2-(о-карбоксифеніламіно)-6н-піримідо(2,1-в)хіназалон-6 солянокислий, що проявляє протизапальну активність

2-(о-Карбоксифениламино)-6Н-пиримидо[2,1-Ъ]хиназолон-6 солянокислый формулы O H1 C соон проявляющий активность. противовоспалительную if) 1 1235867 * 2-(о-Карбоксифениламино)-6Н-пириИзобретение относится к синтезу мидо[2,1-b]хиназолон-6 солянокислый нового соединения, конкретно 2-(о — представляет собой светло-желтого -карбоксифениламино)-бН-пиримидо [2,1-ъ]хиназолона-6 солянокислого, цвета кристаллическое вещество, копроявляющего противовоспалительную торое плавится при 302-304 С с разактивность, которое может найти ложением. Не растворяется в воде и применение в медицине. большинстве органических растворитеПроизводные пиримидохиназолонов лей, растворяется в разбавленных являются веществами с широким спектрастворах уксусной кислоты и диме10 тидформамиде при нагревании. ром фармакологического действия. Ближайшим аналогом предлагаемого П р и м е р 1. В трехгорлый ресоединения является 2-(О-карбоксифеактор, снабженный механической мешалниламино)-6Н-пиримидо[2,1-Ъ] хиназокой и обратным холодильником, помелон-6, проявляющий противовоспалищают Z7,5 г (0,2 моль) антраниловой тельную активность. Недостатком этого кислоты и 200 мл уксусной кислоты. соединения является плохая раствориЗатем порциями при перемешивании мость, трудность очистки основания. прибавляют 14,9 г (0,t моль) 2,4-диЦелью изобретения является расхлорпиримидина. Полученную смесь ширение арсенала средств воздействия нагревают при 105-110 С в течение 20 3 ч. Образовавшийся в результате на живой организмt Поставленная цель достигается реакции желтый кристаллический осапредлагаемым 2-(о-карбоксифениламидок отфильтровывают, промызают спирно)-6Н-пиримидо[2,1-b] хиназ-олоном-6 том и эфиром. Для очистки продукт солянокислым формулы перекристаллизовьгеают из 50%-ной 25 уксусной кислоты. Выход 29,4 г. Найдено, %: N 15,08; С1 9,52. •тш неї соон По своим фармакологическим свойствам 2-(о-карбоксифениламино)-6Н-пиримидо [2,1-b] хиназолон-6 солянокислый и его основание близки, но • солянокислая соль обладает преимуществом по ряду физико-химических свойств, а именно: растворимость, форг£а и свойства кристаллов. Солянокислая соль легче очищается и т а б л е тируется. Способ получения 2-(о-карбоксифениламино)-бН-пиримидо [2,1-Ъ] хиназолона-6 солянокислого основан на и з вестном методе конденсации 2,4-дихлорпиримидина с производными антраниловой кислоты. Реакцию проводят при нагревании 2,4-дихлорпиримидина и антраниловой кислоты в среде о р г а нических растворителей, таких как уксусная кислота, диметилформамид, а также в водных и спиртовых растворах соляной кислоты в одну стадию. При этом образуется 2-(о -карбокси(Ьениламино)-бН-пирчмидо[2, 1 -ЬІхинозолон-6 солянокислый. Структура 2-(о-карбоксифениламино)-бН-пиримидо [2 ,1-b]чиназолона-6 солянокислого подтверждена методом УФ-, ИК- и ПМР-спектроскопии. 30 35 40 45 Вычислено, %: N 35,22; С1 9,63. П р и м е р 2. В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 149 г (1 моль) 2,4-дихлорурацила, 280 г (2,05 моль) антраниловой кислоты и 1250 мл диметилформамида. При перемешивании смесь нагревают до 90100°С и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. После охлаждения ос адок отфиль тровыв ают, промыв ают спиртом, зфиром и сушат. Для очистки перекристаллизовывают из 50%-ной уксусной кислоты с активированным углем. Получают 225 г чистого препарата . Найдено, %: N 15,14; С1 9,50 с, н и н 4 су неї Вычислено, %: N 15,22; С1 9,63 При изучении фармакологических свойств 2-(о-карбоксифениламино)-6Н50 пиримидо[2,1-hj хиназолона-6-солянокислого (пиримиданта) исследовались острая токсичность, противовоспалитепьчое, акалы езнрующее, жаропонижающее и ульцерої енное дейст55 вия указанного вещества. Все исследования проведены с 2—Со-карбоксифениламнна) -6Н-пиримидо [2 , I -tj хиназштоном-6 и известными и прігме -^ясмыми 1235867 •4 щества вводились однократно перор.члі.в клинической практике нестероидными но через желудочный зонд в 0,5 мл противовоспалительными препаратами растворителя. Спустя 4 ч после ввебутадиеном, мефонаминовой кислотой дения веществ животных забивали, изи салицшіатом натрия , влекали желудок, который затем вскрыОстрая токгичноп і пиримиданта , вали по большой кривизне. Ульцерогенв сравнении с указашіьіми соединениями ная активность оценивалась по числу аналогичного типа действия определяживотных с язвами. лась для мышей и крыс при однократном При изучении противовоспалительновнутрибрюшинном введении, и крыс при 10 го, анальгезирующего и жаропонижаюоднократном пероральном введении. щего действия вещества вводились Испольтован метод определения токвнутрибрюшинно и пероральио в допе, сичности по Литчфилду и Уилкоксону. соответствующей l/lQ ЛД^. при анаРезультаты учитывались в течение логичном пути введения. 3 сут. Результаты исследования. Противовоспалительные свойства (5 Согласно приведенным; в таблице изучались на моделях отеков лапок данным, пиримидант"проявляет весьма крыс, вызванных субплннтарным введенизкую токсичность для крыс и мышей нием 2%-ного раствора формалина, как при пероральном, так и при внут1%-ного раствора каррагенина и О,5%-ного раствора серотонина. Все 20 рибрюшинном введении. ЛД 5 £> пиримиданта для крыс при пероральном вверастворы вводились в объеме 0,1 мл дении равна 3800 мг/кг, в то время, на лапку. Нарастание отека регисткак ЛД50 бутадиона при аналогичном рировалось в течение 5 ч с момента пути введения равна 720 мг/кг, мефенвведения раздражителя при помощи известной методики и выражалось в 25 аминовой кислоты 520 мг/кг и салицнлата натрия 1600 мг/кг. Аналогичная процентах к максимальному (контролю). закономерность получена и при вкутАнальгезирующее действие оценирибрюшинном введении веществ крысам валось по изменению порога болевой и мышам. чувствительности при контактно-тепловом раздражении лапок у мышей. Приведенные данные свидетельству30 ют о том, что пиримидант обладает Жаропонижающие свойства оценивагораздо меньшей токсичностью, чем лись по способности веществ понижать бутадион, мефенаминопая кислота и лихорадку у крыс, вызванную внутримысалицилат натрия. Вместе с тем, по шечным введением прокипяченного мопротивовоспалительной, анальгезилока (0,5 мл на 100 г веса). Ректаль3S рующей и жаропонижающей активности ная температура тела подопытных жипиримидант равноценен бутадиону и вотных измерялась электрическим тер2-(о-карбоксифениламино)-бН-пиримидо мометром ТМС-2 каждый час с момента [2,I-bjхиназолону и значительно превведения исследуемых препаратов в тевосходит мефенаминовую кислоту и чение 5 ч. 40 салицилат натрия (см. таблицу). ОбУльцерогенное действие изучалось ладая низкой токсичностью при весьма на крысах обоего пола весом 250высокой специфической активности, 280 г. Для постановки эксперимента пиримидант имеет большую терапевживотных специально готовили: в тетическую широту действия, чем выгодчение 2 суток крысы голодали, однако 1 5 но отличается от бутадиона, мефенполучали питье (воду) в неограниаминовой кислоты и салицилата натрия. ченном количестве. Исследуемые ве Вещество 2-(о -Карбоксифениламино)-6Н-лнримидо [2,1 -hi хина зол он-6 солянокислый (пиримидант) Вид животных Путь введения ,0 мг/кг X ингибиции отека Формалин Мыши в/б в/б 980 п/о 3800 2-(о-КарбоксифеМыши ниламино)-6Н-пиримидо [2 , 1 -Ъ] хи- Крысы на зол он-6 в/б 1120 в/б 870' Бутадион Мыши в/б 250 Крысы "в/б 210 41 п/о 720 46 Мыши в/б 180 31 Крысы в/б 180 31 п/о 520 18 Салицилат натрия . • Мыши Мьши в/б 650 Крысы в/б 650 24 п/о 1600 8 Жаропонижающее действие (максимальное понижение температуры, градусы) 1050 Крысы Карраге- Серотониковый новый Алальгезия (повышение порога болевой чувствительности у мышей,!) Мефенаминовая кислота 71 55 48 52 2,2 63 57 39 51 1,9, СО 40 95 44 37 75 44 37 75 44 44 59 1,4 1,2 1235867 Редактор Н, Егорова Техред 0.Сопко Корректор О. Луговая Заказ 3058/21 Тираж 37 9 Подписное БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производс твенно-полиграфическ ое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная» 4