Гідратований гідрохлорид нітробензаміду та спосіб його одержання

1 Гідратований пдрохлорид N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що (і) МІСТИТЬ воду В діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів, та/або (м) має точку плавлення в діапазоні 150-154°С, та/або (їм) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665, 1598, 1343, 1330, 1216 і 801 см \ та/або (iv) має спектр твердофазного 1 3 С ядерного магнітного резонансу, що містить ХІМІЧНІ зсуви 28 8, 32 0, 38 1, 49 9, 52 3, 56 0, 56 8, 109 9, 111 2, 123 6, 128 8, 129 8, 131 7, 139 3, 147 0, 149 5, та 166 2 ррт, та/або (v) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (XRPD) згідно з наступним Кут дифракції (° 26) 12,78 14,675 16,070 17,765 21,185 23,875 25,430 25,885 26,370 27,020 27,455 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що містить від 1,8 до 2,3 або від 1,9 до 2,1 молярних еквівалентів води 3 Сполука за п 1 або п 2, яка відрізняється тим, що містить 2,0 молярні еквіваленти 4 Сполука за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що має точку плавлення в діапазоні від 150°Сдо154°С 5 Сполука за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що має точку плавлення 150°С, 151 °С, 152°С, 153°Сабо154°С 6 Сполука за будь-яким з пп 1-5, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, що містить піки на 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310, 1267, 1240, 1216, 1162, 1147,1119, 1105, 1048, 1036, 1025, 981, 921, 891, 873, 854, 801, 767, 720, 626, 573, 553 і 500 см 1 7 Сполука за будь-яким з пп 1-6, яка відрізняється тим, що дає інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І) 8 Сполука за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що її використовують як активну терапевтичну речовину 9 Сполука за п 1 або и фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що її використовують в лікуванні та/або профілактиці аритмії і ішемічних розладів ритму 10 Сполука згідно з п 1 або її фармацевтично прийнятна сіль та/або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що її використовують для виготовлення медикаменту для лікування аритмії і ішемічних розладів ритму 11 Спосіб отримання пдратованого пдрохлориду г\І-[3-[[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду згідно з п 1, який відрізняється тим, що пдрохлорид N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду пдратують у присутності необхідної КІЛЬКОСТІ ВОДИ 12 Спосіб за п 11, який відрізняється тим, що пдрохлорид кристалізують або перекристалізовують з води або водного розчинника О (О (О о ю 57066 Представлений винахід стосується нового фармацевтичного засобу способу отримання фармацевтичного засобу і використання фармацевтичного засобу у медицині Міжнародна патентна заявка, публікація під № WO 96/13479, розкриває певні сполуки формули (А) R, R, 2— N-A •Аг або їхні солі, або їхні сольвати, які відрізняються тим, що Аг представляє заміщений або незаміщений арил, в якому необов'язкові замісники обирають серед алкілу, гідрокси або алкокси або, якщо приєднані до суміжних вуглецевих атомів, будь-які два замісники разом із вуглецевими атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати замкнене гетероциклічне кільце з п'яти-шести атомів, де один, два або три зі згаданих атомів є киснем або азотом, А представляє Сі 4Н-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 Сі є алкільними групами, Ri представляє водень, алкіл, алкеніл або цикл оал кіл, одна або дві з груп R2 R3 і F 4 представляють ? нітро, решта членів груп R2 R31 R4 представляють водень, X представляє групу -CO-NH-, і Z представляє С2 4Н-алкіленову групу, в якій кожний вуглець може необов'язково бути заміщеним 1 або 2 Сі є алкільними групами У прикладі 2 WO 96/13479 представлена несольватована пдрохлоридна сіль - пдрохлорид N[3-[[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]амшо]пропіл]-4нітробензамщу (надалі також згадується як "Пдрохлорид"), визначена точка плавлення якого становить 141-2°С Тепер було виявлено, що пдрохлорид N-[3-[[2(3,4-диметоксифенІл)етил]амшо]пропіл]-4нітробензаміду існує в новій пдратованій формі, ця форма є особливо придатною для отримання й обробки у великих кількостях і також має кращі властивості для формулювання Цю нову пдратовану форму можна отримати за допомогою ефективного, економічного і відновлюваного способу, який особливо підходить для масового виробництва Нова форма також має корисні фармацевтичні властивості і вважається корисним антиаритмічним засобом, що об'єднує анти-аритмічні властивості класу III / класу IV, проявляючи, таким чином, поліпшений фармакологічний профіль порівняно з чистими анти-аритмічними засобами класу III, зокрема проявляючи низький проаритмічний потенціал, легко відновлюючи контрактильну функцію ішемічного міокарда Вважається, що він буде особливо корисним для лікування атріальних або вентрикулярних серцевих аритмій ВІДПОВІДНО, представлений винахід розкриває пдратований пдрохлорид N-[3-[[2-(3,4диметоксифенІл)етил]амшо]пропіл]-4нітробензаміду (надалі також згадується як "Сполука (І)"), який відрізняється тим, що (І) містить воду в діапазоні від 1,7 до 2,4 молярних еквівалентів, та/або 00 має точку плавлення вище 145°С, та/або (їм) має інфрачервоний спектр, що включає піки на 3510, 3342, 3076, 1665 1598, 1343, 1330, 1216 і 801см \ та/або (iv) мае спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить ХІМІЧНІ зсуви, як в основному наведено в таблиці І, та/або (v) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці II Прийнятна сполука (І) включає від 1,8 до 2,3 або від 1 9 до 2,1 молярних еквівалентів води, зокрема 2,0 молярні еквіваленти Прийнятна точка плавлення сполуки (І) знаходиться в діапазоні від 150°С до 154°С, наприклад 150°С, 151 °С, 152°С, 153°Ста 154°С В подальшому аспекті сполука (І) має інфрачервоний спектр, що містить піки на 3510, 3342, 3307, 3076, 1665, 1632, 1598, 1548, 1520, 1343, 1330, 1310 1267, 1240, 1216, 1162, 1147, 1119, 1105, 1048, 1036 1025, 981, 921, 891, 873, 854 801, 767, 720, 626, 573, 553 і 500см 1 Прийнятна сполука (І) має інфрачервоний спектр, в основному як показано на фігурі (І) Прийнятна сполука (І) має спектр твердофазного ядерного магнітного резонансу, що містить ХІМІЧНІ зсуви, як в основному наведено в таблиці І Прийнятна сполука (І) має структуру рефракції рентгенівських променів в порошковій камері (РПД), як в основному наведено в таблиці II Представлений винахід охоплює сполуку (І), виділену у чистій формі або у вигляді сумішей з іншими матеріалами, наприклад, відомою безводною формою Гідрохлориду або будь-яким іншим матеріалом Переважно, сполука (І) знаходиться в кристалічній формі Винахід також розкриває спосіб отримання пдратованого гідрохлориду N-[3-[[2-(3,4диметоксифенІл)етил]амшо]пропіл]-4нітробензаміду, який відрізняється тим, що пдрохлорид N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду пдратують у присутності необхідної КІЛЬКОСТІ ВОДИ Прийнятні способи гідратації включають звичайні способи гідратації, такі як кристалізація, включаючи перекристалізацію, Гідрохлориду з води або водного розчинника Прийнятний водний розчинник є водним органічним розчинником, таким як водний алканол, наприклад водний метанол, водний етанол і водний пропанол або водний тетрапдрофуран або водний ацетон, і їхні суміші Прийнятні водні розчинники містять до 15% за об'ємом води, переважно від 2,5% до 10% за об'ємом Кристалізацію і будь-яку перекристалізацію загалом здійснюють від низької до навколишньої температури, переважно при навколишній температурі Переважно, кристалізацію ІНІЦІЮЮТЬ за допомогою затравки з кристалів пдратованої форми, але це не обов'язково Зручно здійснювати кристалізацію, дозволяючи водному розчиннику остудитися від підвищеної температури, така температура залежить звичайно від природи розчинника, наприклад, температура в діапазоні від 50°С до 100°С У кращому втіленні способу, сполуку (І) отримують з розчину Гідрохлориду у водному етанолі при підвищеній температурі, наприклад 60°С, дозволяючи продукту кристалізуватися при охолодженні, і після цього, якщо потрібно здійснюючи перекристалізацію продукту з придатного водного розчинника звичайно - водного етанолу Очищення сполуки (І) також ВІДПОВІДНО ЗДІЙСНЮЮТЬ ШЛЯ ХОМ перекристалізації нечистої сполуки (І), використовуючи цю останню методику При альтернативній гідратації, Гідрохлорид пдратують в атмосфері водної пари, при навколишній або, переважно, підвищеній температурі, наприклад 40°С поки не утвориться сполука (І), зручно продовжувати гідратацію, поки не досягнута постійна вага При наступному способі гідратації, гідрохлорид N-[3-[[2-(3 4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензамщу отримують in situ у водному розчиннику і потім залишають кристалізуватися, як описано вище Гідрохлорид отримують ВІДПОВІДНО до відомих методик як ті, що розкриті в WO 96/13479 Розкриття WO 96/13479 включені сюди як посилання "Водний розчинник", як використовується тут, включає окремі органічні розчинники або суміші органічних розчинників, що містять достатню КІЛЬКІСТЬ води, щоб забезпечити продукт від 1,7 до 2,4 молярними еквівалентами води ("необхідний рівень" або "необхідна КІЛЬКІСТЬ" ВОДИ), звичайно, рівень присутньої води є більшим, чим необхідний рівень Термін "серцева аритмія", що використовується тут стосується будь-якого відхилення від норми серцебиття, включаючи без обмежень синусову аритмію передчасне серцеве скорочення, блокаду серця, фібриляцію, тріпотіння тахікардію, пароксизмальну тахікардію і передчасні скорочення шлуночків Як згадано вище, сполука згідно з винаходом має корисні терапевтичні властивості даний винахід ВІДПОВІДНО представляє сполуку (І) для використання в якості активної терапевтичної речовини Більш конкретно, представлений винахід розкриває сполуку (І) для використання у лікування та/або профілактиці аритмії, особливо серцевої аритмії наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму Сполуку (І) можна застосовувати per se або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також включає фармацевтичне прийнятний носій ВІДПОВІДНО, представлений винахід розкриває 57066 фармацевтичну композицію що включає сполуку (І) і фармацевтичне прийнятний носій для неї Сполука (І) звичайно застосовується у формі одиниці дозування Ефективна КІЛЬКІСТЬ для лікування розладів, описаних вище, залежить від таких чинників, як ефективність обраної сполуки (І), природи і серйозності захворювання, яке лікують, і ваги ссавця Однак, одинична доза звичайно міститиме від 0,1 до 500мг, наприклад від 2 до 50мг, сполуки згідно з винаходом Одиничні ДОЗИ звичайно вводитимуться один або більше разів на день, наприклад 2, З, 4, 5 або 6 разів на день, більш звичайно від 2 до 4 разів на день так, щоб повна добова доза звичайно перебувала в межах для дорослого вагою 70кг від 0,1 до 2500мг, більш звичайно від 1 до ЮООмг, наприклад, від 1 до 200мг тобто в межах приблизно від 0,02 до Змг/кг/день, більш звичайно від 0,1 до Змг/кг/день наприклад, від 0,15 до 2мг/кг/день У вищезгаданих описаних межах дозування для сполук згідно з винаходом не спостерігалося ніяких токсикологічних ефектів При такому лікуванні активний сполука може вводитися будь-яким прийнятним шляхом, наприклад пероральним, парентеральним або місцевим шляхами Для такого використання сполука буде звичайно використовуватися у формі фармацевтичної композиції в поєднанні з прийнятним для людини або ветеринарним фармацевтичним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем хоча остаточна форма композиції буде звичайно залежати від способу введення Композиції виготовляють шляхом змішування і ВІДПОВІДНО пристосовують для перорального, парентерального або місцевого застосування Вони, таким чином, можуть мати форму таблеток, капсул, оральних рідких препаратів, порошків, гранул, таблеток, пастилок, розчинних порошки, розчинів або суспензій для ІН'ЄКЦІЙ або інфузій, супозиторіїв і трансдермальних пристроїв Перевагу віддають композиціям для перорального застосування, зокрема формованим композиціям для перорального застосування, тому що вони є більш зручними для загального використання Таблетки і капсули для перорального прийому звичайно представлені у вигляді одиничних дозованих форм та містять прийнятні добавки, такі як зв'язуючи засоби, наповнювачі, розріджувачі, засоби для таблетування, змащувачі, розщеплювачі, барвники, ароматизатори, і змочуючі засоби Таблетки можуть бути покриті ВІДПОВІДНО до відомих у галузі методів Прийнятні для використання наповнювачі включають целюлозу, манітол, лактозу й ІНШІ подібні засоби Прийнятні розщеплювачі включають крохмаль, полівшілпіролідон і ПОХІДНІ крохмалю, такі як крохмальний гліколат натрію Прийнятні мастила включають, наприклад, стеарат магнію ВІДПОВІДНІ фармацевтично прийнятні засоби змочування включають лаурилсульфат натрію Тверді пероральні композиції можна отримати звичайними методами змішування, заповнення, таблетування, т ш Повторні операції змішування можуть використовуватися, щоб розподілити активний засіб всередині тих композицій, що містять великі КІЛЬКОСТІ наповнювачів Такі процедури є 57066 8 або інших ссавців що включає введення ефективзвичайним в галузі ної нетоксичної КІЛЬКОСТІ сполуки (І) людині або Пероральні рідкі препарати можуть бути предіншому ссавцю що потребує лікування ставленими у формі, наприклад, водних або масДля зручності, активний компонент може вволяних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або дитися у складі однієї з фармацевтичних композиеліксирів, або можуть бути представлені як сухі цій, визначених вище, і це складає специфічний препарати для розчинення у воді або іншому відаспект представленого винаходу повідному носи перед використанням Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі При лікуванні та/або профілактиці аритмії як суспендуючі засоби, наприклад сорбітол, сироп та/або ішемічних аритмічних розладів сполуку (І) метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, можна приймати у дозах, таких, що описані вище карбоксиметилцелюлозу гель стеарату алюмінію Подібні режими дозування є прийнятими також або пдрогеновані їстівні жири, емульгуючі засоби, для лікування та/або профілактики інших ссавців наприклад лецитин, моноолеат сорбітану, або В подальшому аспекті представлений винахід акацію, неводні носи (які можуть включати їстівні розкриває використання сполуки (І) для виготовмасла), наприклад, мигдальне масло, фракціонолення медикаменту для лікування аритмії, зокрема ване кокосове масло масляні ефіри, такі як ефіри серцевої аритмією, такої як вентрикулярна аритгліцерину, пропіленгліколь, або етиловий спирт мія, а також ішемічних розладів ритму консерванти, наприклад метил- або пропіл-пНіяких побічних токсикологічних ефектів не пдроксибензоат або сорбінову кислоту, і якщо бапомічено, якщо сполука (І) призначається у вищежано, звичайні ароматизатори або барвники згаданих межах дозування Для парентерального введення, готують рідкі Наступні приклади ілюструють винахід, але ніодиничні дозовані форми, що містять сполуку згідяким способом не обмежують його но з представленим винаходом і стерильний носій Приклад 1 Сполука в залежності від носія і концентрації може Отримання N-[3-[[2-(3,4бути або суспендованою або розчиненою Парендиметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4теральні розчини звичайно готують шляхом розчинітробензаміду, гідрату пдрохлориду нення активної сполуки у носи, стерильного фільтРозчин етанол вода 9 1 (%) (7,5 літрів) додали рування з подальшим заповненням прийнятних до пдрохлориду N-[3-[[2-(3,4пляшечок або ампул та герметичного запечатудиметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4вання Переважно такі добавки, як місцеві болезанітробензаміду (2,44кг, 4,86моль) Потім суспензію, спокійливі засоби, консерванти і буферні засоби розмішуючи, нагріли до 60°С, до отримання протакож розчинюють в носи Для збільшення стабізорого розчину Цей гарячий розчин профільтрульності, сполуку можна заморозити після заповвали, потім охолодили до 30°С на водяній бані нення пляшечки і видалити воду під вакуумом Маленький зразок видалили і подряпали, щоб стимулювати кристалізацію Кристали додали до Парентеральні суспензії готують в основному основного розчину і залишили при розмішуванні таким самим способом за винятком того, що актикристалізуватися протягом ночі при навколишній вну сполуку суспендують у носи замість розчинентемпературі Отриману суспензію охолодили на ня і стерилізують обробкою оксидом етилену пельодяній бані протягом 2 годин Твердий продукт ред суспендуванням у стерильному носи профільтрували промили розчином етанол вода Переважно, до композиції включають сурфактант 9 1 (%) (1,5літри), потім етанолом (750мл) і висуабо змочуючий засіб для полегшення однорідного шили у вакуумному термостаті, оснащеному повітрозподілу активної сполуки ряним фільтром, при 30-33°С до постійної ваги, Для місцевого застосування, композиція може для отримання названої сполуки у вигляді жовтої мати форму трансдермальної мазі або бляшок для твердої речовини систематичного введення сполуки, які можна отримати звичайним способом, наприклад, як описано в стандартних підручниках, таких як "Dermatological Formulations" - B W Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) або Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books) Крім того, такі композиції можуть містити ІНШІ активні компоненти такі як антиппертензивні засоби та сечогінні засоби Як завжди, сполуки звичайно будуть супроводжуватися письмовими або надрукованими інструкціями для використання у певному лікуванні Термін "фармацевтичне прийнятний" який використовується тут охоплює сполуки, композиції і компоненти для медичного і ветеринарного використання наприклад термін "фармацевтичне прийнятна сіль" ОХОПЛЮЄ прийнятну для ветеринарії СІЛЬ Представлений винахід далі розкриває спосіб лікування та/або профілактики аритмії, зокрема серцевої аритмії, наприклад, вентрикулярної аритмії, а також ішемічних розладів ритму у людини Приклад 2 Отримання N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду, гідрату пдрохлориду Термостат, що містив піддон з бавовняної вати, насиченої водою, спочатку нагріли до 40°С Гідрохлорид N-(3((2-(3,4диметоксифеныл)етил)амыно)пропыл)-4нітробензаміду (100г) помістили у нещільно закритий піддон в термостаті і залишили для гідратації при 40°С Коли продукт досяг постійної ваги його вилучили з термостата і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою Таким чином отримали 109,1г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини Приклад З Отримання N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду, гідрату пдрохлориду Гідрохлорид N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4 57066 нітробензаміду (100г) суспендували у промисловому метиловому спирті (ПМС) (ЗООмл) і воді (34мл) Суміш нагріли до отримання розчину Гарячий розчин охолоджували до навколишньої температури на водяній бані протягом ЗО хвилин Отриману суспензію розмішували при навколишній температурі протягом ночі потім охолодили на льодяній бані паротягом 1,5год Твердий продукт профільтрували і промили ПМС (ЮОмл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою Таким чином отримали 104,2г названої сполуки у вигляді жовтої твердої речовини Приклад 4 Отримання N-[3-[12-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду, гідрату пдрохлориду Розчин N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду (211г) у тетрапдрофурані ЛТФ, 650мл) розмішували при навколишній температурі Додали концентровану соляну кислоту (62мл) Температуру реакції підвищили до 50°С Суміш охолодили на льодяній бані до 25°С потім розмішували при навколишній температурі протягом ночі Суспензію охолодили на льодяній бані протягом 2год, відфільтрували кристалічний продукт, промили у ТГФ (250мл) і залишили на відкритому повітрі для врівноваження з навколишньою температурою Таким чином отримали названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини Дані спектрального аналізу для N-[3-[[2-(3,4диметоксифеніл)етил]аміно]пропіл]-4нітробензаміду, гідрату пдрохлориду (А) Твердофазний 13С ядерний магнітний резонанс (ЯМР) ХІМІЧНІ зсуви спектру 90,55МГц 13С ПП-МСК ЯМР зведено в таблицю І Зразки були упаковані з мінімальним розмелом у 4мм цирконієвий ротор з магічним спіновим кутом (МСК), оснащений кришкою Kel-F, використовуючи достатню КІЛЬКІСТЬ матеріалу (приблизно 50мг), щоб заповнити ротор тільки за винятком кришки Ніяка подальша підготовка проби не була необхідною Спектри отримували при навколишній температурі на апараті АМХ360 при частоті МСК ЮкГц Спектри були отримані шляхом перехресної поляризації (ПП) за допомогою протонів за HartmannHahn в полі 50кГц Час контакту ПП становив 1,6мс, та час повторення становив 15с Протони 10 були декапльовані в полі 80кГц протягом насичення, використовуючи двопульсну складну ПОСЛІДОВНІСТЬ з модуляцією фази (150°С кут обертання, чергування фаз 7°С) ХІМІЧНІ зсуви зовні відносили до сигналу контрольного зразка карбоксилату гліцину на 176,4мд відносно ТМС, їхню точність оцінили як+ /- 0,5м д 13 Таблиця І С - ХІМІЧНІ зсуви (м д ) 28,8 32,0 38,1 49,9 52,3 56,0 56,8 109,9 111,2 123,6 128,8 129,8 131,7 139,3 147,0 149,5 166,2 (Б) Рентгенівська порошкова дифракція (РПД) Результати характеристики кутів РПД сполуки (І), наведено в таблиці II Для отримання спектру використовували порошковий рентгенівський дифрактометр PW1710 (джерело променів - Си), застосовуючи наступні умови процесу Матеріал аноду Си Напруга генератора 40кВ Ток генератора ЗОмА Початковий кут 3,5 °26 Кінцевий кут 35,0 °26 Крок 0,005 Час кроку 0,25с Таблиця II Дифракційні кути РПД Кут дифракції (°29) 12,78 14,675 16,070 17,765 21,185 23,875 25,430 25,885 26,370 27,020 27,455 29,320 (С) Інфрачервоний спектр Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії сполуки (І) у мінеральному маслі отримали, використовуючи спектрометр Perkm-Elmer 2000FT-IR при розділенні 2см 1 Дані були оцифровані з інтервалом 0,5см"1 Спектр наведено на фігурі (І) 11 57066 12 Фігура 1 И» Комп'ютерна верстка Е Ярославцева Підписано до друку 05 07 2003 6* II Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна