Фармацевтична композиція для лікування серцево-судинних захворювань

1. Фармацевтична композиція для лікування серцево-судинних захво рювань, яка відрізняється тим, що містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)пропіонат та g-бутиробетаїн як активну систе му, та фа рмацевтично прийнятний носій. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що пропорція вищезгаданої речовини у композиції ста новить у межах від 1:10, краще - 1:3, до 3:1. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона призначена для перорального або під'язикового приймання у фо рмі таблеток (з покриттям або без), капсул, пілюль, драже, гранул, порошків або розчинів, які містять від 0,01 до 0,5 г активної системи у кожній таблетці, капсулі, драже, гранулі або дозі порошку, або також як 0,5-40%-вий розчин або сироп для перорального приймання. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що у ній фармацевтично прийнятний носій вибрано з групи, що складається зі стеаринової кислоти та її со лей, лактози, глюкози, саха рози, крохмалю, тальку, рослинних олій, поліетиленгліколів, мікрокристалічної целюлози, аеросилу, ароматизато рів, барвників, етилового спирту та 2 (19) 1 Даний винахід сто сується фармацевтичної композиції, а саме - фармацевтичної композиції для лікування захво рювань серцево-судинної системи, пов'язаних з порушенням кровообігу, які мають різне похо дження та локалізацію: стенокардії, інфа ркту міокарда, аритмії, гіпертонії міокардиту, а також серцевої недостатності.Запропонована терапевтична композиція містить відомі хімічні печовини. використання яких дає несподіваний фармакологічний ефект. Якщо конкретніше; то пропонується фармацевтична композиція, яка містить γбутиробетаїн у поєднанні з 3-(2,2,2-триметилгідразин) пропіонатом як активну си стему, та фармацевти чне прийнятні наповнювачі або розчинники.У лікуванні серцево-судинних захворювань 3-(2,2,2тримегилгідразин) пропіонат є відомим препаратом (Mildronate, Quaterine) (UK patent G8 2105Э92), меха нізм дії якого базується на обмеженні рівня біосинтезу карнітичу та обмеженні транспортування відповідних довголанцюгових жирних кислот крізь мітохо ндріальні мембрани (Simkhovich В. Z, Shutenko Z, V, Meirena D. V. Et al 3-(2,2,2trimethylhydrazinium)-propionate (THP) a novel γ butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochem, Pharmacol. 1988,37, 195-202). γ-бутиробетаїн (актиній), з якого організм ссавців синтезує карнітин, раніше ха ракте ризувався як токсична речовина, яка прискорює; дихання, спричинює слиновиділення та сльозовиділення, розширення зіниць, звуження кровоносних судин та зупинку серця у діастолі (W. Unnewe/i, Z. Physiol. Chem., 42.181, 1929). Водночас у більш пізніх працях інші авто ри з'ясовувану що бутиробетаїн є надзвичайно низькотоксичним (ЛД50 > 7000мг/кг, підшкірно). (W. Rotzsch, I. Lorenz, Е. Strack, Acta biol. med. ger. 1959, 3, 28-36).В літературі немає даних про вплив незаміще ного γ -бутиробетаїну на се рцево-судинну систе му, хоча є повідомлення (Hosein E. A., McLennan H. Pharmacological action of y-butyrobetaine. Nature, 1959, 183, 328-329) про те, що γ -бутиробетаїн є речовиною, подібною до ацетилхо ліну з подовженою дією. Однак згодом ті ж самі автори повідом ляли, що помилково в експерименті було використано замість γ -бути робета їну його метиловий естер, який справді має холінергічні властивості. На відміну від нього, неестерифі кований γ -бутиробетаїн був о характеризований як фармакологічно інертна речовина (Е.А. Hosein, P. Prolux, Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism, Nature, 1960, 187, 321-322. A. S. V. Burgen, F. Hobiger. Brit. J. Pharmacol,, 4, 229 (1949), E. Strack, K. Foesterling. Z. Physiol. Chem., 1953, 295, 377).Приймання γ -бутиробєтаїну підвищує рівень біосинтезу карнітину в ор ганізмі, виступаючи як субстрат цього процесу. Та ким чином, природно було б очікувати, що при одночасному прийманні блокатора біосинтезу карнітину - 3(2,2,2-триметилгідразин) пропіонату та γ -бутиробетаїну фа рмакологічний вплив на організм 3(2,2,2-триметилгідразин) пропіонату має знизитись, бо біосинтез карнітину активізується, коли зростає концентрація γ -бутиробетаїну. Однак ефект, що спостеріга вся на практиці, несподівано виявився проти лежним, тобто γ -бутиробета їн активізує вплив 3-(2,2,2-триметилгі дразин) пропіонату на серцево-судинну си стему. Опис ви нахо ду.Були здійснені експерименти на коті та кішці (2,9 3,8кг) під наркозом (уретан - 200мг/кг та хлоразол 50мг/кг, обом вводилося внутрішньочеревинно). Піддослідним тваринам, яким робили штучне дихання, розтинали грудну кліти ну, і кров'яний тиск у сонній артерії, а також кровотік в аорті ви мірювалися на фізіографі DMP-46 "Narco Bio-Systems , США. Було виявлено, що фармацевти чна композиція, що містить γ -бутиробетаїн у поєднанні з 3(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонатом справляє помітний вплив на тонус кровоносних судин та кровообіг, і цей вплив є вищим за дію будь-якої окремо взятої речовини; зниження кров'яного тиску практично не спостерігається, тоді як загальний кровотік підви щується дуже значною мірою. (Таблиця1).Таблиця 13-(2,2,2-триметилгідразин) пропіонат (М), γ -бутиробетаїн (GBB), ацетилхо лін (Ach) та вплив фа рмацевти чної композиції на гемодинаміку підданих наркозові котів Таблиця 1 3-(2,2,2-триметилгідразин)пропіонат (М),γ-бутиробетаїн ( GBB),ацетилхо лін (Ach) та вплив фа рмацевтичної композиції на гемодинаміку підданих наркозу котів РечовиДоза, внутрішньоЗміни кров’яного Зміни частоти серцевих Зміни крово току, % на венне мг/кг тиску, % скорочень 5,0 ±3 М ± 3± 3 + 5+ 8* 10,0 ±5 5,0 ± ÷4 GBB ± 5± 5 612*) 10,0 - 7 ÷+ 3 M+ 5,0 + 5,0 -7-+3 ±5 + 18*)**) GBB Ach 0,001 - 35 *)**) - 20*)**) ±8 *) р < 0,05 порівняно з початковими даними**) р < 0,05 порівняно з групами GBB та МЯ кби вплив був пов'язаний з помилково ви значеним раніше хо лінергічним компонентом, який здебільшо го пов'язаний з домішками есте ру γ -бутиробетаїну (The Merck Index, Eleventh Edition, 1871) у зразках недостатньо очище ного γ -бути робетаїну, то можна було б очікувати значного зниження кров'яного тиску. Насправді ж такий вплив на серцево-судинну систему, навпаки, виявляє позитивний інотропний вплив даної фармацевтичної композиції з одночасним зниженням периферичного опору судин згідно з зовсім іншим меха нізмом, який може за 5 44330 6 стосовувати ся при лікуванні серцевої недостатадреналіном спазми кровоносних судин в ізольоності та різного роду порушень кровообігу.Фармаваному вусі кроля, ніж традиційний препарат 3(2,2,2-триметилгідразин) пропіонату (Таблиця2). цевтична композиція, що містить γ-бутиробетаїн, також вдвічі-втричі сильніше впливає на викликані Таблиця2 Вплив 3-(2,2,2-триметилгідразин)пропіонату (М) та γ-бутиробета їну (GBB) на викликані адреналіном спазми кровоносних судин в ізольованому вусі кроля Речовина, Перфузійний тиск (MM Hg) макс/мін Зниження концентрац.(мкМ) перфузійного тиску (%) Початкові Остаточні дані (після додавання параметри адреналіну 3,10-7М) макс. мін. макс. мін. М, 0,3 38 ± 5 8±2 125 80 1 М, 1,0 38 ± 5 8±2 123 77 80 76 80 78 78 8* 6 15*) 18**} 22**) 80 М, 2,0 38 ± 5 8±2 126 GBB, 0,3 38 ± 5 8±2 124 GBB, 1,0 38 ± 5 8±2 125 GBB, 2,0 38 ± 5 8±2 125 M+GBB, 38 ± 5 8±2 125 (1,0 + 1,0) MGBB, 38 5 8±2 126 (2,0 + 2,0) *) р < 0,05 порівняно з контролем**) р < 0,01 порівняно з контролем***) р < 0,05 порівняно з групами GBB та МТа ким же чином несподівано виявилося, що обидві речовини, сполучені у фа рмацевтичну композицію, мають синергети чну дію, викликаючи посилення спазмолітичного ефекту.Крі того, несподівано було виявлено, що в основі цьо 4 33**)***) го судинорозширюючого ефекту ле жить активація NO-синта зи, яка не може бути повністю блокована навіть L-NO2-аргініном у разі застосування композиції 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату та γ бутиробетаїну (Таблиця З*). Таблиця 3 Вплив 3-(2,2,2-триметилпдразин)-пропюнату (М) та γ-бутиробетаїну (GBB) та їхньої фармацевтичної комбінації на викликані адреналіном спазми кровоносних судин вуха кроля у присутності L-нітроаргініну (LNO2Arg) (10мг/л) Речовина, Перфузійний тиск (MM Hg) Зниження концентрац. макс/мін перфузійного (мкМ) тиску (%) Остаточні дані Початкові параметри (після додавання адреналіну 3,10- 7М та L-NO,Arci) макс. Мін. макс. мін. М, 0,3 36 ± 5 7±2 165 102 0 М, 1,0 36 ± 5 7±2 163 100 0 М, 2,0 36 ± 5 7±2 165 100 2 GBB, 0,3 35 ± 5 8±2 168 105 0 GBB, 1,0 35 ± 5 8±2 165 100 0 GBB, 2,0 35 ± 5 8±2 163 100 0 М-НЗВВ, 35 ± 5 8±2 165 100 3 (1,0 + 1,0) M+GBB, 35 ± 5 8±2 163 98 6*) (2,0 + 2,0) *)р < 0,05Спеціально проведені експерименти показали, що фармацевтична композиція на основі убутиробетаїну має також протиаритмічні властивості. Таким чином, при викликаній СаС!2 аритмії у мишей фармацевтична композиція, яка містить 50 та 100мг/кг γ -бутиробетаїну, виявила статистичне помітний захист від летальної аритмії (у 30 - 40% випадків). Цей експеримент здійснювався на чоловічих та жіночих особинах білих мишей (19 - 26г) шляхом введення у хвостову вен у 2%-го (за масою) розчину хлориду кальцію, і за критерій впливу брався захист тварин від ле тальної аритмії (Таблиця 4). 3 7 44330 8 Таблиця 4 Вплив 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату (М), γ -бутиробетаїну(GBB) та їхньої комбінації на викликану CaCl2 летальну аоитмію v мишей Доза,мг/кг, Кількість Захист у % порівняно з Речовина Виживаність перорально спостережень контролем М 8 10 2 10 20 10 3 20 30 10 4 30* 50 10 4 30* 100 10 5 40* GBB 8 10 2 10 20 10 1 0 30 10 3 20 50 10 5 40* 100 10 4 30* M+GBB 42 + 8 10 2 10 33 + 16,5 10 6 50* 30 + 20 10 5 40* 25 + 25 10 6 50* 20 + 30 10 7 60* 16,5 + 33 10 7 60* 10 + 40 10 3 20 50+50 10 6 50* 40 + 60 10 8 70* 33 + 67 10 4 30* Контроль 10 1 0 Квінідин 10 10 2 10 30 10 4* 30* 50 10 6* 50* Етмозин 5 10 3 20 10 10 5* 40 30 10 5* 40* * р < 0,05 порівняно з контролемНайближчий за структурою аналог γ -бутиробетаїну - 3-(2,2,2триметилгідразин)-пропіонат - також має (як відомо з UK patent GB 2105992) подібну проти аритмічну дію. На даний час виявлено, що спільний вплив обох речовин у фо рмі фармацевтичної композиції є сильнішим за вплив, який кожна з речовин справляє поодинці (Таблиця4), і перевищує вплив традиційних протиаритмічних агентів - квінідину та етмозину. Слід відзначити також дуже низьку токсичність даної комбінації порівняно з контрольними препарата ми.Гостра токсичність досліджувалася на чоловічих та жіночих особинах білих мишей (19 - 26г), по 10 тварин у гр упі. Речовина вводилася у вигляді 10%-го розчину перорально або внутрішньовенне (0,004мл/сек). Було визначено, що при пероральному прийманні γ -бутиробетаїну ЛД50 перевищує 4500мг/кг, але при внутрішньовенних ін'єкціях ЛД50 дорівнює 1860 (1430-2418)мг/кг, що свідчить про те, що γ -бутиробетаїн є практично нетоксичним агентом.При пероральному прийманні суміші γ -бутиробета їну та 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату (1:1 за масою) її ЛД 50 перевищує 4500мг/кг, а при внутрішньовенному вве денні ЛД50 дорівнює 1750 (1434-2135)мг/кг. Таким чином, при застосуванні у комбінації токсичність обох речовин не має синергети чного ха ракте ру.Як у мишей, так і у щурів при застосуванні фармацевтичної композиції, що містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)пропіонат та γ -бутиробетаїн, при викликаній СаСІ2 аритмії спостерігається помітний захисний вплив проти летальної аритмії, викликаної СаСІ2 (Таблиця 5). Таблиця 5 Вплив 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату (М), γ -бутиробетаїну (GBB) та їхньої комбінації на викликану СаСІ2 летальну аритмію у щурів Речовина М GBB Доза, мг/кг, перорально Кількість спостережень Виживаність Захист, % порівняно з контролем 10 20 30 10 5 5 5 5 1 (20%) 1(20%) 1(20%) 1(20%) 15 23 25 20 4 9 44330 30 M+GBB 30 + 10 30 + 20 30 + 30 20 + 30 Контроль Квінідин 10 3 Етмозин 3 10 *р < 0,05 порівняно з контролемЦі експерименти здійснювалися на чоловічих та жіночих осо бинах білих щурів (від 190 до 230г) під наркозом уретану (11200мг/кг, внутрішньочеревинно), і після введення у ножну вену тварини 2%-го розчину хло риду кальцію було здійснено ЕКГ при стандартному відведенні II.Для перевірення корисності фармацевтичних композицій, що містять 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонат та γ -бутиробетаїн для 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 10 1(20%) 32 2(40%) 37 1(20%} 35 4(80%) 60' 3(60%) 52' 0 0 2(40%) 46 1(20%) 25 1(10%) 20 2(40%) 46' профілакти ки та/або лікування інфа ркту міокарду нами було досліджено, наскільки ефективно вони захи щають міокард від викликаних ішемією та реперфузією порушень ритму та зупинки серця, бо у літературі згадується, що γ -бутиробетаїн викликає зупинку серця у діастолі (W. Linneweh, Z. Phy7siol. Chem. 42, 181, 1929). Таблиця 6 Вплив 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату (М), γ -бутиробетаїну (GBB) та їхньої комбінації на викликані ішемією та реперфузією порушення серцевого ритму у щурів за програмою лікування Порушення ритму (кількість тварин із загального Підвищення Загальна доза, числа) порогу Речовина мг/кг чутливості під Тахікардія Фібриляція Смертність час оклюзії шлуночків шлуночків 50(25-ін’єкція+25 М 0,4 ± 0,1 вливання) 50(25-ін’єкція+25 GBB 0,23 ± 0,05* 10/107/108/10 8/104/10*5/10* 3/101/100/10* вливання) 50 + 50(25 + 25M + GBB ін’єкція+25 + 25 0,20 ± 0,04* вливання) Контроль 15/15 15/15 7/15 0,44 ± 0,08 *р < 0,05 Експерименти здійснювалися на щурах Вістара (260 - 330г). Під час фенобарбітального наркозу (50мг/кг, внутрішньочеревинно) та штучного дихання їм розтинали грудну клітину і ліву ві нцеву ар терію перев'язували ниткою 6.0 Silk Ethicon, яку було протягнуто крізь пласти кову трубку. Оклюзію здійснювали шляхом прити скання пластикової тр убки до поверхні серця, і стадії ішемії контролювалися через ЕКГ з фіксуванням викликаних ішемією змін в ЕКГ. Розчини або фізіологічні розчини речовин вводилися внутрішньовенне за двома схемами:1) як профілактика - за 30хв до оклюзії шляхом введення 50мг/кг2) як терапія через 1,5хв після оклюзії через ін'єкцію 25мг/кгта вливання 25мг/кг. Вливання було припинено через 2хв після реперфузії.Експерименти продемонстрували, що γ -бутиробетаїн під час вливання за лікувальною схемою ефективно захи щає міокард від викликаних ішемією та реперфузією порушень міокарду та фібриляції шлуночків, які частково відновилися по завершенні вливання (Таблиця6). Проте як профі лактичний засіб γ -бутиробетаїн є неефективним (Таблиця7). Таблиця7 Вплив 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату(М), γ -бутиробетаїн (GBB) та їхньої комбінації на викликані ішемією та реперфузією порушення серцевого ритму щурів у профілакти чному режимі Речовина Загальна доза, Підвищення Порушення ритму (кількість тварин із загального числа) мг/кг порогу Тахікардія Фібриляція чутливості під Смертність шлуночків шлуночків час оклюзії М 50 (проф.) 7/8 5/8 2/8 0,31* GBB 50 (проф.) 8/8 6/8 2/8 0,36 M + GBB 50 + 50 (проф.) 7/10 5/10* 3/8 0,27* Контроль 15/15 15/15 1/10* 0,44 * р < 0,05Ефе ктивність 3-(2,2,2-риметилгідразин)=пропіонату за лікувальною схе мою у цій моделі є відносно низькою (Таблиця6). Він діє значно краще, якщо застосовувати його як профі лактичний засіб, тобто за 30 хвилин до оклюзії, коли він захи щає міокард від підвищен ня ішемії під час 5 11 44330 12 оклюзії (Таблиця7).З іншого боку, фа рмацевтична 10, краще - від 1 : 3 до 3 : 1.Якщо активні речовини композиція, що містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)вводяться як ін'єкції або приймаються перорально як таблетки, сиропи або мікстури, фа рмацевтична пропіонат та γ -бутиробетаїн, ефе ктивно захи щає композиція містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)-проміокард від викликаних іше мією та реперфузією піонат та γ -бутиробетаїн у загальній кількості від порушень ритму як за профілакти чною, так і за лікувальною схемами. (Таблиці6 та 7).Та ким чином, 0,5 до 40% за масою, та, як фармацевтичне прибуло виявлено, що фа рмацевти чна композиція, йнятний розчинник - дистильовану во ду, фармацещо містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонат та вти чний розчин, глюкозу або буфе рний розчин.Якщо активні речовини приймаються як таблетки, піγ -бутиробетаїн у комбінації, має більш широкий люлі, драже, гранули, порошки або капсули, вони спектр впливу на тонус кровоносних судин та міокарду, те чію крові, а також серцевий ритм, включамістять З.(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонат та γ ючи інфаркт міокарду. Отже, фармацевтична комбутиробетаїн у загальній кількості від 0,01 до 0,5г у позиція, що містить 3-(2,2,2-триметилгідразин)таблетках, пілюлях, драже, капсулах або одній порції порошку або гранул. Якщо акти вна речовипропіонат та γ -бутиробетаїн, є перспективною для на призначається для вве дення крізь шкіру, то її кілікування серцево-судинних захворювань, бо її лькість у мазі або пластирі становить від 0,5 до ефекти вність є вищою за ефективність будь-якої 40% за масою. Якщо активна речовина призначаокремо взятої речовини. Оптимальне співвідноється ректа льне, то її кількість у супозиторії або мішення 3-(2,2,2-триметилгідразин)-пропіонату з γ кроклізмі становить від 0,5 до 40% за масою. бутиробетаїном у композиції становить у межах 1 : ДП “Український інститут промислової власності “(Укрпатент) Україна, 04119, Київ-119, вул. сім‘ї Хо хлових, 15 (044) 456-20-90 6