Фармацевтична композиція на основі парацетамолу та диклофенаку натрію

1. Фармацевтична композиція на основі парацетамолу та диклофенаку натрію, призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі, що містить допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, яка відрізняється тим, що додатково містить глюкозаміну гідрохлорид та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини: лактозу або цукрозу, або таблетозу, мікрокристалічну целюлозу, аеросил або силікс, крохмаль або натрію кроскармелозу, або колідон, кальцію стеарат або магнію стеарат, тальк, причому фармацевтична комбінація містить терапевтично ефективну кількість глюкозаміну гідрохлориду, парацетамолу і диклофенаку натрію у пропорції від 25:25:1, краще 33:16:1, до 53:6:1, причому фармацевтична комбінація задовольняє загальному складу (мас. %): глюкозаміну гідрохлорид 20,0-50,0 парацетамол 5,0-30,0 U 2 52334 1 3 В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. - 1338 с]. Діючою речовиною цих препаратів є ацетамінофен (міжнародне непатентоване найменування - парацетамол). Парацетамол має виражену анальгетичну та жарознижуючу активність а також несуттєву протизапальну дію. Його фармакологічні властивості обумовлені здатністю впливати на таламічні центри, що призводить до пригнічення проведення больових імпульсів до кори головного мозку [Prescott L. P. Paracetamol (acetaminophen). A critical bibliographic review. - 1995. - Edinburgh. - 708 p.]. В наших дослідженнях встановлено помірну хондропротекторну активність парацетамола у наднизьких дозах (нижчих за загально рекомендовані) [Зупанець І. А., Туляков В. О. Метаболізм колагену при лікуванні дистрофії сполучної тканини комбінацією глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом в експерименті // Вісник фармації. 2004. - № 1 (37). - С. 57-60]. Поширеними формами випуску препаратів з парацетамолом є таблетки або капсули, проте популярні також супозиторії. Вміст парацетамолу у твердих дозованих лікарських формах, таких як таблетки та капсули, звичайно становить 0,1-1,0г, решту складають фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Таблетки "Парацетамол" виробництва ВАТ ХФЗ "Здоров'я" містять 0,2г парацетамолу та допоміжні інгредієнти: целюлозу монокристалічну, крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, аеросил [Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. - 1338 с]. Окрім безумовних переваг парацетамолу, необхідно зазначити можливість виникнення серйозних побічних ефектів, особливо при тривалому вживанні хворими зазначеного препарату: нефротоксичність, гепатотоксичність, стимулювання утворення метгемоглобіну та анемія, алергія. Найбільш близьким та обраним за прототип є фармацевтична композиція, що випускається у вигляді препарата Долорен, що містить диклофенак натрію + парацетамол виробництва Elegant (Індія), який випускається у таблетках і містить диклофенаку натрію 50мг, парацетамолу 325мг [Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. - 1338 с]. Решту становлять інші інгредієнти: лактоза, розчин сорбітолу 70%, полівідон, крохмаль, магнію стеарат, тальк, крохмаль-гліколят натрію. Фармакологічна дія зазначеного препарату обумовлена активністю діючих речовин: диклофенаку натрію та парацетамолу. Проте диклофенак натрію додає до вже зазначеної побічної дії парацетамолу свою негативну побічну дію, яка особливо проявляється при тривалому вживанні препарату: ульцерогенність, алергічні реакції, гепатотоксичність, пригнічення кроветворіння. Диклофенак натрію - широко відомий нестероїдний протизапальний засіб для лікування запальних захворювань різної етіології. Диклофенак натрію є, так званим, світовим золотим стандартом 52334 4 протизапальної терапії. Диклофенак натрію використовують у багатьох лікарських формах, зокрема, таблетках (звачайних та ретардних подовженої дії), капсулах, свічках, розчині для ін'єкцій, мазі, гелі. Диклофенак натрію виробляється у багатьох країнах світу під наступними торговими найменуваннями: Вольтарен (Новартіс-Фарма, Німеччина), Наклофен (КРКА, Словенія), Диклобене (Меркле, Німеччина), Диклоберл (Верлін-Хемі, Німеччина) Диклак (Гексал, Німеччина), Дикло-Ф (Промед експорт, Індія), Диклоген (Аджио-фармасьютикалс, Індія), Дикломак (Тор-рент, Індія), Дикломелан (Пліва, Хорватія), Диклореум (Альфа Вассерман, Німеччина), Диклофенак (Гемофарм, Німеччина), Диклофен (Айси-ен Галеніка, Сербія), Диклофенак (Софар, Індія), Диклофенак (Мир фармасьютікалс США), Диклофенак (Рівофарм, Швейцарія) та багато ін. [Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. К.: МОРИОН, 2003. - 1338 с]. Головною побічною дією диклофенаку натрію, як і інших неспецифічних інгібіторів циклооксигенази, є ульцерогенна дія. Особливо це проявляється при тривалому прийомі значних доз препарату перорально або у людей із хронічними запальними захворюваннями шлунково-кишкового тракту. Тому, при необхідності лікування запальних захворювань на протязі тривалого часу необхідно використовувати низькі дози диклофенаку натрію або робити перерви в лікуванні [Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2003. - 1338 с]. В основу корисної моделі покладено задачу удосконалення фармацевтичної композиції на основі парацетамолу та диклофенаку натрію, в якій за рахунок додаткового введення лікарського компоненту з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, досягається потенціювання протизапальної та протибольової дії диклофенаку натрію, та меншим чином, анальгетичної та жарознижуючої дії парацетамолу, що дає змогу одержати очікуваний лікувальний ефект при менших дозах діючих речовин і послабити негативну побічну дію парацетамолу та диклофенаку натрію. Поставлена задача вирішується у фармацевтичній композиції на основі парацетомолу та диклофенаку натрію, призначена для перорального приймання у твердій дозованій формі, містить допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, згідно з корисною моделлю, композиція додатково містить глюкозаміну гідрохлорид та допоміжні фармацевтично прийняті речовини лактозу або цукрозу, або таблетозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, аеросил або силікс, крохмаль або натрію кроскармелозу або колідон, кальцію стеарат або магнію стеарат, тальк, причому фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість глюкозаміну гідрохлориду, парацетамолу і диклофенаку натрію у пропорції від 25:25:1, краще 33:16:1, до 53:6:1, причому фармацевтична комбінація задовольняє загальному складу (мас. %): Глюкозаміну гідрохлориду 20,0-50,0 5 Парацетамолу 5,0-30,0 Диклофенаку натрію 0,5-5,0 Лактози або цукрози або таблетози 5,0-25,0 Мікрокристалічної целюлози 5,0-25,0 Аеросилу або силіксу 0,5-5,0 Крохмалю (необов'язково) або натрію кроскармелози або колідону 1,0-1,5 Тальку 1,0-3,0 Кальцію стеарату або магнію стеарату 0,5-1,0 У фармацевтичній комбінації, виконаній у формі капсул, тверда желатинова капсула містить терапевтично ефективну кількість глюкозаміну гідрохлориду, парацетамолу і диклофенаку натрію та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини при співвідношенні компонентів (мас. %) Глюкозаміну гідрохлориду 20,0-50,0 Парацетамолу 5,0-30,0 Диклофенаку натрію 0,5-5,0 Допоміжні фармацевтично прийнятні речовини решта, причому допоміжні фармацевтично прийнятні речовини вибрані з групи переважно ковзних речовин, зокрема, тальку, аеросилу, силіксу, кальцію стеарату, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються окремо або у комбінації. Як базисний засіб для лікування остеоартрозів відомий глюкозаміну гідрохлорид (2-дезокси-2аміно-D-(+)-глюкози гідрохлорид), що відноситься до природних аміноцукрів, які входять до складу біоорганізмів, добре засвоюється, не викликаючи суттєвих побічних ефектів, не має токсичної дії, проте поступається за протизапальною активністю парацетамолу [Зупанец И. А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дис. в форме ученого доклада ... докт. мед. наук. - Купавна, 1993. - 90 с]. Поряд з протизапальною дією глюкозаміну гідрохлориду, виявлено і досліджено його хондропротекторну активність, тобто здатність попереджувати деструкцію суглобового хрящу [Зупанец И. А. Экспериментальное обоснование использования глюкозамина и его производных в медицине: Дис. в форме ученого доклада ... докт. мед. наук. - Купавна, 1993. - 90 с]. Безумовною перевагою заявленої комбінації є ефект потенціювання дії парацетамолу та диклофенаку натрію у присутності глюкозаміну гідрохлориду і різке зниження токсичності комбінації у порівнянні з токсичністю власне самих парацетамолу та диклофенаку натрію за рахунок антиксичної дії глюкозаміну гідрохлориду. Особливості механізму такого явища, за думкою авторів, можуть бути пояснені існуючою різницею у кінетичних та рівновагових параметрах глюкозаміну гідрохлориду, парацетамолу та диклофенаку натрію. Глюкозаміну гідрохлорид, маючи виражену мембранотропність і спорідненість до іонів Са2+, сприяє більш повному включенню парацетамолу та диклофенаку натрію до мембранних ліпідів і призводить до підвищення активності останніх, введених спільно з глюкозаміну гідрохлоридом. Токсичні характеристики парацетамолу та диклофенаку натрію знижуються вна 52334 6 слідок поліпшення метаболітної функції печінки завдяки дії глюкозаміну гідрохлориду. Експериментально досліджено, що зазначене явище має місце при співвідношенні глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію від 6:53:1 до 53:6:1, а також від суми глюкозаміну гідрохлориду та диклофенаку натрію від 100:1 до 25:1. Найкращий ефект спостерігається при співвідношенні 33:16:1. В експерименті на білих щурах встановлено терапевтично ефективні добові дози активних діючих речовин у заявленій комбінації, які після перерахування на організм людини за методом Ю. Г. Риболевлева [Рыболовлев Ю. Г., Рыболовлев Р. С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активності // Доклады АН СССР. - 1979. - Т. 247, № 6. - С. 1513-1516] становили наступне: Глюкозаміну гідрохлориду 0,100-0,750 Парацетамолу 0,100-1,500 Диклофенаку натрію 0,010-0,150 При вмісті глюкозаміну гідрохлориду у дозі, нижчій за 100мг, не проявляється його потенціююча дія на активність парацетамолу, збільшення дози понад 750мг недоцільне внаслідок подальшої незмінності хондропротекторного ефекту. При дозах парацетамолу, нижчих за 100мг, знижується рівень анальгетичної активності комбінації, дози, перевищуючі 1500мг, провокують ризик розвитку побічних ефектів. При дозах диклофенаку натрію, нижчих за 10мг, знижується рівень протизапальної активності комбінації, дози, перевищуючі 150мг, провокують ризик розвитку побічних ефектів. Заявлені денні дози повинні бути розподілені на 2-3 прийоми. Заявлена комбінація може бути виконана у будь-якій лікарській формі. Проте, завдяки одержаній можливості досягнення високого терапевтичного ефекту при менших, ніж звичайно дозах парацетамолу та диклофенаку натрію і низькій токсичності, комбінація показана в першу чергу для тривалого вживання, при якому найзручнішою лікарською формою для хворого є таблетки або капсули. Якісний та кількісний склад допоміжних фармацевтично прийнятних речовин для таблеток і капсул визначений експериментальним шляхом. Присутність лактози у комбінації збільшує механічну міцність таблеток та підвищує плинність таблетної маси. Введення мікрокристалічної целюлози також сприяє підвищенню механічної міцності таблеток, підвищує пресованість таблетної маси і сприяє швидкому розпаданню таблеток у шлунково-кишковому тракті. Аеросил відіграє у комбінації роль вологорегулятора, підвищує плинність таблетної маси та є ковзною речовиною для комбінації у формі капсул. Крохмаль виступає як розпушуюча речовина, а тальк - як ковзна речовина для капсульної форми та підвищувач плинності таблетної маси. Кальцію стеарат відіграє роль ковзної речовини для капсульної комбінації та змазуючої речовини, що зменшує силу виштовхування запресованої таблетки з матриці. Замість будь-якої з наведених допоміжних речовин можуть бути вико 7 52334 ристані фармацевтично прийнятні замінники у необхідних комбінаціях. Заявлена комбінація за якісним та кількісним складом невідома з джерел інформації, її ефективність не обумовлена сумарними властивостями всіх компонентів, а є наслідком результату їх взаємодії. Комбінацію, виконану у формі таблеток чи капсул, одержують будь-яким промислово 8 придатним способом на стандартному промисловому обладнанні. Наприклад, таблетки можуть бути одержані шляхом прямого пресування. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних властивостей є наступна комбінація у формі таблетки: Інгредієнти: Глюкозаміну гідрохлорид Парацетамол Диклофенак натрію Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Аеросил Крохмаль картопляний (необов'язково) Тальк Кальцію стеарат Маса таблетки Вміст, г. 0,400 0,200 0,012 0,035 0,088 0,007 0,038 0,015 0,005 0,800 Одна разова доза для чоловіка масою тіла 70кг забезпечується шляхом прийому однієї таблетки. Передбачено прийом таблеток 2 рази на день. Максимально допустимий чотирьохкратний прийом на день. Наведена комбінація має високу хондропротекторну, протизапальну, анальгетичну та жарознижуючу активність при мінімальному вмісті парацетамолу і диклофенаку натрію і є малотоксичною. Всі відомі препарати з парацетамолом містять його у значно вищих дозах і інколи викликають Мас. % 50,00 25,00 1,50 4,40 11,00 0,88 4,75 1,87 0,63 100,0 серйозні побічні ефекти. Дози диклофенаку натрію не перевищують мінімально використаних у інших препаратах. За технологічними та фізикохімічними властивостями одержана таблетка відповідає всім вимогам Державної Фармакопеї України. Приклад 2. У ході експериментів було вивчено різні варіанти заявленої комбінації у формі таблеток, наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти заявленої комбінації у формі таблеток Компоненти Глюкозаміну гідрохлорид Парацетамол Диклофенаку натрію Лактоза (таблетозаваріант 2) Мікрокристалічна целюлоза Аеросил Крохмаль (натрій кроскармелоза-варіант 2) Тальк Кальцію стеарат (магнію стеарат-варіант 5) Маса таблетки Варіант 1 г мас. % Варіант 2 г мас. % Варіант 3 г мас. % Варіант 4 г мас. % Варіант 5 г мас. % 0,400 50,00 0,100 25,00 0,200 50,0 0,150 30,00 0,180 46,00 0,200 0,012 25,00 1,50 0,025 0,025 6,25 6,25 0,040 0,020 10,00 20,00 0,025 0,025 5,00 5,00 0,025 5,50 0,035 4,40 0,088 22,00 0,014 3,50 0,050 10,00 0,0446 11,20 0,088 11,00 0,105 26,25 0,020 5,00 0,085 17,00 0,080 20,00 0,007 0,88 0,006 1,50 0,012 3,00 0,050 10,00 0,0004 0,10 0,038 4,75 0,052 13,00 0,034 8,50 0,095 19,00 0,04 10,00 0,015 1,87 0,007 1,75 0,040 10,00 0,015 3,00 0,003 0,50 0,005 0,63 0,002 0,50 0,020 5,00 0,005 1,00 0,002 0,50 0,800 100,00 0,400 100,00 0,400 100,00 0,500 100,00 0,400 100,00 Компоненти фармацевтичної комбінації за варіантом 1 відповідають заявленим інтервалам кількісного вмісту компонентів, комбінація є ефективною за всіма фармакологічними та технологічними властивостями. Комбінація за варіантом 2 при мінімальному вмісті парацетамолу має виражену терапевтичну дію і відповідає технологічним вимогам. Таблетки комбінації за варіантом 3 не відповідають вимогам Державної Фармакопеї України через недостатню міцність внаслідок зменшеної кількості мікрокристалічної целюлози. 9 52334 Таблетки за варіантом 4 також не відповідають вимогам міцності внаслідок збільшеної кількості аеросилу та крохмалю, які у даному випадку знижують пресованість таблетної маси при виготовленні. Комбінація за варіантом 5 нетехнологічна. Внаслідок зменшеної кількості ковзних речовин має місце залипання таблетної маси при об'ємному автоматизованому дозуванні у матриці таблеткового пресу. 10 Приклад 3. Для одержання заявленою комбінації у формі капсул використовували тверді желатинові капсули № 2- № 5, ємністю 0,37г, 0,3г, 0,21г та 0,13г відповідно. Капсули більшої ємності незручні при ковтанні. У ході експериментів були вивчені варіанти заявленої комбінації у формі твердих желатинових капсул, наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Варіанти заявленої комбінації у формі твердих желатинових капсул Компоненти Глюкозаміну гідрохлорид Парацетамол Диклофенаку натрію Аеросил Кальцію стеарат Ємність капсули Варіант 1 г мас. % 0,112 50,91 0,028 12,72 0,010 4,55 0,070 31,82 0,220 100,0 Варіант 2 г мас. % 0,144 48,00 0,036 12,00 0,010 3,33 0,050 16,66 0,060 20,00 0,300 100,0 Комбінація за варіантами 1-3 відповідає всім фармакологічним і технологічним вимогам: має високу протизапальну, анальгетичну та хондропротекторну активність, є малотоксичною, лікарський порошок у капсулах відповідає нормам сипкості, вологопоглинання та ін. Комбінація за варіантом 4 містить низьку кількість глюкозаміну гідрохлориду, меншу за визначену терапевтичну активну дозу для заявленої комбінації (0,05г), внаслідок чого у даному випадку відсутній потенцюючий вплив на парацетамол та диклофенак натрію. Комбінація за варіантом 5 містить дозу парацетамолу, більшу за його визначену терапевтично активну дозу для заявленої комбінації, і має небажану побічну дію. Приклад 4. Анальгетичну активність заявленої комбінації вивчали на моделі оцтовокислих корчів на білих щурах за методом R. Koster, M. Anderson, E.de Варіант 3 г мас. % 0,148 40,00 0,037 10,00 0,010 2,70 0,177 47,84 0,370 100,0 Варіант 4 г мас. % 0,040 28,57 0,030 21,43 0,010 7,69 0,060 46,15 0,140 100,0 Варіант 5 г мас. % 0,096 45,71 0,024 18,46 0,010 7,76 0,080 38,10 0,210 100,0 Beer (1959) [Loux J., de Palma P., Yanksell S. // Toxicoll. Appl. Pharmacol - 1972. - Vol. 22. - P. 672.]. Препарати порівняння - парацетамол (ВАТ ХФЗ "Здоров'я", Україна), ортофен (диклофенак натрію) (ВАТ ХФЗ "Здоров'я", Україна), глюкозаміну гідрохлорид („Sigma", США). Тварини однієї дослідної групи внутрішньошлунково одержували заявлену комбінацію глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) в дозі 50мг/кг, другої парацетамол 50мг/кг, третьої - диклофенак натрію 2мг/кг, четвертої - глюкозаміну гідро хлорид в дозі 50мг/кг. Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50), індексом терапевтичної активності та відносними індексами терапевтичної активності за парацетамолом та диклофенаком. Результати дослідів наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Характеристика широти терапевтичної (анальгетичної) дії заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) при внутришньошлунковому введенні білим щурам № п/п Препарат Анальгетична активність, DE50, мг/кг 1 Заявлена комбінація парацетамолу з диклофенаком натрію та глюко- 21,6 (6,9)1) (0,4)2) заміну гідро хлоридом 33:16:1, 50 мг/кг 2 Глюкозаміну рид, 50 мг/кг гідрохло 112,4 Відносний терапевТерапевтичний Гостра токсичтичний індекс за індекс за анальгеність, DL50, мг/кг анальгетичною актичною активністю тивністю >10000 (>3200)1) (>200)2) >10000 >464,0 >1,791) 2) >1,57 >89,0 >0,341) >0,302) 1,003) 11 52334 12 Продовження таблиці 3 № п/п Анальгетична активність, DE50, мг/кг Препарат 3 Диклофенак мг/кг 20,1 Парацетамол, 50 мг/кг 4 натрію, Відносний терапевТерапевтичний Гостра токсичтичний індекс за індекс за анальгеність, DL50, мг/кг анальгетичною актичною активністю тивністю 2 5220 (43204 6130) 259,7 4,0 1180 (730 1640) 295,0 1,001) 0,882) 2,923). 1,141) 1,002) 3,313) 1) - показники комбінації, розраховані за парацетамолом - показники комбінації, розраховані за диклофенаком натрію 3) - показники комбінації, розраховані за глюкозаміну гідрохлоридом 2) Аналіз даних таблиці свідчить про те, що за анальгетичною активністю заявлена комбінація перевищує парацетамол. Показово, що рівний анальгетичний ефект досягається при меншій дозі парацетамолу у заявленій комбінації (за парацетамолом DE50=6,9мг/кг) у порівнянні із DE50 власне парацетамолу (20,1мг/кг), причому, при суміщенні парацетамолу з глюкозаміну гідрохлоридом у заявленій комбінації виникає ефект різкого зниження токсичності препарату у порівнянні із парацетамолом: середня летальна доза заявленої фармацевтичної комбінації у 2 рази перевищує таку для парацетамолу. Приклад 5. Вивчення хондропротекторної активності заявленої фармацевтичної комбінації при внутриш ньошлунковому введенні в дозі 50мг/кг проводили на моделі кортикостероїдної дистрофії за методом R. G. Gray, N. L. Gottlieb (1981) [Gray R. G., Gottlieb N. L. Intra-articular corticosteroids. An Updated Assessment // Clin. Orthop. and Rel. Res. - 1983, - N 177. - P. 235-263] у дослідних щурів у порівнянні з контрольною групою тварин та групами, що одержували парацетамол (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я) в дозі 10мг/кг та глюкозаміну гідрохлорид (США, "Sigma") в дозі 50мг/кг [Доклінічні дослідження лікарських засобів (Методичні рекомендації) / За ред. Стефанова О. В. - К: Авіценна, 2001. С. 292-306.]. Показники впливу комбінації на метаболізм макромолекул матриксу суглобового хрящу у досліді наведенні у таблиці 4. Таблиця 4 Зміни вибраних біохімічних показників метаболізму сполучної тканини білих щурів під впливом досліджених препаратів та заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) при внутришньошлунковому введенні на моделі кортикостероїдної дистрофії у білих щурів Показники Вміст білковоВміст глікозаміног- Вміст глікозаміно- Вміст вільного Вміст сіалових зв'язаного окліканів у хрящі суг- гліканів у сирова- оксипроліну у кислот у сироватсипроліну у лобів тці крові сироватці крові ці крові сироватці крові Інтактні тварини 0,786 0,026 28,92 1,14 4,28 0,17 5,34 0,11 4,001 0,019 0,470 0,025 39,92 1,36 5,34 0,17 3,24 0,17 5,194 0,297 Контрольна група -40,20 %1) +41,61 %1) +24,77 %1) -39,33 %1) +22,97 %1) Заявлена комбінація глюкоза міну 0,642 0,033 31,44 1,59 4,56 0,16 5,02 0,13 4,601 0,171 гідро хлорид + па-18,40 %1) +14,72 %1) +6,54 %1) -5,99 %1) +15,00 %1) рацетамол + дик2) 2) 2) 2) +36,60 % ) -18,99 % -14,61 % ) +54,94 % ) -11,42 %2) лофенак натрію 33:16:1 50 мг/кг 0,741 0,029 31,90 1,52 4,31 0,14 5,84 0,14 5,034 0,207 Глюкозаміну гідро1) 1) 1) 1) 1) -5,73 % +13,16 % +0,70 % +9,36 % +33,47 % хлорид, 50 мг/кг 2) 2) 2) 2) 2) +57,66 % -20,09 % -19,29 % +80,25 % -3,08 % Умови досліду 13 52334 14 Продовження таблиці 4 Показники Умови досліду Парацетамол, мг/кг 1) 2) Вміст білковоВміст глікозаміног- Вміст глікозаміно- Вміст вільного Вміст сіалових зв'язаного окліканів у хрящі суг- гліканів у сирова- оксипроліну у кислот у сироватсипроліну у лобів тці крові сироватці крові ці крові сироватці крові 0,570 0,033 32,32 1,44 4,56+ 0,16 5,01 0,17 4,601 0,171 10 -9,80 %1) +14,72 %1) +6,54 %1) -6,18 %1) +15,00 %1) 2) 2) 2) 2) +21,28 % -18,99 % -14,61 % +54,63 % -11,42 %2) - у порівнянні із результатами інтактної групи тварин - у порівнянні із результатами контрольної групи тварин Згідно з відомими джерелами інформації парацетамол у терапевтичних дозах не має вираженої хондопротекторної активності, проте заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію безумовно проявляє таку активність, про що свідчать дані таблиці 4. Хондропротекторну активність комбінації вираховували, виходячи з впливу на вміст ГАГ у хрящі великих суглобів. В табл. 5 наведена фармакологічна характеристика широти хондропротекторної активності заявленої комбінації у порівнянні із препаратами, що є її складовими частинами. Таблиця 5 Характеристика широти терапевтичної (хондропротекторної) дії заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) при внутришньошлунковому введенні білим щурам № п/п Препарат Заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію 33:16:1, 50 мг/кг Глюкозаміну гідрохлорид, 50 мг/кг Парацетамол, 10 мг/кг 1 2 3 1) 2) Терапевтичний ін- Відносний терапевХондропротекторна Гостра токсичність, декс за хондропротичний індекс за активність, DE50, DL50, мг/кг текторною активніс- хондропротекторною мг/кг тю активністю 68,3 (45,1)1) (1,4)2) >10000 (>3200)1) (>200)2) >146,4 43,4 >10000 >230,4 100,0 5220 (4320-6130) 52,2 >0,641) >2,812) 1,001) >4,412) 0,231) 1,002) - показники комбінації, розраховані за глюкозаміну гідро хлоридом - показники комбінації, розраховані за парацетамолом Біохімічні дослідження показали, що заявлена комбінація стимулює синтез глікозаміногліканів (ГАГ) і колагену у суглобовому хрящі, має протекторну дію на функціонування клітин суглобового хрящу, знижує виразність деструктивних змін у ньому а також проявів маркерів запальної реакції. Під сумки експериментів, результати яких відбиті у табл. 4, свідчать про те, що заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію має високу хондропротекторну активність Це дає змогу уникнути побічної дії диклофенаку натрію на хрящ суглобів. Приклад 6 1. Протизапальну (антиексудативну) активність заявленої комбінації при внутришньошлунковому введенні вивчали на моделі карагенінового набряку на білих щурах за методом за методом C. Winter, E. Risley, G. Nuss (1962) [Prescott L. P. Paracetamol (acetaminophen). A critical bibliographic review. - 1995. - Edinburgh. - 708 p.]. Препарати порівняння - диклофенак натрію (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я"), парацетамол (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я") та глюкозаміну гідрохлорид (США "Sigma"). Тварини однієї дослідної групи одержували заявлену комбінацію глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) в дозі 50мг/кг, друга дослідна група - глюкозаміну гідрохлорид в дозі 50мг/кг, третя - диклофенак натрію в дозі 2мг/кг, четверта - парацетамол в дозі 50мг/кг. Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50), індексом терапевтичної активності та відносними індексами терапевтичної активності за глюкозаміну гідрохлоридом та диклофенаком натрію. Результати дослідів наведені у таблиці 6. 15 52334 16 Таблиця 6 Характеристика широти терапевтичної (антиексудативної) дії заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) при внутришньошлунковому введенні білим шурам № п/п Препарат 1 Заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1), 50 мг/кг 2 Глюкозаміну рид, 50 мг/кг 3 Парацетамол 50 мг/кг 4 Диклофенак натрію, 2 мг/кг гідрохло Терапевтичний Відносні терапевАнтиексудативна Гостра токсичність, індекс за антиек- тичні індекси за активність, DE50, DL50, мг/кг судативною акти- антиексудативною мг/кг вністю активністю 60,0 (19,2)1) (1,2)2) 4) >10000 (>3200)1) (>200)2) >166,7 51,5 >10000 >194,2 100,0 5520 (4320 6130) 52,5 6,4 1180 (730 1640) 184,4 >3,21) >0,92) >3,691) >1,052) 1,003) 1,001) 0,282) 0,273) 3,511) 1,002) 0,953) 1) - показники комбінації, розраховані за парацетамолом - показники комбінації, розраховані за диклофенаком натрію 3) - показники комбінації, розраховані за глюкозаміну гідрохлоридом 4) - фактично максимально можливим антиексудативним ефектом глюкозаміну гідрохлориду є 20 % зменшення ексудації, DE50 є умовно-розрахунковою величиною 2) Аналіз даних таблиці свідчить про те, що за терапевтичним індексом за протизапальною активністю заявлена комбінація перевищує диклофенак натрію. Показово, що більший протизапальний ефект досягається при меншій DE50 у перерахуванні на диклофенак натрію у заявленій комбінації (1,2мг/кг) у порівнянні із DE50 власне диклофенаку натрію (6,4мг/кг), причому, при суміщенні диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом у заявленій комбінації виникає ефект різкого зниження токсичності препарату у порівнянні із диклофенаком натрію: середня летальна доза заявленої фармацевтичної комбінації більш ніж у 6 разів перевищує таку для диклофенаку натрію. Приклад 7. Жарознижуючу активність заявленої комбінації при внутришньошлунковому введенні вивчали на моделі дріжджової лихоманки у білих щурів за методом за методом J. Loux, P.de Palma, S. Yanksell [Loux J., de Palma P., Yanksell S. // Toxicoll. Appl. Pharmacol. - 1972. - Vol. 22. - P. 672]. Препарати порівняння - парацетамол (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я), диклофенак натрію (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я) та глюкозаміну гідрохлорид (США "Sigma"). Тварини однієї дослідної групи одержували заявлену комбінацію глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) в дозі 50мг/кг, друга дослідна група одержувала парацетамол в дозі 50мг/кг, третя - диклофенак натрію в дозі 2мг/кг, четверта - глюкозаміну гідрохлорид в дозі 50мг/кг. Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50), індексом терапевтичної активності та відносними індексами терапетерапевтичної активності за парацетамолом та диклофенаком натрію. Результати наведені у таблиці 7. 17 52334 18 Таблиця 7 Характеристика широти терапевтичної (жарознижуючої) дії заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію (33:16:1) при внутришньошлунковому введенні білим щурам № п/п Жарознижуюча активність, DE50, мг/кг Препарат Заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та 34,4 (11,0)1) (0,7)2) диклофенаком натрію (33:16:1), 50 мг/кг Глюкозаміну гідрохло797,0 рид, 50 мг/кг 1 2 3 Диклофенак мг/кг натрію, 2 >10000 (>3200) 1) (>200)2) >290,7 >10000 >12,6 19,8 Парацетамол, 50 мг/кг 4 Терапевтичний Відносні терапевГостра токсичність індекс за жаро- тичні індекси за DL50, мг/кг знижуючою ак- жарознижуючою тивністю активністю 5520 (4320 6130) 278,8 7,0 1180 (730 1640) 168,6 >1,041) >1,722) >0,051) >0,072) 1,003) 1,001) 1,652) 22,133) 0,601) 1,002) 13,383) 1) - показники комбінації, розраховані за парацетамолом - показники комбінації, розраховані за диклофенаком натрію 3) - показники комбінації, розраховані за глюкозаміну гідро хлоридом 2) Аналіз даних таблиці свідчить про те, що за терапевтичним індексом за жарознижуючою активністю заявлена комбінація перевищує диклофенак натрію. Показово, що більший протизапальний ефект досягається при меншій DE50 у перерахуванні на диклофенак натрію у заявленій комбінації (0,7мг/кг) у порівнянні із DE50 власне диклофенаку натрію (7,0мг/кг). При суміщенні диклофенаку натрію з глюкозаміну гідрохлоридом у заявленій комбінації виникає ефект різкого зниження токсичності диклофенаку натрію: середня летальна доза заявленої фармацевтичної комбінації більш ніж у 6 разів перевищує таку для диклофенаку натрію. Таким чином, заявлено фармацевтичну комбінацію з вираженою хондопротекторною, протизапальною, анальгетичною та жарознижуючою акти Комп’ютерна верстка А. Крижанівський вністю, в якій шляхом суміщення парацетамолу із диклофенаком натрію та глюкозаміну гідрохлоридом досягається потенціювання останнім дії парацетамолу та диклофенаку натрію. Тим самим вирішується проблема подолання токсичної дії парацетамолу та диклофенаку натрію внаслідок одержання очікуваного терапевтичного ефекту при менших дозах відповідних препаратів, що разом з поліпшенням метаболічної функції печінки завдяки дії глюкозаміну гідрохлориду суттєво знижує токсичність. Комбінація може бути виконана у формі таблеток або капсул і придатна для безпечного тривалого вживання. Комбінація технологічна в умовах промислового виробництва при використанні стандартного обладнання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601