 164-165 С t тоза, крахмал, стеарат магния, масло o (разл.). какао, водные или неводные носители, Вычислено, %: С 57,26; Н 8,30; животные или растительные жиры, параN 12,14, фпновые производные, гликоли, различC ^ H f g N / ) , HC1: 230,739 ны^ смачиватели, днепергаторы, эмульНайдено, %: С 54,04; Н 8,28; 15 гаторы и консерванты. Н П,99. Фармакологическое исследование. Соединения, полученные по изобреОстрая токсичность. Опыт ведут на тению проявляют продолжительное деймышах самцах (CD1 Charles River's) ствие холиномиметической активности весом 22-24 г натощак !6 ч до опыта. при введении через рот. 20 Соединения вводят через рот в дозах Известно, что расстройства памяти 1000, 500, 250, 125, 62,31 и 16 мг/кг. у пожилых людей главным образом свяОтмечают смертность в течение 7 дней заны с недостатком центральной холипосле использования. Результаты даны нергической системы, в частности при ниже. Острая токсичность производных старости и болезни Алцхеймера, 25 1,2,5,6-тетрагидропиридин~3-карбоксДоказано, что ареколин, инжектиальдегидоксима: рованный внутривенно, имеет положи/кг Соединение тельный эффект на пациентов, проявпримера № ляющих расстройства памяти. 1 450 Ограничение употребления ареколина 30 250 2 при лечении связано с тем, что этот 75 3 продукт проявляет очень слабую актив350 А ность при приеме через рот и действу500 5 ет кратковременно, 750 6 Полученные соединения после введе- ^С100 7 ния через рот показали центральную 30 8 хогиномиметическую активность до 175 "9 і 500 раз выше, чем активность ареко175 10 лина с более продолжительным дейст1 1 60 вием, • 40 90 19 . Таким образом, соединения могут 250 20 быть использованы в частности, при 21 250 лечении болезни Алцхеймера или старАреколин 600 ческого слабоумия и расстройств паОпыт на выделенном илеуме морской мяти. 45 свинки. Берут кусочки илеума морской Обычная доза изменяется в зависисвинки, умерщвленной обезглавливамости от состояния больного и способа нием. Выделенный илеум вводят в 10 см введения и составляет 1-100 мг/день, раствора Тирода при 37°С и продувают например 1-15 мг/день за один прием смесью кислорода (95%) и углекислоили в несколько приемов в случае прого газа (5%), Концентрации продуктов 50 записывают при помощи датчика, свядукта примера 3, введенного через рот. занного с полиграфом. Изучаемые соединения прибавляют при концентрациях Полученные соединения могут упот1,10"5и 1,1()~вМ/л. ребляться для приготовления фармацевтических составов, содержащих эти Соединения, проявляющие контрактусоединения в качестве действующего ру, исследуют тю отношению к атропинуначала, Фармацевтические составы мои гексаметонию для установления типа гут быть твердыми или жидкими в виде активности мускаринового или никотиобычных фармацевтических форм, напринового. 16 498:,187 \ъ где R ' имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы III где R a - водород, линейный или рпзветвленный насыщенный Сi~C.• алкил. линейный или разветвленный ненасыщенный и полученное соединение общей формупы IA • _ 10 гидрохлорида и в случае, когда К2 водород, соединение общей формулы IA подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV R 2 7-де К з - ацетил или диметиламиноэткл; Hal - галоген. и полученное соединение формулы IB 'NOH| N 15 1 ? где К*и R имеют указанные значения, выделяют в свободном виде или в виде где К и R e и м е ю т указанные значения, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. ; Т а б л и ц а ! мг/кг Соединение примера 6.28