Засіб отримання похідних гуаніну або їх кислотно-адітивних фармацевтично припущених солей

Изобретение к а с а е т с я производных гуанина, в частности получения соединений обрдей ф-лы вого продукта в виде основания или переводом его в соль действием кислоты (лучше НС1) 0 Новые соединения проявляют антибактериальную активность в отношении вируса пузырькового лишая: концентрация, вызывающая 50%— ное торможение развития вируса» составляет 0,84 и 3,8 мкМ против 0,080,1 мкМ для ацикловира, имеют высокую биоусвояемость [^количество введенной дозы (в моче) в виде ацикловира составляет 63% и 50% против 15% для ацикловира]. 1 з е п л ф-лы, 1 табл0 О5 00 со 00 Изобретение относится к способу' получения новых производных гуанина, обладающих ценными противовирусными свойствами, которые могут найти при" менение в медицине,, Цель изобретения - создание новых производных гуанина, обладающих более высокой антивирусной активно стью за счет более высокой биоусвояемости и меньшей токсичности» П р и м е р К 2-[~(2-Амино-1,6дигидро-6^оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Ъ-валинат о а) 2-£(2-Амино-1,Ь-дигидро-6-оксо9Н-пурин-9-ил)метокси]-этил-К-^(()ензилокси)карбонил]-Ь-в алинат 0 1634138 Суспензию ацикловира (2,0 г) в су2,0 г суспензии ацикловира в сухом диметилформамиде (ДМ*) 150 мл нахом Д Ф (150 мл) нагревают до 60°С, М гревают до 60°С, в результате получаполучая в результате-бесцветный растют бесцветный раствор» К теплому вор о К теплому раствору добавляют раствору добавляют 3,012 г карбокси— 3,012 г CBZ-L-валинаг, 154 мг ДМАЛ, бензил-Ь-валина (CBZ-L-валин) 154 мг и 2,998 г ДГК. Желтоватому раствору • 4-диметиламинопиридигіа (ДМАП), 2,9981 дают остыть до комнатной температудициклогексилкарбодиимида (ДПК)оБледры и перемешивают в течение ночи. Чено—желтый раствор оставляют охлаж— JQ рез 30 мин наблюдают выпадение белодаться до комнатной температуры и пего осадка с К реакционной смеси снова ремешивают в течение ночИо Через добавляют указанные количества CBZ-*L30 мин наблюдают выпадение белого валина, Д А и ДГК и мутную суспенМП осадка е К реакционной смеси снова дозию перемешивают при комнатной тембавляют указанные количества CBZ-L- щ пературе в течение двух дней, после валина, Д А и ДГК и мутную суспенМП чего фильтруют, получая 1,418 г безию перемешивают в течение двух дней лого твердого вещества0 Бесцветный при комнатной температуре*. фильтрат концентрируют, получая желПосле этого суспензию отфильтротоватую маслянистую жидкость, котовывают 0 Получают 1,418 г твердого 20 рую очищают с,помощью хроматографии вещества белого цвета* Бесцветный на силикагеле, используя в качестве фильтрат концентрируют, получая в р е элюента смеси метанола и дихлормезультате маслянистую жидкость желтотана различного состава (0-15%)о В ватого цвета, которую очищают с порезультате получают 3,751 г целевомощью хроматографии на силикагеле.Элкг- ^ го соединения (92,1%) в виде белого ирование осуществляют смесями метанотвердого вещества» ла и дихлорметана разного состава ' в) 2-£(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо(0-15%)о В результате получают 3,751 г ' 9Н-пурин-9-ил)метокси1-этил-Ь-валицелевого соединения (выход 91,1%) в нат гидрохлорид моногидрато виде белого твердого вещества,, ,« в) 2-£(2-Амино-1,6-дигидро-б-оксоСмесь 3,730 г 2-[.(2-амин о-1,6-ди9Н-пурин-9-ил)метокси1-этил-Ь-валинато гидро-6-оксо-9Н-пурин~9-ил)метокси]~ Смесь 5,0 г 2~[(2-лмино-1,6-диэтил-N-j бензилокси)карбонил^~Ь-вали— гидро-6~оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси~[- ' ната, 3/7 мг 5%-ного палладиевого каэтил—N- £(бензилокси)карбоНилТ-С-вали— тализатора на угле, 100 мл метанола, ната, 2 г.5%-ного палладиевого катали-, 100 мл ТГФ и 18 мл 0,5 М соляной кисзатора на угле (50% воды) и 50 мл Д Ф М лоты встряхивают в аппарате Парра встряхивают в аппарате Парра при давпри давлении водорода 50 фунтов на лении водорода 40 фунтов на квоДюйм кводюйм в течение дня. После этого в течение 3 ч„ Реакционную смесь филь-Q реакционную смесь фильтруют через * труют через слой целита и упаривают в слой целита и концентрируютs полувакууме, получая маслянистую жидчая белое твердое вещество, которое кость о Кристаллизацию осуществляют перекристаллизовывают из смеси воды из смеси воды и этанола в объемном со-, и этанола в отношении 1:3в После перекристаллиза- де ции получают 1,5 г целевого соедине— , В результате получают 1,762 г ния. (60,0%) целевого соединения в виде 'белого порошка, т о пл о 150°С (усадка 'твердого вещества) с постепенным пеВычислено,%: С 48,14; Н 6,22; реходом в маслянистую жидкость и N 25,91. 50 разложением со вспениванием при 195 С. Найдено,%: С 47,84; Н 6,26; Вычислено^: С 41,22; Н 6,15; N 25,75 О N 22,19; С1 9,36О П р и м е р 2. 2-Ц2-Амино— 1 ,6— Найдено,%: С 41,09; Н 6,10; дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокN 22,12; С1 9,28 О снДэтил-Ь-валинат гидрохлорид моно55 П р и м е р Зо 2-Г(2-Амино-116гидрат с дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9~ил)метока) 2- [(2-Амино-і ,6-дигидро-1,6-ок*си |этил-р-валинат гидрохлорид моносо-9Н-пурин-9-ил)метокси]-этил~Ы| гидрат. Цбензилокси)карбонил]~ Ь-валинатв 5 1634138 Суспензию 2,000 г ацикловира в a) 2- р(2-Амино~1,6-дигидро-ь-ок150 мл сухого ДМФ нагревают до 60°С, со-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-Ы- [/бен получая бесцветный раствор. К теплозилоксн)карбонил^]--валинато му раствору добавляют 3,012 г CBZ-DLСуспензию 1,00 г ацикловира в 80 мл сухого Д Ф нагревают до 6О°С, ' 5 валина, 154 мг ДМАП и 2,998 г ДГК в М Раствору дают остыть до комнатной получая бесцветный растворе К теплотемпературы и перемешивают его в те-* му раствору добавляют 1,70 г CBZ-Dчение ночи, После этого к реакционвалина, 74 мг Д А и 1,Ь0 г ДГКО ПроМЛ зрачному раствору дают остыть до ком- 0 ной смеси снова добавляют указанные количества CBZ-DL-валина, ДМАП и ДГК натной температуры и затем перемешии суспензию перемешивают при комнатвают его в атмосфере азота в течение ной температуре в течение 2 дней а За2 дней. После этого к реакционной смеси снова добавляют указанные количества CBZ^D-валина, ДМАП и ДГК и мутную 15 суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней о После этого суспензию фильтруют, отделяя белый твердый осадок. Бесцветный филь тем ее фильтруют, отделяя твердое белое вещество, а фильтрат концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смеси метанола и дихлорметана в различных соотношениях трат концентрируют, остаток раствори- /0 (0-15%). В результате получают целевое соединение,, в) 2- [(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо9Н-пурин-9-ил)метокси]-этилНЭ1.-валиэлюента 10%-ный метанол в дихлорметан а т г И Д р О Х Л О р и д моногидрат„ не 0 В результате получают 1,10 г (52%) 25 С м е с ь 3> 73О г 2-[(2-амино-1,6-дицелевого соединения в виде белого гидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]^ твердого вещества, т 0 пл о 155-158 Со этил-Ы-[Хбензилокси)карбонил]-1)Ъ-ваВычислено,%: С 52 0 05; Н 6,01; лината, 377 мг 5%-ного палладиевого N !7,34 О катализатора на угле, 100 мл метано30 ла, 100 мл ТГФ и 18 мл 0,5 М соляной Найдено,%: С 52,02; Н 5,98; N 17,32о кислоты встряхивают в аппарате Парра в) 2- [_(2-Амино-1,6-дигидро~6-оксопри давлении водорода 50 фунтов ні 9Н-пурин-9-ил) меток сиП-этил-О-валинат кв.дюйм в течение дня. После этого гидрохлорид моногидраТо реакционную смесь фильтруют через Смесь 0,94 г 2-[(2-Амино-1,6-дигид-^ 5 С Л ой целита и концентрируют, получая ро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этилтвердое вещество, которое затем пеN- Цбензилокси)карбонил~]-В-валината, рекристаллизовывают из смеси воды и 200 мг 5%-ного палладиевого каталиэтанола о Б результате получают целезатора на угле, 25 мг метанола, 25 мл вое соединение. ТГФ и 4,5 мл 0,5 М соляной кислоты 40 Г р и м е р 5 о 2-Г(2~Амино-1,6-днГ встряхивают в аппарате Парра при давгидро-6~оксо-9Н-пурин-9~ил)метокси~1 лении водорода 44 фунтов на кводюйм этил-Ь-изолейцинат гидрохлорид„ в течение 4 ч 0 После этого реакциона) 2- £(2-Амино-1,С-дигидро-6-оксоную смесь фильтруют через микропо,с 9Н-пурин-9-ил)метокси~]этил-Н-Г(бенристую мембрану и фильтрат концентзилокси)карбонилЗ-Ъ-изолейцинат. рируют. Б результате получают целеСмесь 1,0 г (4,4 ммоль) ацикловивое соединение в виде вещества грязра, 74 мг (0,6 ммоль) 4-диметиламиноно-белого цвета, т 0 п л о 185-188 С пиридина, 1,6 г (8,0 ммоль) 1,3-диВычислено,%: С 40,47; Н 6,18; 50 циклогексилкарбодиимида, 1,8 г N 21,37; С1 10,82. (6,6 ммоль) К-карбобензокси-Ь-изолеЙНайдено,%: С 40,62; Н 5,98; цина и 0,3 г молекулярного сита DauN 21,20; С1 10,91* son тип ЗА в 80 мл сухого диметилформП р и м е р 4. 2~£(2-Амино-1,6амида перемешивают при комнатной темдигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокпе си] этил-БЬ-валинат гидрохлорид моно- 5 5 Р а т У Р е в атмосфере азота а Через гидрате 4 дня к ней добавляют еще 1,Ь г а) 2- [(2-Амино-1,6-дигидро-6-оксо(8,0 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбоди* 9Н-пурин-9-ил)метокси]этил-К-[(бенимида и 1,8 г (6,6 ммоль) N-карбозилокси)карбонил]-ОЬ-валинаТо бензокси-Ь-нзолейцина и продолжают ют в смеси метанола и дихлорметана и полученный раствор хроматографируют на силикагеле, используя в качестве a 1634138 перемешивание при комнатной температуре в течение еще 7 дней* Смесь з а тем фильтруют и прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме до получения полутвердого остаткао При элюнровании из остатка на силикагеле 60 (ЕМ, 230-400 меш. 8,5*14 см) смесью 2 , 5 57, метанола и метиленхлорида получают 0,8 г (45%) 2-[(2-амино-1,6-дигид-* 0 ро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этил^Г(бензилокси)карбонил]-Ъ-изолейцината .в виде белого твердого вещества, т 0 п л о 155-157°Со У (МеОН), н м : ! А м а к с 2 5 5 (£17700) Ф ,5