Спосіб одержання 16a-метилстероїдів

1 Способ получения 1 6 ^ -метилстероидов формулы (I) и R представляет собой метальный радикал или радикал -CH2OR', в котором R' представляет собой атом водорода или эфирный, или сложноэфирный остаток, Ri и R2 вместе образуют вторую связь, или Ri и R2 вместе образуют эпоксид в положении " і ' или Ri представляет собой атом водорода, кетонную функциональную группу, или гидроксильную функциональную группу в положении ^ или Р , свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, a R2 представляет собой атом водорода, или Ri представляет собой атом водорода, a R2 представляет собой гидроксильную функциональную группу в о положении & , или Ri представляет собой гидроксильную функциональную группу в положении в которой циклы А и В представляют собой остаток Р , свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, a R2 представляет собой атом фтора или брома в положении ^ , a R3 представляет собой атом водорода или атом фтора, или метальный радикал в положении ^ или Р , отличающийся тем, что соединение формулы (II) в котором кетонная функциональная группа в положении 3 может быть защищена в форме кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или эфира енола, или остаток в которой А, В, R, R-і, R2 и R3 имеют вышеуказан 1 00 00 44887 5 Способ по любому из пп с 1 по 4, отличающийся тем, что метилирующим средством является метилированное производное меди или хлооснове меди с последующим гидролизом рид, бромид или йодид метил магния, метилированного енолята для получения соответиспользуемый в присутствии катализатора на осствующего енола с последующим воздействием нове меди окислителем для получения искомого соединения 6 Способ по любому из пп с 1 по 5, отличаю2 Способ по пункту 1, отличающийся тем, что на щийся тем, что метилирующим средством являисходном этапе используют соединение формулы ется хлорид, бромид или йодид метилмагния, ис(II), в которой циклы А и В представляют собой пользуемый в присутствии диацетата или остаток дипропионата меди 7 Способ по любому из пп с 1 по 6, отличающийся тем, что гидролизующее средство выбирают из группы, включающей монощелочной фосфат, хлорид аммония, ацетат аммония, слабая кислота или буферный раствор со слабокислым рН или 8 Способ по любому из пп с 1 по 7, отличающийся тем, что за гидролизом проводят окисв котором R3 определен, как указано в пункте 1, а ляющую обработку одновалентных ионов меди, кетонная функция в положении 3 свободна присутствующих в смеси 3 Способ по пп 1 или 2, отличающийся тем, что 9 Способ по любому из пп с 1 по 8, отличаюна исходном этапе используют соединение форщийся тем, что окислитель енола выбирают из мулы (II), в которой R, и F 2 вместе образуют вто? группы, состоящей из надкислот, перекиси водорую связь, или Ri и F 2 образуют вместе эпоксид в ? рода, диоксиранов, гидроперекисей и перманганата калия положении Р , или Ri представляет собой гидро10 Способ по п 9, отличающийся тем, что окисксильную функциональную группу в положении литель выбирают из группы, состоящей из надкиР , свободную или защищенную в форме эфира слот или сложного эфира, a R2 представляет собой 11 Способ по любому из пп с 1 по 10, отличающийся тем, что окисление производят в среде атом фтора в положении а , a R3 представляет гал о ген соде ржа ще го растворителя, эфира, арособой атом водорода, атом фтора или метальный матического растворителя, сложного эфира или радикал ацетонитрила, при необходимости в присутствии 4 Способ по любому из пп с 1 по 3, отличаюсорастворителя щийся тем, что на исходном этапе используют 12 Способ по любому из пп с 1 по 11, отличаюсоединение формулы (II), в которой циклы А и В щийся тем, что окисление производят с использопредставляют собой остаток ванием надбензолдикарбоновой кислоты в среде тетрагидрофурана ные значения подвергают обработке метилирующим средством в присутствии катализатора на Настоящее изобретение относится к новому способу получения 16 а-метилированных стероидов Таким образом, предметом настоящего изобретения является споссоб получения соединений формулы (I) а. в которой циклы А и В представляют собой остаток в котором кетонная функциональная группа в положении 3 может быть защищена в форме кеталя, тиокеталя, гемитиокеталя или енолового эфира, или же остаток 44887 этоксильной этоксиэтоксильной или 1это кс и это кс ильной функциональной группе, причем в этом случае циклы А и В содержат систему двойных связей Д 3,5 В тех случаях, когда R' представляет собой эфирный остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, и, в частности, об алкильном радикале, включающем от 1 до 6 атомов углерода, например, о метильном, этильном R представляет собой метильный радикал или или пропильном радикале, о тетрагидропиранильрадикал -Cbb-OR', в котором R' представляет соном радикале, или о силилированном эфирном бой атом водорода или эфирный или сложноостатке, например, о триалкилсилильном остатке, эфирный остаток, Ri и R2 вместе образуют вторую таком как триметильный или диметил-третсвязь или Ri и R2 вместе образуют эпоксид в побутилсилильный, триарилсилильном, таком как ложении |3, или R-, представляет собой атом вотрифенилсил ильный, или диаридорода, кетоновую функциональную группу или лалкилсил ильном, таком как дифенил-третгидроксильную функциональную группу в положебутилсилильный остаток нии а или |3, свободную или защищенную в форме В тех случаях, когда R' представляет собой эфира или сложного эфира, a R2 представляет сложноэфирный остаток, речь может идти о люсобой атом водорода, или Ri представляет собой бом остатке, известном специалистам, и, в частатом водорода, a R2 представляет собой гидроности, об ацильном радикале, включающем от 1 ксильную функциональную группу в положении а, до 8 атомов углерода, например, о таком радикаили Ri представляет собой гидроксильную функле, как формильный, ацетильный, пропионильный, циональную группу в положении |3, свободную или бутирильный, валерильный или бензильный защищенную в форме эфира или сложного эфира, a R2 представляет собой атом фтора или брома в В тех случаях, когда Ri представляет собой положении a, a R3 представляет собой атом водозащищенную гидроксильную функциональную рода или атом фтора или метильный радикал в группу в форме эфира или сложного эфира, речь положении а или [3, отличающийся тем, что соможет идти об одном из эфирных или сложноединение формулы (II) эфирных остатков, указанных выше для R', причем следует иметь в виду, что указанные остатки не обязательно одинаковы Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный способ отличающийся тем, что на исходном этапе используют соединение формулы (II), в которой циклы А и В представляют собой остаток в которой А, В, R, R-і, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают обработке метилирующим средством в присутствии катализатора на основе меди с последующим гидролизом 16аметилированного енолата для получения соответствующего енола с последующим воздействием на полученный енол окислителем для получения искомого соединения Когда кетонная функциональная группа в положении 3 защищена в форме кеталя, тиокеталя или гемитиокеталя, речь идет, предпочтительно, о функциональной группе с формулой или с -. l i в которой п имеет значение 2 или 3, или, в первую очередь, о этилендиок-сильной или этилендитионильной функциональной группе В тех случаях, когда кетонная функциональная группа в положении 3 защищена в форме енолового эфира, речь идет, предпочтительно, об алкоксильной или алкоксиалкоксильной функциональной группе, включающей от 1 до 8 атомов углерода, и, в первую очередь, о метоксильной, в котором R3 определен, как указано выше, а кетонная функция в положении 3 свободна, причем предпочтение отдается последнему из представленных остатков Предметом настоящего изобретения также является вышеописанный способ, отличающийся тем, что на исходном этапе используют соединение формулы (II), в которой Ri и R2 вместе образуют вторую связь, или Ri и R2 образуют вместе эпоксид в положении [3, или Ri представляет собой гидроксильную функциональную группу в положении [3, свободную или защищенную в форме эфира или сложного эфира, a R2 представляет собой атом фтора в положении a, a R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или метильный радикал и, в первую очередь, атом водорода В качестве метилирующего средства может использоваться метилированное производное меди, например СНзСи, (СНзЬСиМд, (СНзЬСиЬ ИЛИ, в первую очередь, хлорид, бромид или иодид метилмагния, используемый в присутствии ката 44887 лизатора на основе меди Катализатором может быть соль, такая как диацетат, дипропионат или дихлорид меди, монохлорид, монобромид, моноиодид или цианид (I) меди, или же комплексное соединение, такое как, например, ацетил а цетонат меди, диметилсернистокислый монобромид меди или же три-н-бутилфосфинмонохлорид меди или любое другое комплексное соединение того же типа, известное специалистам Предпочтение отдается, главным образом, диацетату и дипропионату меди Операции выполняются в среде растворителя, который является, в первую очередь, эфиром, таким как тетрагидрофуран, диоксан, третбутилметилэфир, диметоксиэтан, этиловый эфир, t-бутилметиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир Предпочтение отдается тетрагидрофурану Операции желательно выполнять при температуре от 0 до -30°С, предпочтительно при -20°С Гидролиз 16а-метилированного енолата выполняется, преимущественно, в среде инертного газа путем вливания реакционного раствора в водный раствор монощелочного фосфата, например, натрия или калия, или в слабокислом рН буферном растворе, в частности в фосфатном буферном растворе, или, в большинстве случаев, в слабом окислителе, таком как уксусная, пропионовая или бутановая кислота, или же в водном растворе хлорида или ацетата аммония Предпочтение отдается фосфатному буферному раствору После гидролиза желательно выполнить оксидирующую обработку, которая должна позволить превратить одновалентный медные ионы, присутствующие в смеси, в двухвалентные и, соответственно, упростить осаждение Для этого превращения могут использоваться обычные окислители, известные специалистам В качестве примера можно назвать перекись водорода, которая исключительно хорошо подходит для этой цели Для насыщения среды осаждение может быть улучшено при добавлении щелочной соли, например, сульфата или хлорида натрия Окисление енола может выполняться с помощью обычного окислителя, такого как перекись водорода, используемая самостоятельно или в сочетании либо с переходным металлом, в частности с титаном, марганцем или вольфрамом, либо с ацетоном или производным, в частности с гексахлорацетоном или гексафторацетоном, или такого как перманганат калия, активированный или неактивированный металлами, такими как медь, или каким-нибудь агентом, в частности эпоксидирующим веществом, таким как диоксиран, в частности диметилдиоксиран, гидроперекись, например гидроперекись трет-бутила, или над кислота, например надбензолдикарбоновая, надбен-зойная, n-хлорнадбензойная, надуксусная, трифторнад уксусная или надма-леиновая кислота Предпочтение отдается окислению с использованием надкислоты Операции выполняются преимущественно в среде инертного газа, в среде гал о ген содержащего растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан, дихлорэтан, эфира, такого как простой этиловый эфир, тетрагидрофу-ран или диоксан, ароматического растворителя, такого как толуол, 8 или же сложного эфира, такого как этилацетат или ацетонитрил, возможно в присутствии сорастворителя, например, алканола, такого как метанол, этанол, изопропанол или, в первую очередь, третбутанол, желательно при температуре от -10 до + 10°С Предметом настоящего изобретения является, в первую очередь и предпочтительно, вышеописанный способ отличающийся тем, что окисление выполняется с помощью надбензолдикарбоновой кислоты, желательно в среде тетрагидрофу рана Способ получения соединений формулы (I) уже описаны ранее, например в патентной заявке WO 87/07612 Способ указанной патентной заявки заключается в метилировании ненасыщенного 16производного с помощью метилирующего средства в присутствии катализатора на основе меди и силили-рующего средства с целью промежуточного выделения енолового эфира, отвечающего следующей формуле который впоследствии подвергается обработке над кислотой для образования 17а-20-эпоксида формулы который затем подвергается гидролизу с помощью кислоты или основания Таким образом, указанный способ требует прохождения через эпоксид, полученный из стабилизированного енола, в форме силилированного эфира, который затем должен быть подвергнут гидролизу Способ являющийся предметом настоящего изобретения, не требует выделения какого бы то ни было промежуточного продукта, поскольку продукт, полученный в результате реакции метилирования, непосредственно гидролизуется, а затем окисляется в условиях, которые до настоящего времени никогда не предусматривались и которые представляют исключительный интерес с промышленной точки зрения Таким образом, указанный способ требует ни какого бы то ни было прохождения через промежуточную стабилизированную форму енола, ни конечного гидролиза для выделения продукта Впрочем, насколько это известно фирме-заявительнице, непосредственное окисление подобного енола выполняется впервые Можно еще также назвать патент Великобритании 2 001 990, который также описывает способ получения соединений формулы (I) и заключается, как описано выше, в метилировании 16ненасыщенного производного и, затем, в получении и выделении гидроперекиси формулы 44887 10 тывают в течение 1ч при комнатной температуре и добавляют 5см3 тетрагидрофурана Затем взбалС " С Н , 0 Ас тывают еще в течение 1ч 15мин и добавляют Зсм3 тетрагидрофурана После этого взбалтывают в течение 1ч и вновь добавляют 5см 3 тетрагидрофурана Взбалтывание продолжают еще в течение 1ч которая затем восстанавливается цинком в уксусЗатем при температуре 0 - +3°С в среде ной кислоте или же щелочным йодидом в алифаинертного газа в приготовленный выше еноловый тическом кетоне раствор добавляют 8г безводного сульфата наТаким образом, речь идет о способе который трия После этого добавляют приготовленную как с точки зрения своего принципа, так и с точки выше суспензию надкис-лоты После 2-часового зрения используемых промежуточных продуктов, взбалтывания при температуре около + 5°С расотличается от способа, являющегося предметом твор нейтрализуют путем добавления 9г бикарбонастоящего изобретения ната натрия в 90см3 воды Затем добавляют 8 г Соединения формулы (II) известны и описаны, хлорида натрия, взбалтывают в течение 15 мин , например, в патентах США US 2345711, 2883400, отстаивают и повторно экстрагируют водную фазу 2963496, 2966504, 2975197, 3029233, 3210341, с использованием этилацетата После этого со3377343, 3839369, 3976638, 4031080, 4277409, единенные органические фазы промывают соле4929395, в патенте ФРГ 2207420, нидерландском ной водой, высушивают и концентрируют при попатенте 6902507 или в бельгийских патентах ниженном давлении при температуре около 539498, 540478, 711016, или же могут быть легко +30°С Таким образом получают 6,6г сырого прополучены на основе соединений, описанных в педукта, 1/5 часть которого подвергают хроматограречисленных патентах с применением обычных фии на двуокиси кремния (элюант метиленхлометодов, хорошо известных специалистам рид-этиловый эфир (7 3)) В результате получают 1,321г целевого продукта, то есть выход состав16а-метильные соединения формулы (I) изляет 80% вестны тем, что они обладают противовоспалительными свойствами, причем указанная формула Инфракрасный спектр (СНСІз) распространяется, в частности, на дексаметазон, Поглощение 3610см 1 (ОН), 1747-1728 с м 1 (С его производные, такие как фторметазон (6а= 0), 1663-1625-1607 см 1 (Д1,4 3-он) фтор), параметазон (6а-фтор 9Н), а также на возСпектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн 1 ) можные предшественники (Д9,11,9а-ОН или 9,110,88 (а) СНз-16, 0,93 СН 3 - 18, 1,44 СН 3 -19, эпокси) 2.16 СНз -ОАс, 2,94 -ОН, 3,21 Н -11, 4,69 (а) и Приводимые далее примеры иллюстрируют 5,04 (а) 2 Н - 2 1 , 6,14 Н -4, 6,20 Н-2, 6,62 Н-1 изобретение, вместе с тем не ограничивая его ПРИМЕР 2 16а-метил 17а-гидрокси 21ПРИМЕР 1 9(3, 11(3 -эпокси 16а-метил 17а ацетилокси прегна 1,4,9 (11)-триен 3,20-дион гидрокси 21 -ацетилокси пре-гна 1,4-диен 3,20Операции выполняются, как описано в Примедион ре 1, с использованием 0,02г моногидратного диВ среде инертного газа смешивают 0,2г моноацетата меди и 0,733г 1 бегметил 21-ацетилокси гидратного диацетата меди, 7,66г 9(3,11р-эпокси прегна 1,4,9 (11) - 16 (17)-тетраен 3,20-диона в 21-ацетилокси прегна 1,4,16(17)-триен 3,20-диона 10см3 тетрагидрофу-рана, а затем 1см3 ЗМ рас3 и 100см безводного тетрагидрофурана После 10твора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, минутной выдержки при температуре + 20°С смесь 8см 3 смеси фосфорной кислоты и едкого натра и 3 охлаждают до -20°С и добавляют за 2ч 8,8см ЗМ 0,1см3 перекиси водорода раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуНадкислоту получают, как описано в Примере ране Взбалтывание продолжают еще в течение I, на основе 0,59г фталевого ангидрида 15мин , а затем охлаждают до -30°С Затем смесь После очистки методом хроматографии на медленно вливают, в среде инертного газа, в 80 двуокиси кремния (элюант метиленхлоридсм смеси 1М фосфорной кислоты и 1.35М едкого этиловый эфир (7 3)) получают 0,4г целевого натра при температуре 0°С Смеси дают нагреться продукта при взбалтывании, а затем, через 40мин , при 3 Спектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн1) температуре +15°С добавляют 1см 1М перекиси 0,75 СНз-18, 0,94 (а) СН 3 - 16, 1,40 СН 3 -19, водорода После 1-часового взбалтывания при 2.17 СНз -ОАс, 4,82 (а) -4,99 (а) 2Н -21, 5,57 Нтемпературе от +15°С до +20°С добавляют 8г II, 6,05 Н-4, 6,28 Н-2, 7,19 Н-1 хлорида натрия и продолжают взбалтывание еще ПРИМЕР 3 9а-атор 11 р-гидрокси 1 богметил в течение Юмин Затем отстаивают в среде 17а-гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен 3,20инертного газа, экстрагируют водную фазу с исдион пользованием тетрагидрофурана, а затем промыОперации выполняются, как описано в Примевают органическую фазу 10см3 вышеуказанной ре 1, с использованием 0,02г моногидратного дисмеси фосфорной кислоты и едкого натра После ацетата меди и 0,805г 9а-фтор 11 р-гидрокси 21этого добавляют 2г хлорида натрия, взбалтывают ацетилокси прегна 1,4,9 (11)-триен 3,20-диона в смесь в течение нескольких минут и отстаивают 15см3 тетрагидрофурана, а затем 2см 3 ЗМ раствоЗатем в органическую фазу добавляют 2г хлорида ра хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, натрия, взбалтывают и вновь отстаивают 12см3 смеси фосфорной кислоты и едкого натра и Кроме этого, смешивают 8г фталевого ангид0,1см3 перекиси водорода 3 рида и 5см 1М перекиси водорода Затем взбалНадкислоту получают, как описано в Примере 11 44887 12 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида при температуре -20°С за 1ч вводят 4см 3 ЗМ раствора хлорида метилмагния в тетрагидрофуране После очистки методом хроматографии на Взбалтывание продолжают еще в течение 1ч, а двуокиси кремния (элюант метиленхлоридзатем охлаждают до температуры -30°С После этилацетат (7 3)) получают 0,25г целевого проэтого смесь медленно вливают в 30см3 смеси дукта фосфорной кислоты (1М) и едкого натра (1.35М), Спектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн ) охлажденной до 0°С Затем смеси дают нагреться 0,93 (d) СНз-16, 1,07 СНз- 18, 1,57 СН 3 -19, при взбалтывании, после чего при температуре + 2.17 СНз -ОАс, 3,39 ОН -11(3 и 17а, 4,38 Н-11, 15°С добавляют 0,4см3 1М перекиси водорода По 4,92 2Н-21, 6,11 Н-4, 6,33 Н - 2, 7,25 Н-1, истечении 1 ч при температуре от +15° до +20°С ПРИМЕР 4 9а-фтор 11(3, 21-диацетилокси 16 добавляют 4г хлорида натрия Затем взбалтывают а -метил 17а -гидрокси прегна 1,4-диен 3,20-дион/ в течение Юмин и отстаивают в среде инертного Операции выполняются, как описано в Примегаза Водную фазу экстрагируют с использованире 1, с использованием 0,02г моногидратного дием тетрагидрофурана, а затем промывают оргаацетата меди и 0,889г 9а-фтор 11 [3, 21-диаценическую фазу 5см 3 вышеуказанной смеси фостилокси прегна 1,4,9 (11)-триен 3,20-диона в 10см3 3 форной кислоты и едкого натра, добавляют 1г тетрагидрофурана, а затем 1 см ЗМ раствора хлорида натрия, после чего отстаивают воду и хлорида метилмагния в тетрагидрофуране, 8см 3 дополняют до 50см3 После этого отбирают в сресмеси фосфорной кислоты и едкого натра и 0,1см3 де инертного газа 10см3 раствора, концентрируют перекиси водорода досуха и забирают метиленхлоридом Затем охНадкислоту получают, как описано в Примере лаждают до 0°С и добавляют 0,1см3 гексахлор1, на основе 0,59г фталевого ангидрида ацетона и 0,6см3 1М перекиси водорода После После очистки методом хроматографии на этого взбалтывают при температуре от 0 до +5°С двуокиси кремния (элюант метиленхлоридв течение 15ч, добавляют небольшое количество этиловый эфир (7 3)) получают 0,634г целевого воды, насыщенной хлоридом натрия, отстаивают продукта органическую фазу, высушивают и концентрируют 1 Спектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн )/ ее досуха Остаток подвергают хроматографии на 0,93 (d) СНз - 16, 0,93 СНз -18, 1,58 СН 3 -19, двуокиси кремния (элюант метиленхло-рид2,13-2,15 СНз -ОАс - 21 и 11(3, 2,74 ОН, 4,71 (d) этиловый эфир (7 3)) и получают 0,047г целевого 4,99 (d) 2Н-21, 5,42 (m) Н-11 а , 6,11 Н-4, 6,33 Нпродукта 2, 6,82 Н-1 ПРИМЕР 5 9(3, 11[3-эпокси 16 а -метил 17 аСпектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн 1 ) гидрокси прегна 1,4-диен 3,20-дион 0,88 (d) СНз-16, 0,93 СН 3 - 18, 1,44 СН 3 -19, 2,16 СНз -ОАс, 2,94 ОН, 3,21 Н - 11а, 4,69 (d) Операции выполняются, как описано в Приме5,04 (d) 2H-21, 6,14 Н -4, 6,20 Н-2, 6,62 Н-1 ре 1, с использованием 0,02г моногидратного диацетата меди и 0,649г 9(3, 11р-эпокси прегна 1,4,16 ПРИМЕР 7 9р, 11р-эпокси 16 а -метил 17 а (17)-триен 3,20-диона в 10см3 тетрагидрофурана, гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен 3,20-дион а затем 0,9см3 ЗМ раствора хлорида метилмагния Операции выполняются, как описано в Примев тетрагидрофуране, 8 см 3 смеси фосфорной кире 6, вплоть до отбора в среде инертного газа слоты и едкого натра и 0,1см3 перекиси водорода 10см3 раствора, полученного в результате гидролиза После этого концентрируют досуха и забиНадкислоту получают, как описано в Примере рают метиленхлоридом Затем добавляют смесь 1, на основе 0,59г фталевого ангидрида 4г перманганата калия, 2г сульфата меди (5НгО) и После очистки методом хроматографии на 0,2см3 воды, а затем 1см3 трет-бутилового спирта двуокиси кремния (элюант метиленхлоридПосле этого взбалтывают в течение 3 ч при темэтиловый эфир (7 3)) получают 0,234г целевого пературе +20°С, фильтруют, высушивают и конпродукта центрируют досуха Остаток подвергают хроматоСпектр ЯМР (СОСІз-ЗООМГц-млн 1 ) графии на двуокиси кремния (элюант 0,88 (d) СНз-16, 1,01 СНз- 18, 1,44 СН 3 -19, циклогексан-этилацетат (1 1), а затем метилен2,24 СНз-21, 3,05 ОН-17, 3,21 Н- 11 а , 6,15 Н-4, хлорид-этиловый эфир (7 3)) В результате полу6.18 Н-2, 6,60 Н-1 чают 0,072г целевого продукта ПРИМЕР 6 9(3, 11[3-эпокси 16 а -метил 17 а гидрокси 21-ацетилокси прегна 1,4-диен 3,20-дион Спектр ЯМР (CDCI3 - 300 МГц - млн 1) В среде инертного газа смешивают 3,06г 9р, 0,88 (d) СНз-16, 0,93 СН 3 - 18, 1,44 СН 3 -19, 11р-эпокси 21-ацетилокси прегна 1,4,16(17)-триен 2,16 СНз -ОАс, 2,94 ОН, 3,21 Н - 11 а , 4,69 (d) 3,20 диона и 0,08г моногидратного диацетата ме5,04 (d) 2 Н - 2 1 , 6,14 Н -4, 6,20 Н - 2, 6,62 Н-1 ди в 33см3 тетрагидрофурана Затем охлаждают и ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90