Композиційний блокатор окислення арахідонової кислоти

1. Композиційний блокатор окислення арахідонової кислоти для лікування ішемічної хвороби 3 37749 кожного п'ятого) та ще у кожного п'ятого розвивається резистентність до його дії; клопідогрель та менш ефективний тіклопідин також можуть спричинювати кровотечі, тому їх застосування потребує лікарського контролю. Окрім того вони можуть викликати порушення функцій печінки, наприклад тіклопідин викликає ту чи іншу побічну дію приблизно у кожного другого пацієнта, що в 23% потребує його відміни. Тірофібан може застосовуватись лише в умовах стаціонару, через те, що приймається лише внутрішньовенно, і тому, зрозуміло, не може використовуватись тривалий час. Ксимелофібан може прийматись всередину, але він дуже часто (приблизно в 30% пацієнтів) спричинює кровотечі та крововиливи, що заважає його тривалому амбулаторному прийому. Дипіридамол практично позбавлений негативної дії але він не є ефективним засобом для профілактики та лікування серцевої патології. Пентоксифілін також не проявив вираженої лікувальної та профілактичної дії, окрім того він пришвидшує частоту серцевого ритму (іноді до аритмії), погіршуючи, тим самим, перебіг хвороби. Тому, його застосування обмежене. Все вище наведене можна з легкістю підтвердити, звернувшись до загальнодоступних довідкових даних [ор сіt В.И.Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. 2-е издание. Издательство БИНОМ. 2002. с.184-271.] Тому ця проблема спонукає до постійного пошуку як раціональних комбінацій існуючих препаратів, так і пошуку нових лікарських засобів. Результатами такого пошуку стало застосування препаратів, здатних, як і аспірин, впливати на біохімічні процеси утворення тромбу, але бути менш токсичними. Варто зазначити, що механізм утворення тромбу складний, але в цьому процес значну роль відіграє так званий каскад арахідонової кислоти, яка міститься в мембранах усіх клітин, але особливо її багато в клітинах, які вистилають судини ендотелії. Саме з арахідонової кислоти, під впливом ферментів (циклооксигеназа та ліпооксигеназа) утворюються речовини (різні фракції простагландинів та лейкотрієнів), які сприяють або утворенню тромба в подальшому, або, навпаки, попереджують його утворення. В організмі утворення антитромботичних факторів (простацикліну) та протромботичних (лейкотрієнів та тромбоксану) знаходиться в певному співвідношенні, що забезпечує підтримання постійності плину крові. Але при запаленні (наприклад при атеросклерозі) це співвідношення змінюється в сторону утворення протромботичних факторів, що і з умовлює прогресування хвороби. Саме з блокуючим впливом на фермент циклооксигеназу пов'язують антагрегантну, та як наслідок, кардіозахисну дію аспірину. Однак цей ефект має дозозалежний характер, тому що утворення тромбоксану та простацикліну по-різному залежить від активності ферменту циклооксигенази. Тому низькі (до 300мг/доб) дози аспірину блокують переважно синтез тромбоксану, не вплива 4 ючи на утворення простацикліну, а підвищення дози сприяє блокаді простацикліну і надлишковому синтезу лейкотрієнів. Ці речовини здатні посилювати виразкоутворюючий вплив аспірину (оскільки аспірин є ще й сильною кислотою) та провокувати розвиток і інших ускладнень, як наприклад: бронхіальна астма, враження печінки, тощо. Тому в клінічній практиці для досягнення антиагрегантного ефекту аспірин застосовують в низьких дозах (до 300мг/доб) [ор сіt В.И.Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. 2-е издание. Издательство БИНОМ. 2002. с.184-271.]. Але в таких дозах, через вроджену мутацію та нечутливість циклооксигенази до аспірину, досягнути клінічного ефекту невдається у кожного 5 пацієнта. Тому постійно ведуться спроби застосовувати інші біологічно-активні речовини похідні аспірину, що здатні вибірково блокувати циклооксигеназу наприклад, препарат трифлузал. Але для досягнення клінічного ефекту його потрібно застосовувати в значних кількостях (600мг-900мг на добу), що може викликати різноманітні побічні ефекти. Тому аспірин і до сьогодні залишається еталоном. Зрозуміло, що постійно ведуться пошуки зменшити негативні побічні ефекти аспірину, в першу чергу, на шлунково-кишковий тракт. Так відома, лізинова сіль аспірину (препарат, відомий в Україні під торговою назвою "ацелізин"), яка має менше кислотне значення. Але він застосовується переважно при необхідності внутрішньовенного введенні (як наприклад, при інфаркті), та немає особливих переваг при профілактичному застосуванні. Іншим підходом, до зменшення виразкоутворюючого ефекту аспірину відома його комбінація з гідроксидом магнію (який володію анацидною дією) в препараті, який в Україні відомий під торговою назвою "кардіомагніл", який отримують, наприклад, як [описано в US Patent 4764637 (Hydrated magnesium acetylsalicylate/urea complex preparation)]. Така комбінація дозволила дещо зменшити подразнювальну дію аспірину на шлунок, але ефективність комбінації суттєво не впливає на кардіозахисну е фективність аспірину. Постійний пошук дослідників має на меті зменшити прояви біохімічного каскаду арахідонової кислоти. Так встановлено, що певну кардіозахисну дію можливо отримати, впливаючи на процес утворення лейкотрієнів. Для цих цілей був використаний кверцетин, який володіє здатністю блокувати фермент ліпооксигеназу, і тим самим направляти перетворення арахідонової кислоти по шляху утворення простагландинів. Зменшення рівня лейкотрієнів під впливом кверцитину запобігає розвитку запальної реакції під час гострого інфаркту міокарду. В Україні кверцетин використовується для лікування та попередження радіаційної хвороби та як кардіозахисний засіб [ор сіt.: Максютина Н.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та ін. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод, рекомендації. - К., 2000], а модифікований полівінілпіроллідоном кверцетин під торговою назвою "корвітин" [патент України №37575А] викори 5 37749 стовується лише при внутрішньовенному введенні під час гострого інфаркту міокарду для запобігання реперфузійного ушкодження. Але тривале використання "корвітину" не можливе саме тому, що він не стійкий в кислотному середовищі шлунку. Відомі і інші лікарські форми кверцетину для внутрішньовенного введення. Наприклад, ліпосомальна форма кверцетину, яка відома під торговою назвою "ліпофлавон". Але він більш придатний для лікування вражень печінки, оскільки накопичується переважно там. Природно, що не припиняється пошук більш досконалих препаратів, що могли б впливати на біохімічний каскад арахідонової кислоти та забезпечувати швидкий і стійкий у часі терапевтичний ефект при лікуванні серцево-судинних хвороб та давати якнайменше помітних побічних ефектів. Лікарі і фармакологи добре знають, що комбінування щонайменше двох порізно відомих препаратів нерідко здатне підсилити корисні та/або послабити побічні ефекти їхнього роздільного застосування. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Наприклад, як уже згадувалося, додавання оксиду магнію до блокатору циклооксигенази (аспірину) зменшує побічну дію останнього, але, на жаль, не посилює ефективність терапії, Отже, створення таких препаратів на основі препаратів, що блокують каскад арахідонової кислоти, залишається актуальним завданням. За найближчий аналог корисної моделі прийнятий композиційний антитромботичний препарат на основі блокатора циклу арахідонової кислоти для лікування та запобігання ускладнень ішемічної хвороби серця, який містить гідроксид магнію та аспірин і відомий під торговою назвою "кардіомагніл". Цей препарат містить аспірин, який блокуючи циклооксигеназу сприяє антитромботичному ефекту, а магній у вигляді гідроксиду запобігає виразкоутворюючій дії аспірину [US Patent 4764637]. Але в той же час, гідроксидна сіль магнію володіє і послаблюючим ефектом, що обмежує використання препарату. Окрім того, цей препарат не може бути застосованим для лікування пацієнтів з підвищеними показниками рівня магнію в крові. Це також стосується і пацієнтів з нирковою недостатністю. В основу корисної моделі поставлена задача створення композиційного блокатора окислення арахідонової кислоти з вираженою профілактичною і лікувальною дією, шляхом удосконалення його якісного та кількісного складу, зокрема, введенням до композиції оптимальної кількості ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) або її фармацевтично прийнятних солей та кверцетину, в результаті чого забезпечується блокування окислення арахідонової кислоти, як по циклооксигеназному шляху, так і по лейкотрієновому і, тим самим, знижується ризик ускладнень при лікуванні серцево-судинних захворювань. Поставлена задача вирішується тим, що композиційний блокатор окислення арахідонової кислоти, згідно до корисної моделі, містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну 6 сіль в кількості від 50мг до 500мг речовини і кверцетин в кількості від 10мг до 1000мг речовини. При цьому солеутворюючий компонент ацетилсаліцилової кислоти може бути обраний з групи: аргінін, карнітин, диізопропіламоній. Вказаний вище технічний результат, що досягається в процесі використання запропонованого препарату, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних лікувальних засобів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Поєднання ацетилсаліцилової кислоти та кверцетину у запропонованих даним винаходом співвідношеннях спричиняють синергічну дію, результат якої виражається у можливості більш повного блокування окислення арахідонової кислоти, що може посилити ефективність в лікуванні та попередженні ускладнень ішемічної хвороби серця. Так, ацетилсаліцилова кислота "ініціює" блокування окислення арахідонової кислоти за рахунок інгібування циклооксигенази, а кверцетин "ініціює" інгібування ферменту, відповідального за утворення лейкотрієнів. При такому "тандемі" препаратів суттєво пригнічується окислення арахідонової кислоти по шляху утворення протромботичних факторів (тромбоксану та лейкотрієнів) і не пригнічується утворення антитромботичних факторів (простацикліну). Перелічені фактори сприяють різкому зниженню проявів хвороби та розвитку ускладнень. А головним достоїнством композиційного препарату є те, що завдяки визначеній оптимальній дозі кожного інгредієнту, побічні дії, які мали би місце при проведенні монотерапії кожним із засобів, у композиційному препараті зведені до мінімуму. А це означає, що такий препарат є не тільки ефективним, а і безпечним. Оптимальний кількісний вміст ацетилсаліцилової кислоти і кверцетину в запропонованому композиційному препараті був вибраний за умови виявлення ним вираженої лікувальнопрофілактичної дії при дотриманні високого ступеню безпечності. В результаті проведення численних експериментів вміст в препараті цих інгредієнтів в межах 50-500мг для ацетилсаліцилової кислоти та 10-1000мг для кверцетину був визнаний як такий, що відповідає поставленим умовам. Експерименти показали, що синергiчна комбінація активних компонентів, вміст яких є меншим 50мг для ацетилсаліцилової кислоти і 10мг для кверцетину, є явно недостатньою для лікувального ефекту, У разі перевищення цієї величини за межі 500мг для ацетилсаліцилової кислоти та 1000мг для кверцетину безпечність композиційного препарату різко знизиться - він чинитиме побічні дії, які є характерними для кожного з інгредієнтів. Далі сутність корисної моделі пояснюється: (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатах у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів (приклади); (3) методичними рекомендаціями щодо застосування запропонованої фармацевтичної компо 7 37749 зиції для лікування і профілактики ускладнень ішемічної хвороби серця. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм. Сировиною у всіх випадках були доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених речовин, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Аргінатні, карнітинові, диізопропіламонійні солі ацетилсаліцилату отримували в реакціях нейтралізації шляхом взаємодії еквімолярних кількостей основ та ацетилсаліцилової кислоти у середовищі полярного або неполярного розчинника, з послідуючим виділенням цільового продукту шляхом відгонки розчинника. Надалі спосіб виготовлення експериментальних зразків зазначених нижче препаратів відповідно до винаходу включав наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фа хівцям методів та вагове дозування обраних сухи х інгредієнтів. Фахівцеві зрозуміло, що виготовлення твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанций не представляє особливих утруднень. (2) Приклади здійснення корисної моделі Дослідження проводили на слідуючих експериментальних моделях: 1) мембранодеструктивних аритмій серця, механізм яких пов'язаний з активацією оксидативного стрессу шля хом активації окислення мембранних фосфоліпідів (зокрема арахідонової кислоти). [В.М.Мороз, Т.Н.Липницкий, В.А.Козловский. Мембранодеструктивная модель аритмий сердца // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - №3. - с.47-49]. 2) моделі субтотальної ішемії мозку, яка викликається перев'язуванням загальних сонних артерій і адекватна стану ішемічного інсульту [Методические рекомендации. К.: Фарм. Комитет МЗ 8 Украины, 1995. 62с.]. В іншій групі тварин моделювали синдром реперфузії, у яких перев'язували сонні артерії терміном на 30хв, після чого знімали лігатури. Враження мозку у тварин при реперфузії значно вираженіше і пов'язане з активацією окислення фосфоліпідів мембран і особливо арахідонової кислоти. Оцінювали виживання тварин в обох гр уппах через 24год. Всі маніпуляції з лабораторними тваринами виконували під eтамінал-натрієвим (40мг/кг) наркозом. Мембранодеструктивну модель аритмій серця відтворювали шляхом послідовного введення розчинів аскорбінової кислоти (5мг/кг), сульфа та заліза (10мг/кг) та хлориду кальцію (100мг/кг). За звичайних умов хлорид кальцію в дозі 100мг/кг у щурів не викликає негативних змін в серці, але в умовах активації окислення арахідонової кислоти сульфатом заліза та аскорбіновою кислотою, мембрана клітин пошкоджується, і клітини серця стають чутливими до іонів кальцію, що проявляється розвитком смертельних аритмій, що має місце і при ішемії/реперфузії міокарду при ішемічній хворобі серця. Експериментальний препарат (механічну суміш речовин) і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах в шлунок через зонд за 30 хвилин до відтворення патологічного процесу. Після чого постійно моніторували електрокардіограму (ЕКГ). Оцінювали кількість тварин з фатальними аритміями (фібриляція шлуночків) та кількість тварин, у яких аритмії або не розвивались, або не були фатальними. Отримані дані обробляли статистично. Значки (') після чисел вказують, що статистичні розходження р